Lovčev sindrom

Hunterjev sindrom je genetska okvara v znotrajceličnem katabolizmu ogljikovih hidratov (glikozaminoglikanov), ki se na moške prenaša z X-vezanim recesivnim dedovanjem in povzroča nepravilnosti skeleta in organov ter duševno zaostalost.

Ta sindrom se imenuje tudi mukopolisaharidoza tipa II in je razvrščen kot lizosomska bolezen shranjevanja. Po ICD-10 je ta prirojena encimopatija razvrščena kot presnovna motnja in ima kodo E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

Po podatkih tujih strokovnjakov je na svetu le približno dva tisoč živečih bolnikov s Hunterjevim sindromom. 500 jih živi v ZDA, 70 v Koreji, 20 na Filipinih, 6 na Irskem. Po en živeč bolnik so našteli v Čilu, Pakistanu, Indiji, Palestini, Savdski Arabiji, Iranu in Novi Zelandiji.

Študija o incidenci med britanskimi moškimi je pokazala, da je bila stopnja približno en primer na 130.000 živorojenih dečkov.

Po drugih virih se v evropskih državah Hunterjev sindrom odkrije pri enem od 140–156 tisoč živorojenih moških.

Pri deklicah so sporadični primeri te bolezni izjemno redki.

[ 5 ]

Vzroki Lovčev sindrom

Genetiki so ugotovili, da so vzroki Hunterjevega sindroma mutacije v genu IDS (ki se nahaja na kromosomu X, lokus Xq28), ki kodira encim I2S.

Mukopolisaharidi, znani tudi kot glikozaminoglikani (GAG), so ogljikohidratna komponenta makromolekul kompleksnih beljakovin, imenovanih proteoglikani, ki zapolnjujejo prostore med celicami in tvorijo matrico. Matrica obdaja celice in je v bistvu "ogrodje" tkiv. Toda tako kot mnoge druge biokemične komponente telesa so tudi proteoglikani podvrženi presnovi. Zlasti dve vrsti molekul GAG, dermatan sulfat in heparan sulfat, mora presnoviti encim I2S, ki je v njihovi sestavi prisoten kot sulfatirana alfa-L-iduronska kislina.

Pomanjkanje tega encima pri Hunterjevem sindromu vodi do nepopolne hidrolize dermatana in heparan sulfata, ki se kopičijo v lizosomih celic skoraj vseh tkiv (koža, hrustanec, kite, medvretenčne ploščice, kosti, stene žil itd.). Takšna kršitev katabolizma glikozaminoglikanov povzroči patološke spremembe v strukturi tkiv, kar posledično povzroči nastanek anatomskih napak in funkcionalnih motenj različnih sistemov in organov.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dejavniki tveganja

Očitni dejavniki tveganja za dedovanje mukopolisaharidoze tipa II pri moškem otroku: prisotnost okvarjenega gena na kromosomu X matere, ki je zdrava (ima drugi kromosom X, ki kompenzira gensko mutacijo), vendar je nosilka spremenjenega gena IDS.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Med preučevanjem patogeneze Hunterjevega sindroma so endokrinologi pri bolnikih s to boleznijo ugotovili pomanjkanje enega od znotrajceličnih encimov razreda lizosomskih hidrolaz – iduronat sulfataze (I2S), ki zagotavlja proces razgradnje mukopolisaharidov.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptomi Lovčev sindrom

Hitrost, s katero bolezen napreduje od začetne faze do klinično hude oblike, se zelo razlikuje, simptomi Hunterjevega sindroma – torej njihova prisotnost in stopnja manifestacije – pa se razlikujejo v vsakem posameznem primeru.

Ta prirojena bolezen je progresivna patologija, tudi če je diagnoza postavljena kot oslabljena ali blaga oblika. Očitno je, da je oblika manifestacije mukopolisaharidoze tipa II odvisna od narave genetskih mutacij in določa tako starost manifestacije bolezni kot tudi resnost patologije. Znaki hude oblike Hunterjevega sindroma (tip A) se v povprečju pojavijo pri starosti dveh let in pol in se zelo hitro stopnjujejo. Pri bolnikih z oslabljeno obliko (tip B) se lahko simptomi pojavijo pri petih do osmih letih (po statističnih podatkih v povprečju pri 4,5 letih) ali celo v adolescenci.

Upoštevati je treba, da se prvi znaki Hunterjevega sindroma ne pojavijo ob rojstvu otroka, temveč se začnejo pojavljati po prvem letu življenja. Ti simptomi so nespecifični – pogoste okužbe zgornjih dihal, vnetje ušesa, dimeljske ali popkovne kile, zato je težko takoj postaviti diagnozo.

Z nadaljnjim kopičenjem glikozaminoglikanov v celicah različnih tkiv se pojavijo klinični simptomi Hunterjevega sindroma, kot so:

• povečanje in grobost obraznih potez zaradi več dizostoz (polne ustnice, velika okrogla lica, širok nos s sploščenim korenom, odebeljen jezik);
• velika glava (makrocefalija);
• skrajšanje vratne hrbtenice;
• povečana velikost trebuha;
• nizek, hripav glas (zaradi razširitve glasilk);
• stridorno (sopenje) dihanje;
• apneja (prenehanje dihanja med spanjem);
• nepravilna tvorba zobne vrste (veliki medzobni prostori, odebeljene dlesni);
• zgostitev in zmanjšana elastičnost kože;
• slonokoščeno obarvane papularne kožne lezije v mrežastem vzorcu med lopaticami na hrbtu, ob straneh prsnega koša, na rokah in nogah (ti znaki so skoraj patognomonični za Hunterjev sindrom);
• progresivna izguba sluha;
• povečanje jeter in vranice (hepatosplenomegalija);
• zaostanek v rasti (še posebej opazen po treh letih);
• omejitev gibljivosti sklepov, ki vodi v ataksijo (fleksijske kontrakture zaradi desostoz multipleksa in napetosti v strukturi hrustanca in kit);
• duševna zaostalost;
• duševne motnje v obliki pomanjkanja pozornosti, napadov agresije in tesnobe, motenj spanja, kompulzivnih motenj itd.

[ 22 ], [ 23 ]

Zapleti in posledice

Posledice in zapleti nadaljnjega kopičenja GAG v lizosomih celic vplivajo na:

• srčne funkcije (zaradi odebelitve zaklopk in miokarda se razvijejo kardiomiopatija in anomalije zaklopk);
• dihala (razvoj obstrukcije zaradi kopičenja heparana in dermatan sulfata v tkivih sapnika);
• sluh (popolna gluhost);
• mišično-skeletni sistem (deformacija hrbtenice, displazija medenice ali glave stegnenice, kosti zapestja, zgodnja osteoartritis, težave z gibanjem);
• inteligenca in kognitivne funkcije (z nepovratno regresijo duševnega razvoja);
• Osrednji živčni sistem in psiha (vedenjske težave).

Pri Hunterjevem sindromu tipa B je lahko en organ patološko spremenjen, medtem ko intelektualne sposobnosti skoraj niso prizadete: najpogosteje so lahko oslabljene verbalne spretnosti in učenje branja. Povprečna starost smrti pri blagih primerih bolezni je 20–22 let, pričakovana življenjska doba pa je lahko približno 40 let ali več.

Huda oblika sindroma vodi v zgodnejšo umrljivost (12–15 let) zaradi kardiorespiratornih zapletov.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika Lovčev sindrom

Danes diagnoza Hunterjevega sindroma vključuje:

• pregled in identifikacija vidnih znakov bolezni;
• preiskave: urin za raven glikozaminoglikanov in kri za aktivnost encima I2S;
• Biopsija kože za prisotnost iduronat sulfataze v fibroblastih in določitev njene funkcionalne ustreznosti.

V primerih družinske anamneze tega sindroma se izvaja genetska analiza (prenatalna diagnostika), za katero se opravi punkcija amnijske vrečke in pregleda encimska aktivnost I2S v amnijski tekočini. Obstajajo tudi metode za določanje aktivnosti tega encima v popkovnični krvi ploda ali v tkivu horionskih resic (s kordocentezo in biopsijo).

Instrumentalna diagnostika se izvaja:

• Rentgensko slikanje vseh kosti (za ugotavljanje anomalij osifikacije in deformacij kosti);
• Ultrazvok trebušnih organov;
• spirometrija;
• EKG (za odkrivanje srčnih nepravilnosti);
• EEG, CT in MRI možganov (za odkrivanje možganskih sprememb).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnostika si prizadeva razlikovati Hunterjev sindrom od drugih vrst mukopolisaharidoz (Hurlerjev, Scheiejev, Hurlerjev sindrom itd.), lipohondrodistrofije (gargoilizem), multiple sulfatazne insuficience (mukosulfatidoze) itd.

Zdravljenje Lovčev sindrom

Zaradi prirojene narave patologije se zdravljenje Hunterjevega sindroma osredotoča na paliativno oskrbo – za zmanjšanje učinkov poslabšanja številnih telesnih funkcij. To pomeni, da se podporno in simptomatsko zdravljenje pogosto osredotoča na kardiovaskularne zaplete in težave z dihali. Na primer, kirurško zdravljenje v obliki odstranitve tonzil in adenoidov lahko odpre otrokove dihalne poti in pomaga ublažiti dihalne zaplete. Vendar pa se tkiva z napredovanjem bolezni ne vrnejo v normalno stanje, zato se težave lahko vrnejo.

Dolgo časa je bil najučinkovitejši pristop presaditev kostnega mozga ali presaditev hematopoetskih matičnih celic kot novega vira manjkajočega encima I2S. Presaditev kostnega mozga lahko izboljša ali ustavi napredovanje nekaterih fizičnih simptomov v zgodnjih fazah bolezni, vendar je neuporabna pri progresivni kognitivni disfunkciji. Zato se takšne operacije pri Hunterjevem sindromu redko izvajajo.

Trenutni poudarek je na encimski nadomestni terapiji, torej dolgotrajnem (in v tem primeru dosmrtnem) dajanju eksogenega encima I2S. Glavno zdravilo za ta sindrom je Elaprase, ki vsebuje rekombinantni lizosomski encim idursulfazo, podoben endogenemu. To zdravilo je leta 2006 prestalo klinična preskušanja in ga je odobrila FDA.

Pri pediatričnih in mladostniških bolnikih je treba zdravilo Elaprazu dajati intravensko z infuzijo enkrat na teden s hitrostjo 0,5 mg na kilogram telesne teže. Možni neželeni učinki vključujejo kožne reakcije, glavobole in omotico, tremor, vroče oblive v glavi, skoke krvnega tlaka, motnje srčnega utripa, težko dihanje, bronhialne krče, bolečine v sklepih in trebuhu, otekanje mehkih tkiv itd.

Pomemben del zdravljenja Hunterjevega sindroma je fizioterapija: pravilno izbran sklop vadbene terapije pomaga ohranjati gibljivost sklepov v zgodnjih fazah bolezni, elektroforeza in magnetna terapija pa pomagata zmanjšati intenzivnost bolečin v sklepih. Predpisani so tudi simptomatska zdravila in vitamini za podporo delovanju srčno-žilnega sistema, pljuč, jeter, črevesja itd.

Preprečevanje

Preprečevanje prirojenih sindromov, med katere spadajo mukopolisaharidoze, je možno le s prenatalno diagnostiko, pa tudi z genetskim testiranjem bodočih staršev pri načrtovanju nosečnosti in svetovanjem družinam, ki že imajo bolnega otroka.

Pri nekaterih otrocih s Hunterjevim sindromom lahko zgodnja diagnoza prepreči ali odloži razvoj resnih posledic patologije, čeprav tudi encimsko nadomestno zdravljenje ne more pozdraviti genetske okvare.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Napoved

Čeprav lahko zdravljenje podaljša življenjsko dobo in izboljša kakovost življenja otrok s to patologijo, bolniki s hudim Hunterjevim sindromom umrejo pred 15. letom starosti. In če ni duševnih simptomov, lahko takšni bolniki s hudimi motnjami živijo dvakrat dlje.