Inhalacijski anestetiki

Splošna anestezija je opredeljena kot reverzibilna depresija centralnega živčnega sistema, povzročena z zdravili, zaradi katere se telo ne odziva na zunanje dražljaje.

Zgodovina uporabe inhalacijskih anestetikov kot splošnih anestetikov se je začela z javno predstavitvijo prve etrske anestezije leta 1846. V štiridesetih letih prejšnjega stoletja sta se v prakso začela uporabljati dušikov oksid (Wells, 1844) in kloroform (Simpson, 1847). Ta inhalacijska anestetika sta se uporabljala do sredine petdesetih let prejšnjega stoletja.

Leta 1951 je bil sintetiziran halotan, ki se je začel uporabljati v anesteziološki praksi v mnogih državah, vključno z Rusijo. Približno v istem času je bil pridobljen tudi metoksifluran, vendar ima zdravilo zaradi previsoke topnosti v krvi in tkivih, počasne indukcije, dolgotrajnega izločanja in nefrotoksičnosti trenutno zgodovinski pomen. Hepatotoksičnost halotana je prisilila k nadaljevanju iskanja novih anestetikov, ki vsebujejo halogen, kar je v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja privedlo do nastanka treh zdravil: enflurana, izoflurana in sevoflurana. Slednji se je kljub visokim stroškom pogosto uporabljal zaradi nizke topnosti v tkivih in prijetnega vonja, dobre prenašanja in hitre indukcije. In končno, zadnje zdravilo te skupine - desfluran, je bilo v klinično prakso uvedeno leta 1993. Desfluran ima še nižjo topnost v tkivih kot sevofluran in tako zagotavlja odličen nadzor nad vzdrževanjem anestezije. V primerjavi z drugimi anestetiki te skupine ima desfluran najhitrejši izhod iz anestezije.

Pred kratkim, že konec 20. stoletja, je v anesteziološko prakso vstopil nov plinasti anestetik, ksenon. Ta inertni plin je naravna sestavina težke frakcije zraka (na vsakih 1000 m3 zraka pride 86 cm3 ksenona). Do nedavnega je bila uporaba ksenona v medicini omejena na področje klinične fiziologije. Radioaktivna izotopa 127Xe in 111Xe sta bila uporabljena za diagnosticiranje bolezni dihal, krvnega obtoka in pretoka krvi v organih. Narkotične lastnosti ksenona je napovedal (1941) in potrdil (1946) N. V. Lazarev. Prva uporaba ksenona v kliniki sega v leto 1951 (S. Cullen in E. Gross). V Rusiji je uporaba ksenona in njegovo nadaljnje preučevanje kot anestetika povezano z imeni L. A. Buachidzeja, V. P. Smolnikova (1962) in kasneje N. E. Burove. Monografija N. E. Burove (skupaj z V. N. Potapovom in G. A. Makeevom) »Ksenon v anesteziologiji« (klinična in eksperimentalna študija), objavljena leta 2000, je prva v svetovni anesteziološki praksi.

Trenutno se inhalacijski anestetiki uporabljajo predvsem v obdobju vzdrževanja anestezije. Za indukcijo anestezije se inhalacijski anestetiki uporabljajo le pri otrocih. Danes ima anesteziolog v svojem arzenalu dva plinasta inhalacijska anestetika - didušikov oksid in ksenon ter pet tekočih snovi - halotan, izofluran, enfluran, sevofluran in desfluran. Ciklopropan, trikloretilen, metoksifluran in eter se v klinični praksi v večini držav ne uporabljajo. Dietil eter se še vedno uporablja v nekaterih manjših bolnišnicah Ruske federacije. Delež različnih metod splošne anestezije v sodobni anesteziologiji znaša do 75 % celotnega števila anestezij, preostalih 25 % pa predstavljajo različne vrste lokalne anestezije. Prevladujejo inhalacijske metode splošne anestezije. Intravenske metode splošne anestezije predstavljajo približno 20–25 %.

Inhalacijski anestetiki se v sodobni anesteziologiji ne uporabljajo le kot zdravila za mononarkozo, temveč tudi kot komponente splošne uravnotežene anestezije. Že sama ideja – uporaba majhnih odmerkov zdravil, ki se bodo medsebojno okrepila in dala optimalen klinični učinek, je bila v dobi mononarkoze precej revolucionarna. Pravzaprav je bilo v tem času uvedeno načelo večkomponentne sodobne anestezije. Uravnotežena anestezija je rešila glavni problem tistega obdobja – preveliko odmerjanje narkotične snovi zaradi pomanjkanja natančnih uparjalnikov.

Kot glavni anestetik so uporabili dušikov oksid, barbiturati in skopolamin so zagotavljali sedacijo, belladonna in opiati so zavirali refleksno aktivnost, opioidi pa so povzročali analgezijo.

Danes se za uravnoteženo anestezijo, skupaj z dušikovim oksidom, uporablja ksenon ali drugi sodobni inhalacijski anestetiki, benzodiazepine so nadomestili barbiturati in skopolamin, stare analgetike so umaknili sodobnim (fentanil, sufentanil, remifentanil), pojavili so se novi mišični relaksanti, ki imajo minimalen učinek na vitalne organe. Nevrovegetativno inhibicijo so začeli izvajati nevroleptiki in klonidin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Inhalacijski anestetiki: mesto v terapiji

Doba mononarkoze z uporabo enega ali drugega inhalacijskega anestetika postaja stvar preteklosti. Čeprav se ta tehnika še vedno uporablja v pediatrični praksi in pri manjših operacijah pri odraslih. Večkomponentna splošna anestezija prevladuje v anesteziološki praksi že od šestdesetih let prejšnjega stoletja. Vloga inhalacijskih anestetikov je omejena na doseganje in vzdrževanje prve komponente - izklop zavesti in vzdrževanje narkotičnega stanja med operacijo. Globina anestezije mora ustrezati 1,3 MAC izbranega zdravila, pri čemer je treba upoštevati vse dodatne adjuvanse, ki vplivajo na MAC. Anesteziolog mora imeti v mislih, da ima inhalacijska komponenta od odmerka odvisen učinek na druge komponente splošne anestezije, kot so analgezija, mišična relaksacija, nevrovegetativna inhibicija itd.

Uvod v anestezijo

Vprašanje indukcije anestezije je danes, bi lahko rekli, rešeno v korist intravenskih anestetikov s poznejšim prehodom na inhalacijsko komponento za vzdrževanje anestezije. Osnova takšne odločitve je seveda udobje pacienta in hitrost indukcije. Vendar je treba upoštevati, da v prehodni fazi iz indukcije anestezije v vzdrževalno obdobje obstaja več pasti, povezanih z neustreznostjo anestezije in posledično z reakcijo telesa na endotrahealno cevko ali kožni rez. To se pogosto opazi, ko anesteziolog za indukcijo anestezije uporabi ultra kratkodelujoče barbiturate ali hipnotike brez analgetičnih lastnosti in nima časa, da bi telo nasičil z inhalacijskim anestetikom ali močnim analgetikom (fentanil). Hiperdinamična reakcija krvnega obtoka, ki spremlja to stanje, je lahko pri starejših bolnikih izjemno nevarna. Predhodna uporaba mišičnih relaksantov naredi bolnikov nasilni odziv neviden. Vendar pa monitorji kažejo "vegetativno nevihto" v kardiovaskularnem sistemu. V tem obdobju se bolniki pogosto prebudijo z vsemi negativnimi posledicami tega stanja, še posebej, če se je operacija že začela.

Obstaja več možnosti za preprečevanje aktivacije zavesti in nemoteno doseganje vzdrževalnega obdobja. To je pravočasna nasičenost telesa z inhalacijskimi anestetiki, ki omogoča doseganje MAC ali boljše EDC5 do konca delovanja intravenskega uvodnega sredstva. Druga možnost je lahko kombinacija inhalacijskih anestetikov (dušikov oksid + izofluran, sevofluran ali ksenon).

Dober učinek je opazen pri kombinaciji benzodiazepinov s ketaminom, didušikovega oksida s ketaminom. Zaupanje anesteziologa zagotavlja dodatno dajanje fentanila in mišičnih relaksantov. Kombinirane metode se pogosto uporabljajo, ko se inhalacijska sredstva kombinirajo z intravenskimi. Nazadnje, uporaba močnih inhalacijskih anestetikov sevoflurana in desflurana, ki imata nizko topnost v krvi, omogoča hitro doseganje narkotičnih koncentracij, še preden indukcijski anestetik preneha delovati.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Kljub temu, da je od prve uporabe eterske anestezije minilo že približno 150 let, mehanizmi narkotičnega delovanja inhalacijskih anestetikov niso povsem jasni. Obstoječe teorije (koagulacija, lipoid, površinska napetost, adsorpcija), predlagane konec 19. in v začetku 20. stoletja, niso mogle razkriti kompleksnega mehanizma splošne anestezije. Podobno tudi teorija vodnih mikrokristalov dvakratnega Nobelovega nagrajenca L. Paulinga ni odgovorila na vsa vprašanja. Po slednjem je razvoj narkotičnega stanja pojasnjen z lastnostjo splošnih anestetikov, da v vodni fazi tkiv tvorijo svojevrstne kristale, ki ovirajo gibanje kationov skozi celično membrano in s tem blokirajo proces depolarizacije in nastanek akcijskega potenciala. V naslednjih letih so se pojavile študije, ki so pokazale, da nimajo vsi anestetiki lastnosti tvorbe kristalov, tisti, ki jo imajo, pa tvorijo kristale v koncentracijah, ki presegajo klinične. Leta 1906 je angleški fiziolog C. Sherrington predlagal, da splošni anestetiki svoje specifično delovanje izvajajo predvsem prek sinaps, kar zaviralno vpliva na prenos sinaptičnega vzbujanja. Vendar mehanizem zaviranja nevronske vzdražljivosti in zaviranja prenosa sinaptičnega vzbujanja pod vplivom anestetikov ni povsem pojasnjen. Po mnenju nekaterih znanstvenikov molekule anestetika tvorijo nekakšen plašč na nevronski membrani, ki ovira prehod ionov skoznjo in s tem preprečuje proces depolarizacije membrane. Po mnenju drugih raziskovalcev anestetiki spreminjajo funkcije kationskih "kanalov" celičnih membran. Očitno je, da imajo različni anestetiki različne učinke na glavne funkcionalne povezave sinaps. Nekateri od njih zavirajo prenos vzbujanja predvsem na ravni končičev živčnih vlaken, drugi pa zmanjšajo občutljivost membranskih receptorjev na mediator ali zavirajo njegovo tvorbo. Prevladujoč učinek splošnih anestetikov v območju mednevronskih stikov lahko potrdimo z antinociceptivnim sistemom telesa, ki je v sodobnem smislu skupek mehanizmov, ki uravnavajo občutljivost na bolečino in imajo zaviralni učinek na nociceptivne impulze na splošno.

Koncept sprememb fiziološke labilnosti nevronov in zlasti sinaps pod vplivom narkotičnih snovi nam je omogočil, da smo se približali razumevanju, da v danem trenutku splošne anestezije stopnja zaviranja delovanja različnih delov možganov ni enaka. To razumevanje je potrdilo dejstvo, da je bila poleg možganske skorje tudi delovanje retikularne formacije najbolj dovzetno za zaviralni učinek narkotičnih snovi, kar je bil predpogoj za razvoj "retikularne teorije anestezije". To teorijo so potrdili podatki, da uničenje določenih področij retikularne formacije povzroči stanje, ki je blizu spancu ali anesteziji, povzročeni z zdravili. Danes se je oblikovala ideja, da je učinek splošnih anestetikov posledica zaviranja refleksnih procesov na ravni retikularne snovi možganov. V tem primeru se odpravi njen naraščajoči aktivacijski vpliv, kar vodi do deaferentacije višjih delov osrednjega živčnega sistema. Kljub priljubljenosti "retikularne teorije anestezije" je ni mogoče prepoznati kot univerzalne.

Treba je priznati, da je bilo na tem področju storjenega veliko. Vendar pa še vedno obstajajo vprašanja, na katera ni zanesljivih odgovorov.

Minimalna alveolarna koncentracija

Izraz "minimalna alveolarna koncentracija" (MAC) so leta 1965 uvedli Eger in sodelavci kot standard za učinkovitost (moč, potenco) anestetikov. To je MAC inhalacijskih anestetikov, ki prepreči motorično aktivnost pri 50 % preiskovancev, ki prejmejo bolečinski dražljaj. MAC za vsak anestetik ni statična vrednost in se lahko razlikuje glede na bolnikovo starost, temperaturo okolja, interakcijo z drugimi zdravili, prisotnost alkohola itd.

Na primer, uvedba narkotičnih analgetikov in sedativov zmanjša MAC. Konceptualno lahko potegnemo vzporednico med MAC in povprečnim učinkovitim odmerkom (ED50), tako kot je ED95 (odsotnost gibanja kot odziv na bolečinski dražljaj pri 95 % bolnikov) enakovredna 1,3 MAC.

Minimalna alveolarna koncentracija inhalacijskih anestetikov

• Didušikov oksid - 105
• Ksenon - 71
• Hapotan - 0,75
• Enfluran - 1,7
• Izofluran - 1,2
• Sevofluran - 2
• Desfluran - 6

Za dosego MAC = 1 so potrebni hiperbarični pogoji.

Dodatek 70 % didušikovega oksida ali dušikovega oksida (N20) enfluranu zmanjša MAC slednjega z 1,7 na 0,6, halotana z 0,77 na 0,29, izoflurana z 1,15 na 0,50, sevoflurana z 1,71 na 0,66 in desflurana s 6,0 na 2,83. Poleg zgoraj naštetih vzrokov MAC zmanjšajo tudi metabolična acidoza, hipoksija, hipotenzija, agonisti a2-adrenergičnih receptorjev, hipotermija, hiponatremija, hipoosmolarnost, nosečnost, alkohol, ketamin, opioidi, mišični relaksanti, barbiturati, benzodiazepini, anemija itd.

Naslednji dejavniki ne vplivajo na MAC: trajanje anestezije, hipo- in hiperkarbija v območju PaCO2 = 21-95 mm Hg, metabolična alkaloza, hiperoksija, arterijska hipertenzija, hiperkaliemija, hiperosmolarnost, propranolol, izoproterenol, nalokson, aminofilin itd.

Vpliv na centralni živčni sistem

Inhalacijski anestetiki povzročajo zelo pomembne spremembe na ravni centralnega živčnega sistema: izgubo zavesti, elektrofiziološke motnje, spremembe možganske hemodinamike (možganski pretok krvi, poraba kisika v možganih, tlak cerebrospinalne tekočine itd.).

Pri vdihavanju inhalacijskih anestetikov se razmerje med možganskim pretokom krvi in porabo kisika v možganih z naraščajočimi odmerki poruši. Pomembno je vedeti, da se ta učinek opazi, ko je avtoregulacija možganskih žil nedotaknjena ob normalnem intrakranialnem arterijskem tlaku (KT) (50–150 mm Hg). Povečana možganska vazodilatacija s posledičnim povečanjem možganskega pretoka krvi vodi do zmanjšanja porabe kisika v možganih. Ta učinek se zmanjša ali izgine z znižanjem KT.

Vsak močan inhalacijski anestetik zmanjša presnovo možganskega tkiva, povzroči vazodilatacijo možganskih žil, poveča tlak cerebrospinalne tekočine in volumen možganske krvi. Dušikov oksid zmerno poveča splošni in regionalni možganski pretok krvi, zato ni bistvenega povečanja intrakranialnega tlaka. Ksenon prav tako ne poveča intrakranialnega tlaka, vendar v primerjavi s 70 % dušikovim oksidom skoraj podvoji hitrost možganskega pretoka krvi. Obnovitev prejšnjih parametrov se pojavi takoj po prekinitvi dovoda plina.

V budnem stanju je možganski pretok krvi jasno povezan s porabo kisika v možganih. Če se poraba zmanjša, se zmanjša tudi možganski pretok krvi. Izofluran lahko to korelacijo vzdržuje bolje kot drugi anestetiki. Povečanje možganskega pretoka krvi zaradi anestetikov se ponavadi postopoma normalizira na začetno raven. Zlasti po indukcijski anesteziji s halotanom se možganski pretok krvi normalizira v 2 urah.

Inhalacijski anestetiki imajo pomemben vpliv na volumen cerebrospinalne tekočine, tako na njeno proizvodnjo kot na njeno reabsorpcijo. Medtem ko enfluran poveča proizvodnjo cerebrospinalne tekočine, izofluran praktično nima vpliva ne na proizvodnjo ne na reabsorpcijo. Halotan zmanjša hitrost proizvodnje cerebrospinalne tekočine, vendar poveča odpornost na reabsorpcijo. V prisotnosti zmerne hipokapnije je manj verjetno, da bo izofluran povzročil nevarno povečanje spinalnega tlaka v primerjavi s halotanom in enfluranom.

Inhalacijski anestetiki imajo pomemben vpliv na elektroencefalogram (EEG). Z naraščanjem koncentracije anestetikov se frekvenca bioelektričnih valov zmanjša in njihova napetost poveča. Pri zelo visokih koncentracijah anestetikov lahko opazimo cone električne tišine. Ksenon, tako kot drugi anestetiki, v koncentraciji 70–75 % povzroči depresijo alfa in beta aktivnosti, zmanjša frekvenco EEG nihanj na 8–10 Hz. Vdihavanje 33 % ksenona 5 minut za diagnosticiranje stanja možganskega pretoka krvi povzroča številne nevrološke motnje: evforijo, omotico, zadrževanje diha, slabost, odrevenelost, otopelost, težo v glavi. Zmanjšanje amplitude alfa in beta valov, ki ga opazimo v tem času, je prehodno, EEG pa se po prekinitvi dovajanja ksenona obnovi. Po podatkih NE Burova in sodelavcev (2000) niso opazili negativnih učinkov ksenona na možganske strukture ali presnovo. Za razliko od drugih inhalacijskih anestetikov lahko enfluran povzroči visokoamplitudno ponavljajočo se aktivnost ostrih valov. To aktivnost je mogoče nevtralizirati z zmanjšanjem odmerka enflurana ali povečanjem PaCOa.

Vpliv na srčno-žilni sistem

Vsi močni inhalacijski anestetiki zavirajo srčno-žilni sistem, vendar se njihovi hemodinamski učinki razlikujejo. Klinična manifestacija srčno-žilne depresije je hipotenzija. Zlasti pri halotanu je ta učinek predvsem posledica zmanjšanja kontraktilnosti miokarda in pogostosti njegovih kontrakcij z minimalnim zmanjšanjem skupnega žilnega upora. Enfluran povzroča tako zaviranje kontraktilnosti miokarda kot tudi zmanjšuje skupni periferni upor. Za razliko od halotana in enflurana je učinek izoflurana in desflurana predvsem posledica zmanjšanja žilnega upora in je odvisen od odmerka. S povečanjem koncentracije anestetikov na 2 MAC se lahko krvni tlak zniža za 50 %.

Za halotan je značilen negativni kronotropni učinek, medtem ko enfluran pogosteje povzroča tahikardijo.

Podatki eksperimentalnih študij Skovsterja in sodelavcev iz leta 1977 so pokazali, da izofluran zavira tako vagalne kot simpatične funkcije, vendar zaradi večjega zaviranja vagalnih struktur opazimo povečanje srčnega utripa. Treba je opozoriti, da se pozitivni kronotropni učinek pogosteje opazi pri mladih osebah, pri bolnikih, starejših od 40 let, pa se njegova resnost zmanjša.

Srčni iztis se zmanjša predvsem zaradi zmanjšanja udarnega volumna pri uporabi halotana in enflurana ter v manjši meri pri uporabi izoflurana.

Halotan ima najmanjši vpliv na srčni ritem. Desfluran povzroča najbolj izrazito tahikardijo. Ker se krvni tlak in srčni iztis bodisi znižata bodisi ostaneta stabilna, se srčno delo in poraba kisika v miokardu zmanjšata za 10–15 %.

Didušikov oksid ima različne učinke na hemodinamiko. Pri bolnikih s srčnimi boleznimi didušikov oksid, zlasti v kombinaciji z opioidnimi analgetiki, povzroča hipotenzijo in zmanjšanje srčnega iztisa. To se ne pojavi pri mladih osebah z normalno delujočim srčno-žilnim sistemom, kjer aktivacija simpatoadrenalnega sistema nevtralizira depresivni učinek didušikovega oksida na miokard.

Tudi učinek dušikovega oksida na pljučni krvni obtok je spremenljiv. Pri bolnikih s povišanim tlakom v pljučni arteriji ga lahko dodatek dušikovega oksida še poveča. Zanimivo je, da je zmanjšanje pljučnega žilnega upora z izofluranom manjše kot zmanjšanje sistemskega žilnega upora. Sevofluran vpliva na hemodinamiko v manjši meri kot izofluran in desfluran. Glede na literaturo ima ksenon ugoden učinek na srčno-žilni sistem. Opažena je nagnjenost k bradikardiji in nekaj zvišanja krvnega tlaka.

Anestetiki imajo neposreden vpliv na jetrni krvni obtok in na žilni upor v jetrih. Medtem ko izofluran povzroča vazodilatacijo jetrnih žil, halotan tega ne stori. Oba zmanjšata skupni pretok krvi v jetrih, vendar je potreba po kisiku pri anesteziji z izofluranom manjša.

Dodatek dušikovega oksida halotanu dodatno zmanjša splanhnični pretok krvi, izofluran pa lahko prepreči ledvično in splanhnično vazokonstrikcijo, povezano s somatsko ali visceralno živčno stimulacijo.

Vpliv na srčni ritem

Srčne aritmije se lahko pojavijo pri več kot 60 % bolnikov pod inhalacijsko anestezijo in operacijo. Enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran, didušikov oksid in ksenon manj verjetno povzročajo motnje ritma kot halotan. Aritmije, povezane s hiperadrenalinemijo, so pri odraslih pod halotansko anestezijo bolj izrazite kot pri otrocih. Hiperkapnija prispeva k aritmijam.

Atrioventrikularni nodalni ritem se pogosto opazi med inhalacijo skoraj vseh anestetikov, morda z izjemo ksenona. To je še posebej izrazito med anestezijo z enfluranom in didušikovim oksidom.

Koronarna avtoregulacija zagotavlja ravnovesje med koronarnim pretokom krvi in potrebo miokarda po kisiku. Pri bolnikih z ishemično boleznijo srca (IHD) se koronarni pretok krvi pod anestezijo z izofluranom ne zmanjša kljub znižanju sistemskega krvnega tlaka. Če hipotenzijo povzroči izofluran, potem v prisotnosti eksperimentalne stenoze koronarne arterije pri psih pride do hude ishemije miokarda. Če je hipotenzijo mogoče preprečiti, izofluran ne povzroča sindroma kraje krvi.

Hkrati lahko dušikov oksid, dodan močnemu inhalacijskemu anestetiku, moti porazdelitev koronarnega krvnega pretoka.

Ledvični pretok krvi se pri splošni inhalacijski anesteziji ne spremeni. To olajša avtoregulacija, ki zmanjša skupni periferni upor ledvičnih žil, če se sistemski krvni tlak zniža. Hitrost glomerularne filtracije se zaradi znižanja krvnega tlaka zmanjša in posledično se zmanjša nastajanje urina. Ko se krvni tlak obnovi, se vse vrne na prvotno raven.

Vpliv na dihala

Vsi inhalacijski anestetiki imajo zaviralni učinek na dihanje. Z naraščanjem odmerka postane dihanje plitvo in pogosto, vdihani volumen se zmanjša, napetost ogljikovega dioksida v krvi pa se poveča. Vendar pa vsi anestetiki ne povečajo hitrosti dihanja. Tako lahko izofluran poveča hitrost dihanja le v prisotnosti dušikovega oksida. Ksenon prav tako upočasni dihanje. Ko doseže 70–80 % koncentracijo, se dihanje upočasni na 12–14 vdihov na minuto. Upoštevati je treba, da je ksenon najtežji plin med vsemi inhalacijskimi anestetiki in ima koeficient gostote 5,86 g/l. V zvezi s tem dodajanje narkotičnih analgetikov med ksenonsko anestezijo, ko bolnik samostojno diha, ni indicirano. Po Tusiewiczu in sod., 1977, učinkovitost dihanja v 40 % zagotavljajo medrebrne mišice in v 60 % diafragma. Inhalacijski anestetiki imajo od odmerka odvisen zaviralni učinek na omenjene mišice, ki se znatno poveča v kombinaciji z narkotičnimi analgetiki ali zdravili s centralnim mišičnim relaksantnim učinkom. Pri inhalacijski anesteziji, zlasti kadar je koncentracija anestetika dovolj visoka, lahko pride do apneje. Poleg tega se razlika med MAC in odmerkom, ki povzroča apnejo, razlikuje med anestetiki. Najmanjša je pri enfluranu. Inhalacijski anestetiki imajo enosmerni učinek na tonus dihalnih poti – zaradi bronhodilatacije zmanjšujejo upor dihalnih poti. Ta učinek je v večji meri izražen pri halotanu kot pri izofluranu, enfluranu in sevofluranu. Zato lahko sklepamo, da so vsi inhalacijski anestetiki učinkoviti pri bolnikih z bronhialno astmo. Vendar njihov učinek ni posledica blokiranja sproščanja histamina, temveč preprečevanja bronhokonstriktornega učinka slednjega. Ne smemo pozabiti tudi, da inhalacijski anestetiki do neke mere zavirajo mukociliarno aktivnost, kar skupaj z negativnimi dejavniki, kot sta prisotnost endotrahealne cevi in vdihavanje suhih plinov, ustvarja pogoje za razvoj pooperativnih bronhopulmonalnih zapletov.

Vpliv na delovanje jeter

Zaradi relativno visoke (15–20 %) presnove halotana v jetrih je vedno obstajalo mnenje o možnosti hepatotoksičnega učinka slednjega. In čeprav so bili v literaturi opisani posamezni primeri okvare jeter, je ta nevarnost obstajala. Zato je bil glavni cilj sinteze nadaljnjih inhalacijskih anestetikov zmanjšati jetrno presnovo novih inhalacijskih anestetikov, ki vsebujejo halogen, in čim bolj zmanjšati hepatotoksične in nefrotoksične učinke. In če je odstotek presnove metoksiflurana 40–50 %, halotana pa 15–20 %, potem je za sevofluran 3 %, enfluran 2 %, izofluran 0,2 % in desfluran 0,02 %. Predstavljeni podatki kažejo, da desfluran nima hepatotoksičnega učinka, za izofluran je to mogoče le teoretično, za enfluran in sevofluran pa je izjemno nizko. Od milijona anestezij s sevofluranom, izvedenih na Japonskem, sta bila zabeležena le dva primera okvare jeter.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vpliv na kri

Inhalacijski anestetiki vplivajo na hematopoezo, celične elemente in koagulacijo. Zlasti so dobro znani teratogeni in mielosupresivni učinki dušikovega oksida. Dolgotrajna izpostavljenost dušikovemu oksidu povzroča anemijo zaradi zaviranja encima metionin sintetaze, ki sodeluje pri presnovi vitamina B12. Megaloblastne spremembe v kostnem mozgu so bile odkrite tudi po 105 minutah vdihavanja kliničnih koncentracij dušikovega oksida pri hudo bolnih bolnikih.

Obstajajo znaki, da inhalacijski anestetiki vplivajo na trombocite in s tem spodbujajo krvavitev, bodisi z vplivom na gladke mišice žil bodisi z vplivom na delovanje trombocitov. Obstajajo dokazi, da halotan zmanjšuje njihovo sposobnost agregacije. Pri anesteziji s halotanom so opazili zmerno povečanje krvavitve. Ta pojav ni bil prisoten pri inhalaciji izoflurana in enflurana.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vpliv na živčno-mišični sistem

Že dolgo je znano, da inhalacijski anestetiki okrepijo delovanje mišičnih relaksantov, čeprav mehanizem tega učinka ni jasen. Predvsem je bilo ugotovljeno, da izofluran v večji meri okrepi blokado sukcinilholina kot halotan. Hkrati je bilo ugotovljeno, da inhalacijski anestetiki povzročijo večjo stopnjo okrepitve nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov. Med učinki inhalacijskih anestetikov je opaziti določeno razliko. Na primer, izofluran in enfluran okrepita daljšo nevromuskularno blokado kot halotan in sevofluran.

Vpliv na endokrini sistem

Med anestezijo se raven glukoze poveča bodisi zaradi zmanjšanega izločanja insulina bodisi zaradi zmanjšane sposobnosti perifernih tkiv za izkoriščanje glukoze.

Od vseh inhalacijskih anestetikov sevofluran vzdržuje koncentracijo glukoze na začetni ravni, zato je sevofluran priporočljiv za uporabo pri bolnikih s sladkorno boleznijo.

Domneva, da inhalacijski anestetiki in opioidi povzročajo izločanje antidiuretičnega hormona, ni bila potrjena z natančnejšimi raziskovalnimi metodami. Ugotovljeno je bilo, da je znatno sproščanje antidiuretičnega hormona del stresnega odziva na kirurško stimulacijo. Inhalacijski anestetiki imajo tudi majhen vpliv na raven renina in serotonina. Hkrati je bilo ugotovljeno, da halotan znatno zniža raven testosterona v krvi.

Ugotovljeno je bilo, da imajo inhalacijski anestetiki med uvodom v anestezijo večji učinek na sproščanje hormonov (adrenokortikotropnih, kortizola, kateholaminov) kot zdravila za intravensko anestezijo.

Halotan v večji meri zviša raven kateholaminov kot enfluran. Ker halotan poveča občutljivost srca na adrenalin in spodbuja aritmije, je uporaba enflurana, izoflurana in sevoflurana bolj indicirana za odstranitev feokromocitoma.

Vpliv na maternico in plod

Inhalacijski anestetiki povzročajo sprostitev miometrija in s tem povečajo perinatalno izgubo krvi. V primerjavi z anestezijo z dušikovim oksidom v kombinaciji z opioidi je izguba krvi po anesteziji s halotanom, enfluranom in izofluranom bistveno večja. Vendar pa uporaba majhnih odmerkov 0,5 % halotana, 1 % enflurana in 0,75 % izoflurana kot dodatka k anesteziji z dušikovim oksidom in kisikom po eni strani preprečuje prebujanje na operacijski mizi, po drugi strani pa ne vpliva bistveno na izgubo krvi.

Inhalacijski anestetiki prehajajo skozi placento in vplivajo na plod. Zlasti 1 MAC halotana povzroči fetalno hipotenzijo tudi ob minimalni materini hipotenziji in tahikardiji. Vendar pa to fetalno hipotenzijo spremlja zmanjšanje perifernega upora, zato periferni pretok krvi ostane na zadostni ravni. Vendar je izofluran varnejši za plod.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Farmakokinetika

Neposredna dostava plinastega ali parnega anestetika v bolnikova pljuča spodbuja hitro difuzijo zdravila iz pljučnih alveolov v arterijsko kri in njegovo nadaljnjo porazdelitev po vitalnih organih, kar ustvarja določeno koncentracijo zdravila v njih. Resnost učinka je na koncu odvisna od doseganja terapevtske koncentracije inhalacijskega anestetika v možganih. Ker so slednji izjemno dobro prekrvavljen organ, se parcialni tlak inhalacijskega anestetika v krvi in možganih dokaj hitro izenači. Izmenjava inhalacijskega anestetika skozi alveolarno membrano je zelo učinkovita, zato je parcialni tlak inhalacijskega anestetika v krvi, ki kroži skozi pljučni krvni obtok, zelo blizu tistemu v alveolarnem plinu. Tako se parcialni tlak inhalacijskega anestetika v možganskem tkivu malo razlikuje od alveolarnega parcialnega tlaka istega sredstva. Razlog, zakaj bolnik ne zaspi takoj po začetku inhalacije in se ne zbudi takoj po njenem koncu, je predvsem topnost inhalacijskega anestetika v krvi. Prodiranje zdravila na mesto njegovega delovanja lahko predstavimo v obliki naslednjih stopenj:

• izhlapevanje in vstop v dihalne poti;
• prečkanje alveolarne membrane in vstop v kri;
• prehod iz krvi skozi tkivno membrano v celice možganov in drugih organov ter tkiv.

Hitrost vstopa inhalacijskega anestetika iz alveolov v kri ni odvisna le od topnosti anestetika v krvi, temveč tudi od alveolarnega pretoka krvi in razlike v parcialnih tlakih alveolarnega plina in venske krvi. Preden doseže narkotično koncentracijo, inhalacijsko sredstvo preide naslednjo pot: alveolarni plin -> kri -> možgani -> mišice -> maščoba, torej od dobro prekrvavljenih organov in tkiv do slabo prekrvavljenih tkiv.

Višje kot je razmerje med krvjo in plinom, večja je topnost inhalacijskega anestetika (tabela 2.2). Predvsem je očitno, da če ima halotan razmerje med topnostjo v krvi in plinom 2,54, desfluran pa 0,42, je hitrost nastopa indukcije anestezije za desfluran 6-krat višja kot za halotan. Če slednjega primerjamo z metoksifluranom, ki ima razmerje med krvjo in plinom 12, postane jasno, zakaj metoksifluran ni primeren za indukcijo anestezije.

Količina anestetika, ki se presnovi v jetrih, je bistveno manjša od količine, ki se izdihne skozi pljuča. Odstotek presnovljenega metoksiflurana je 40–50 %, halotana 15–20 %, sevoflurana 3 %, enflurana 2 %, izoflurana 0,2 % in desflurana 0,02 %. Difuzija anestetikov skozi kožo je minimalna.

Ko se dovajanje anestetika prekine, se njegovo izločanje začne po načelu, nasprotnem indukciji. Nižji kot je koeficient topnosti anestetika v krvi in tkivih, hitrejše je prebujanje. Hitro izločanje anestetika olajša visok pretok kisika in s tem visoka alveolarna ventilacija. Izločanje dušikovega oksida in ksenona poteka tako hitro, da lahko pride do difuzijske hipoksije. Slednjo lahko preprečimo z vdihavanjem 100 % kisika 8–10 minut pod nadzorom odstotka anestetika v vpihanem zraku. Seveda je hitrost prebujanja odvisna od trajanja uporabe anestetika.

Karenca

Okrevanje po anesteziji v sodobni anesteziologiji je precej predvidljivo, če ima anesteziolog dovolj znanja o klinični farmakologiji uporabljenih zdravil. Hitrost okrevanja je odvisna od številnih dejavnikov: odmerka zdravila, njegove farmakokinetike, starosti bolnika, trajanja anestezije, izgube krvi, količine transfuziranih onkotskih in osmotskih raztopin, temperature bolnika in okolja itd. Zlasti je razlika v hitrosti okrevanja pri uporabi desflurana in sevoflurana dvakrat hitrejša kot pri uporabi izoflurana in halotana. Slednja zdravila imajo tudi prednost pred etrom in metoksifluranom. Pa vendar najbolj nadzorovani inhalacijski anestetiki delujejo dlje kot nekateri intravenski anestetiki, kot je propofol, bolniki pa se zbudijo v 10–20 minutah po prenehanju inhalacijskega anestetika. Seveda je treba upoštevati vsa zdravila, ki so bila aplicirana med anestezijo.

Vzdrževanje anestezije

Anestezijo je mogoče vzdrževati samo z inhalacijskim anestetikom. Vendar pa mnogi anesteziologi še vedno raje dodajajo adjuvanse inhalacijskemu sredstvu, zlasti analgetike, mišične relaksante, hipotenzivna sredstva, kardiotonike itd. Ker ima anesteziolog v svojem arzenalu inhalacijske anestetike z različnimi lastnostmi, lahko izbere sredstvo z želenimi lastnostmi in uporabi ne le njegove narkotične lastnosti, temveč tudi na primer hipotenzivni ali bronhodilatacijski učinek anestetika. V nevrokirurgiji se na primer daje prednost izofluranu, ki ohranja odvisnost kalibra možganskih žil od napetosti ogljikovega dioksida, zmanjšuje porabo kisika v možganih in ugodno vpliva na dinamiko cerebrospinalne tekočine, saj zmanjšuje njen tlak. Upoštevati je treba, da lahko inhalacijski anestetiki med vzdrževanjem anestezije podaljšajo učinek nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov. Zlasti pri anesteziji z enfluranom je potenciranje mišičnega relaksantnega učinka vekuronija veliko močnejše kot pri izofluranu in halotanu. Zato je treba odmerke mišičnih relaksantov vnaprej zmanjšati, če se uporabljajo močni inhalacijski anestetiki.

Kontraindikacije

Pogosta kontraindikacija za vse inhalacijske anestetike je odsotnost specifičnih tehničnih sredstev za natančno odmerjanje ustreznega anestetika (dozimetri, uparjalniki). Relativna kontraindikacija za številne anestetike je huda hipovolemija, možnost maligne hipertermije in intrakranialne hipertenzije. Sicer pa so kontraindikacije odvisne od lastnosti inhalacijskih in plinastih anestetikov.

Didušikov oksid in ksenon imata visoko difuzijsko kapaciteto. Tveganje za zapolnitev zaprtih votlin s plini omejuje njuno uporabo pri bolnikih z zaprtim pnevmotoraksom, zračno embolijo, akutno črevesno obstrukcijo, med nevrokirurškimi operacijami (pnevmocefalus), plastičnimi operacijami bobniča itd. Difuzija teh anestetikov v manšeto endotrahealne cevi poveča tlak v njej in lahko povzroči ishemijo sluznice sapnika. Uporaba didušikovega oksida v postperfuzijskem obdobju in med operacijami pri bolnikih s srčnimi napakami z oslabljeno hemodinamiko ni priporočljiva zaradi kardiodepresivnega učinka pri tej kategoriji bolnikov.

Didušikov oksid prav tako ni indiciran pri bolnikih s pljučno hipertenzijo, saj poveča pljučni žilni upor. Didušikovega oksida se ne sme uporabljati pri nosečnicah, da se prepreči teratogeni učinek.

Kontraindikacija za uporabo ksenona je potreba po uporabi hiperoksičnih mešanic (srčna in pljučna kirurgija).

Za vse druge anestetike (razen izoflurana) so stanja, povezana s povečanim intrakranialnim tlakom, kontraindikacije. Huda hipovolemija je kontraindikacija za uporabo izoflurana, sevoflurana, desflurana in enflurana zaradi njihovega vazodilatacijskega učinka. Halotan, sevofluran, desfluran in enfluran so kontraindicirani, če obstaja tveganje za razvoj maligne hipertermije.

Halotan povzroča depresijo miokarda, kar omejuje njegovo uporabo pri bolnikih s hudo srčno boleznijo. Halotana se ne sme uporabljati pri bolnikih z nepojasnjeno disfunkcijo jeter.

Bolezen ledvic in epilepsija sta dodatni kontraindikaciji za enfluran.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Prenašanje in neželeni učinki

Dušikov oksid z nepovratno oksidacijo atoma kobalta v vitaminu Bi2 zavira aktivnost encimov, odvisnih od B12, kot sta metionin sintetaza, potrebna za tvorbo mielina, in timidin sintetaza, potrebna za sintezo DNK. Poleg tega dolgotrajna izpostavljenost dušikovemu oksidu povzroča depresijo kostnega mozga (megaloblastna anemija) in celo nevrološki primanjkljaj (periferna nevropatija in funicularna mieloza).

Ker se halotan v jetrih oksidira v glavne presnovke, trifluorocetno kislino in bromid, so možne pooperativne motnje delovanja jeter. Čeprav je halotanski hepatitis redek (1 primer na 35.000 anestezij s halotanom), se mora anesteziolog tega zavedati.

Ugotovljeno je bilo, da imajo imunski mehanizmi pomembno vlogo pri hepatotoksičnem učinku halotana (eozinofilija, izpuščaj). Pod vplivom trifluoroocetne kisline igrajo jetrni mikrosomski proteini vlogo sprožilnega antigena, ki sproži avtoimunsko reakcijo.

Neželeni učinki izoflurana vključujejo zmerno beta-adrenergično stimulacijo, povečan pretok krvi v skeletnih mišicah, zmanjšan skupni periferni žilni upor (TPVR) in krvni tlak (DE Morgan in MS Mikhail, 1998). Izofluran ima tudi zaviralni učinek na dihanje, v nekoliko večji meri kot drugi inhalacijski anestetiki. Izofluran zmanjša pretok krvi v jetrih in diurezo.

Sevofluran razgrajuje natrijev apno, ki se uporablja za polnjenje absorberja anestezijsko-respiratornega aparata. Koncentracija končnega produkta "A" se poveča, če sevofluran pride v stik s suhim natrijevim apnom v zaprtem krogu pri nizkem pretoku plina. Tveganje za razvoj tubularne nekroze ledvic se znatno poveča.

Toksični učinek določenega inhalacijskega anestetika je odvisen od odstotka presnove zdravila: višji kot je, slabše in bolj strupeno je zdravilo.

Neželeni učinki enflurana vključujejo zaviranje kontraktilnosti miokarda, znižan krvni tlak in porabo kisika, povečan srčni utrip (HR) in skupni periferni žilni upor (TPVR). Poleg tega enfluran senzibilizira miokard na kateholamine, kar je treba upoštevati in se adrenalina v odmerku 4,5 mcg/kg ne sme uporabljati. Drugi neželeni učinki vključujejo depresijo dihanja pri dajanju 1 MAC zdravila - pCO2 med spontanim dihanjem se poveča na 60 mm Hg. Hiperventilacije se ne sme uporabljati za odpravo intrakranialne hipertenzije, ki jo povzroča enfluran, zlasti če se daje visoka koncentracija zdravila, saj se lahko razvije epileptiformni napad.

Neželeni učinki ksenonske anestezije se pojavijo pri ljudeh, ki so odvisni od alkohola. V začetnem obdobju anestezije doživljajo izrazito psihomotorično aktivnost, ki jo uravnavajo pomirjevala. Poleg tega je zaradi hitrega izločanja ksenona in njegovega polnjenja alveolarnega prostora možen razvoj sindroma difuzijske hipoksije. Da bi preprečili ta pojav, je potrebno po izklopu ksenona 4-5 minut prezračevati pljuča bolnika s kisikom.

Pri kliničnih odmerkih lahko halotan povzroči depresijo miokarda, zlasti pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi.

Interakcija

Med obdobjem vzdrževanja anestezije lahko inhalacijski anestetiki podaljšajo delovanje nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov, kar znatno zmanjša njihovo porabo.

Zaradi šibkih anestetičnih lastnosti se didušikov oksid običajno uporablja v kombinaciji z drugimi inhalacijskimi anestetiki. Ta kombinacija omogoča zmanjšanje koncentracije drugega anestetika v dihalni mešanici. Kombinacije didušikovega oksida s halotanom, izofluranom, etrom in ciklopropanom so splošno znane in priljubljene. Za povečanje analgetičnega učinka se didušikov oksid kombinira s fentanilom in drugimi anestetiki. Anesteziolog se mora zavedati še enega pojava, ko uporaba visoke koncentracije enega plina (na primer didušikovega oksida) olajša povečanje alveolarne koncentracije drugega anestetika (na primer halotana). Ta pojav se imenuje učinek sekundarnega plina. V tem primeru se povečata ventilacija (zlasti pretok plina v sapniku) in koncentracija anestetika na alveolarni ravni.

Ker mnogi anesteziologi uporabljajo kombinirane metode inhalacijske anestezije, je pri kombiniranju hlapnih zdravil z dušikovim oksidom pomembno poznati hemodinamske učinke teh kombinacij.

Še posebej se ob dodajanju dušikovega oksida halotanu zmanjša srčni izpust, kar povzroči aktivacijo simpatoadrenalnega sistema, kar povzroči povečanje žilnega upora in zvišanje krvnega tlaka. Ko se didušikov oksid doda enfluranu, pride do majhnega ali neznatnega znižanja krvnega tlaka in srčnega izpusta. Didušikov oksid v kombinaciji z izofluranom ali desfluranom na ravni MAC anestetikov povzroči rahlo zvišanje krvnega tlaka, kar je povezano predvsem s povečanjem celotnega perifernega žilnega upora.

Didušikov oksid v kombinaciji z izofluranom znatno poveča koronarni pretok krvi ob ozadju znatnega zmanjšanja porabe kisika. To kaže na kršitev mehanizma avtoregulacije koronarnega pretoka krvi. Podobna slika se opazi, ko se enfluranu doda didušikov oksid.

Halotan v kombinaciji z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in kalcijevimi antagonisti poveča depresijo miokarda. Pri kombiniranju zaviralcev monoaminooksidaze (MAO) in tricikličnih antidepresivov s halotanom je potrebna previdnost zaradi razvoja nestabilnega krvnega tlaka in aritmij. Kombinacija halotana z aminofilinom je nevarna zaradi razvoja hudih ventrikularnih aritmij.

Izofluran se dobro kombinira z dušikovim oksidom in analgetiki (fentanil, remifentanil). Sevofluran se dobro kombinira z analgetiki. Ne senzibilizira miokarda na aritmogeni učinek kateholaminov. Pri interakciji s sodo apnom (absorber CO2) sevofluran razgradi in tvori nefrotoksični presnovek (A-olefinska spojina). Ta spojina se kopiči pri visokih temperaturah dihalnih plinov (anestezija z nizkim pretokom), zato ni priporočljivo uporabljati pretoka svežega plina manj kot 2 litra na minuto.

Za razliko od nekaterih drugih zdravil desfluran ne povzroča senzibilizacije miokarda na aritmogeni učinek kateholaminov (adrenalin se lahko uporablja do 4,5 mcg/kg).

Ksenon dobro deluje tudi z analgetiki, mišičnimi relaksanti, nevroleptiki, pomirjevali in inhalacijskimi anestetiki. Zgoraj navedena sredstva okrepijo delovanje slednjih.