Hunterov sindrom

Hunter sindrom je genetska napaka v znotrajcelično razgradnjo ogljikovih hidratov (glikozaminoglikani), ki se prenaša skozi moške otroke X povezanih recesivno dedovanje in povzročajo skeletnih nepravilnosti, notranje organe in duševno zaostalost.

Ta sindrom se imenuje tudi mukopolisaharidoza tipa II in se imenuje bolezni akumulacije lizosomov. Po ICD-10 je ta prirojena fermentopatija razvrščena kot metabolna motnja in ima kodo E76.1.

[1], [2], [3], [4]

Epidemiologija

Po mnenju tujih strokovnjakov obstaja le okoli dva tisoč živih bolnikov s Hunterjevim sindromom po vsem svetu. 500 jih živi v ZDA, 70 v Koreji, 20 na Filipinih in 6 na Irskem. En živi bolnik je bil vštet v Čile, Pakistan, Indijo, Palestino, Savdsko Arabijo, Iran in Novo Zelandijo.

Študija obolevnosti med britanskimi moškimi je pokazala, da je njena raven približno en primer na 130.000 dečkov, rojenih v živo.

Po drugih virih je v evropskih državah Hunterov sindrom odkrit pri enem fantu za vsakih 140-156 tisoč živorojenih moških otrok.

Pri ženskah so sporadični primeri te bolezni zelo redki.

[5]

Vzroki hunterov sindrom

Genetika je ugotovila, da so vzroki Hunterjevega sindroma mutacije gena IDS (nahaja se na X-kromosomu, lokus Xq28), ki kodira encim I2S.

Mukopolisaharidov, znan tudi kot glikozaminoglikani (GAG), so ogljikovi hidrati sestavni makromolekularne proteinski kompleks proteoglikani, zapolnjuje prostor med celicami in tvori matriks. Matrika obkroža celice in je v resnici »okostje« tkiv. Toda, tako kot mnogi drugi biokemični sestavni deli telesa, proteoglikani pretijo metabolizem. Zlasti molekule dveh vrst GAG - heparan sulfat in dermatan sulfata - treba prek I2S encim odstrani sulfat, ki se nahaja v svoji sestavi v obliki estrov alfa-L-iduronske kisline.

Pomanjkanje tega encima med Hunter rezultatov sindroma pri nepopolnem hidrolize dermatan- in heparan sulfat, ter se kopičijo v lizosomih celic skoraj vseh tkiv (kože, kit, hrustanca, medvretenčnih ploščic, kosti, žil in sten al.). Ta kršitve razgradnjo glikozaminoglikanov pomeni patoloških sprememb v strukturi tkiva, in to v zameno povzroči nastanek anatomskih napak in funkcionalnih motenj različnih sistemov in organov.

[6], [7], [8], [9], [10]

Dejavniki tveganja

Očitne dejavniki tveganja dediščino mukopolisaharidozo tipa II otroka moški: prisotnost gena napako na X kromosomu materi, ki je zdrav (to je drugi X kromosom kompenzira za genske mutacije), vendar je nosilec spremenjenih genov IDS.

[11], [12], [13], [14], [15]

Patogeneza

Raziskovanje patogenezo Hunterjevim sindromom, najdenih pri bolnikih s to boleznijo pomanjkanje razred znotrajceličnih encimov lizosomalnih hidrolaze endokrinologi - iduronatsulfatazy (I2S), zagotavlja proces delitvi mukopolisaharidov.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Simptomi hunterov sindrom

Stopnja prehoda bolezni iz začetne stopnje v klinično težko obliko se zelo razlikuje, simptomi Hunterjevega sindroma - to je njihova prisotnost in stopnja manifestacije - se v vsakem primeru spreminjajo.

Ta prirojena bolezen se nanaša na progresivne patologije, tudi če je diagnoza formulirana kot oslabljena ali blagi obliki. Očitno je, da je oblika manifestacije mucopolisaharidoze tipa II odvisna od narave genetskih mutacij in določa starost manifestacije bolezni in resnost patologije. Znaki hude oblike Hunterjevega sindroma (tip A) so v povprečju vidni v starosti dveh let in pol in se zelo hitro povečujejo. Pri bolnikih z oslabljeno obliko (tip B) se lahko simptomi pojavijo v petih do osmih letih (v povprečju 4,5 let v statistiki) ali celo v adolescenci.

Upoštevati je treba, da se prvi znaki Hunterjevega sindroma v času rojstva otroka ne manifestirajo, ampak postanejo opazni po prvem letu življenja. Ti nespecifični simptomi - pogoste okužbe zgornjih dihal, vnetje ušes, dimeljske ali popkovna kila, tako težko takoj ugotoviti.

Ker se kopičenje glikozaminoglikanov v celicah različnih tkiv nadaljuje, obstajajo klinični simptomi Hunterjevega sindroma kot:

• povečanje in oskrunjenje obraznih lastnosti zaradi več disostoz (polne ustnice, veliki okrogli lica, širok nos s sploščenim mostom nosu, zadebeljen jezik);
• velika glava (makrocefalija);
• skrajšanje vratne hrbtenice;
• povečana velikost trebuha;
• nizek hripav glas (zaradi širjenja glasnih kordov);
• dihanje v piskanju (piskanje);
• apneja (zaustavitev dihanja v sanjah);
• nepravilna tvorba zob (velike meddentalne razdalje, zgoščene dlesni);
• zgostitev in zmanjšanje elastičnosti kože;
• bradavičaste lezije slonokoščene barve v strukturi mrežastim med lopatice na hrbtni strani, na straneh prsnega koša, rokah in nogah (te značilnosti so skoraj pathognomonic za Hunterjevim sindromom);
• progresivna okvara sluha;
• povečanje jeter in vranice (hepatosplenomegalija);
• zaostajanje rasti (zlasti opazno polje treh let);
• kar vodi k omejevanju ataksije gibov sklepov (upogibne kontrakture zaradi deformacij multipleksa in odtenkov v strukturi hrustanca in kite);
• duševna zaostalost;
• duševne motnje v obliki pomanjkanja pozornosti, napadi agresije in tesnobe, motnje spanja, kompulzivne motnje itd.

[22], [23]

Zapleti in posledice

Posledice in zapleti nadaljnjega kopičenja GAG v lizosomskih celicah vplivajo na:

• delovanje srca (zaradi zgoščenosti ventilov in miokarda, kardiomiopatije in valvularnih anomalij);
• dihalni trakt (razvoj ovir zaradi kopičenja heparana in dermatan sulfata v trahealnih tkivih);
• sluh (popolna gluhost);
• mišično-skeletni sistem (deformacija hrbtenice, medenične ali femoralne displazije kosti, zapestne kosti, zgodnji osteoartritis, težave z gibi);
• intelektualne in kognitivne funkcije (z nepopravljivim nazadovanjem duševnega razvoja);
• CNS in psiha (vedenjske težave).

V Hunterovem sindromu tipa B se lahko patološko spremenijo en organ, intelektualne sposobnosti pa skoraj niso prizadete: najpogosteje krši lahko obvladanje verbalnih spretnosti in učenje branja. Povprečna starost smrtonosnega izida blagih bolezni je 20-22 let, vendar je pričakovana življenjska doba približno 40 let ali več.

Huda oblika sindroma vodi do starejše smrtnosti (12-15 let), kar je posledica kardiorespiratornih zapletov.

[24], [25], [26]

Diagnostika hunterov sindrom

Do sedaj diagnoza Hunterjevega sindroma vključuje:

• Pregled in odkrivanje vidnih znakov bolezni;
• analize: urin na ravni glikozaminoglikanov in kri na aktivnost encima I2S;
• kožne biopsije za prisotnost iduronat sulfataze v fibroblastih in določanje njegove funkcionalne uporabnosti.

Genetska analiza (prenatalna diagnoza) poteka v primeru družinske anamneze sindroma, za katerega se opravi punktiranje mehurja in preučuje encimska aktivnost I2S v amnijski tekočini. Obstajajo tudi načini za določitev aktivnosti tega encima v plodni popkovnični vrsti ali v tkivu korionskega vila (s kordokentezo in biopsijo).

Izvaja se instrumentalna diagnostika:

• Rentgensko slikanje vseh kosti (za ugotavljanje nepravilnosti okostenitve in deformacij kosti);
• Ultrazvok trebušne votline;
• spirometrija;
• EKG (za odkrivanje srčnih bolezni);
• EEG, CT in MRI možganov (za odkrivanje možganskih sprememb).

[27], [28], [29]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza je namenjena za razlikovanje Hunter sindrom od drugih vrst mukopolisaharidozaov (sindromi Hurler je, Sheye, Hurler et al.), Lipohondrodistrofiey (gargoilizmom), pomanjkanje multiple sulfataza (mukosulfatidozom) itd

Zdravljenje hunterov sindrom

Zaradi inherentne narave patologije se zdravljenje s Hunterjevim sindromom osredotoča na paliativno zdravljenje - da bi zmanjšali učinke poslabšanja številnih telesnih funkcij. To pomeni, da se podporno in simptomatsko zdravljenje pogosto osredotoča na kardiovaskularne zaplete in težave z dihalnim traktom. Na primer, kirurško zdravljenje v obliki tonzil in adenoidov lahko odpre otroške dihalne poti in pomaga ublažiti zaplete pri dihanju. Vendar pa bolezen napreduje in tkiva ne postanejo normalna, zato se lahko težave vrnejo.

Najučinkovitejši pristop je bil dolgo časa presaditev presaditve kostnega mozga ali hematopoetskih matičnih celic - kot nov vir manjkajočega encima I2S. Presaditev kostnega mozga lahko v začetnih fazah bolezni izboljša ali ustavi napredovanje nekaterih fizičnih simptomov, vendar s progresivno kognitivno disfunkcijo ta metoda ni uporabna. Zato so takšne operacije s Hunterjevim sindromom redke.

Zdaj je poudarek na encimski nadomestni terapiji, tj. Podaljšanem (in v tem primeru tudi vseživljenjskem) vnosu eksogenega encima I2S. Glavna droga za ta sindrom je priprava Elapraze (ELAPRASE), ki vsebuje podoben endogeni rekombinantni lizosomski encim idursulfazi. To zdravilo je bilo klinično preizkušeno leta 2006 in ga je odobrila FDA.

Bolniki v otroštvu in adolescenci Elaprazu je treba infundirati v veno enkrat tedensko - s hitrostjo 0,5 mg na kilogram telesne mase. Možni neželeni učinki se kažejo kožne reakcije, glavobol in omotica, tremor, vročinski oblivi v glavo, nepravilne krvni tlak, motnje srčnega utripa, dispneja, bronhialni krči, bolečine v sklepih in predel trebuha mehkih tkiv oteklina, in drugi.

Pomemben del zdravljenja Hunter sindroma je zdravljenje fizioterapija: pravilno izbran nabor fizikalne terapije pomaga ohranjati gibljivost v zgodnjih fazah bolezni, in elektroforeze, lahko magnetna terapija pomaga zmanjšati intenzivnost bolečine v sklepih. Simptomatska zdravila in vitamini so predpisana tudi za delovanje kardiovaskularnega sistema, pljuč, jeter, črevesja itd.

Preprečevanje

Preprečevanje prirojenih sindromov, ki vključujejo mukopolisaharidoze, je možno le s prenatalno diagnostiko in genetsko testiranje staršev pri načrtovanju nosečnosti in svetovanje družini, kjer je že bolan otrok.

Za nekatere otroke s Hunterjevim sindromom je lahko zgodnja diagnoza preventiva ali zamuda pri razvoju resnih posledic patologije, čeprav celo nadomestno terapijo z encimi ne morejo ozdraviti genetske napake.

[30], [31], [32], [33]

Napoved

Čeprav zdravljenje lahko poveča pričakovano življenjsko dobo otrok s to patologijo in izboljša njegovo kakovost, bolniki s hudim Hunterjevim sindromom umrejo pred 15. Letom starosti. V odsotnosti duševnih simptomov lahko takšni bolniki s hudo invalidnostjo živijo dvakrat toliko časa.