Barbiturati

Barbiturati so derivati barbiturne kisline. Od svojega nastanka in uvedbe v prakso leta 1903 se po vsem svetu pogosto uporabljajo kot hipnotiki in antikonvulzivi. V anesteziološki praksi se uporabljajo dlje kot drugi intravenski anestetiki.

V zadnjih letih so se umaknili prevladujočemu hipnotičnemu položaju, ki so ga imeli več desetletij. Trenutno je seznam barbituratov, ki se uporabljajo za anestezijo, omejen na natrijev tiopental, metoheksital in heksobarbital. Natrijev tiopental je bil standardni hipnotik za indukcijo anestezije od leta 1934 do uvedbe propofola leta 1989. Fenobarbital (glejte poglavje III), ki se daje peroralno, se lahko uporablja kot premedikacija.

Razvrstitev barbituratov glede na trajanje delovanja ni povsem pravilna, saj tudi po uporabi ultra kratkodelujočih zdravil njihova preostala plazemska koncentracija in učinki trajajo več ur. Poleg tega se trajanje delovanja bistveno spremeni z infuzijskim dajanjem. Zato je upravičeno barbiturate razvrščati le glede na naravo kemične substitucije ogljikovih atomov v barbiturni kislini. Oksibarbiturati (heksobarbital, metoheksital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) ohranijo atom kisika na mestu 2. ogljikovega atoma. V tiobarbituratih (natrijev tiopental, tiamilal) je ta atom nadomeščen z atomom žvepla.

Učinek in aktivnost barbituratov sta v veliki meri odvisna od njihove strukture. Na primer, stopnja razvejanosti verige na položajih 2 in 5 ogljikovih atomov v barbituratnem obroču določa moč in trajanje hipnotičnega učinka. Zato sta tiamilal in sekobarbital močnejša od natrijevega tiopentala in delujeta dlje. Zamenjava 2. ogljikovega atoma z atomom žvepla (sulfurizacija) poveča topnost v maščobah, zato so barbiturati močan hipnotik s hitrim začetkom in krajšim trajanjem delovanja (natrijev tiopental). Metilna skupina pri atomu dušika določa kratkotrajno delovanje zdravila (metoheksital), vendar povzroča večjo verjetnost ekscitacijskih reakcij. Prisotnost fenilne skupine na položaju 5 atoma poveča antikonvulzivno aktivnost (fenobarbital).

Večina barbituratov ima stereoizomere zaradi vrtenja okoli 5. ogljikovega atoma. Z enako sposobnostjo prodiranja v centralni živčni sistem in podobno farmakokinetiko so 1-izomeri natrijevega tiopentala, tiamilala, pentobarbitala in sekobarbitala skoraj 2-krat močnejši od d-izomerov. Metoheksital ima 4 stereoizomere. Izomer beta-1 je 4-5-krat močnejši od izomera a-1. Vendar pa beta izomer določa prekomerno motorično aktivnost. Zato se vsi barbiturati proizvajajo kot racemične zmesi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbiturati: mesto v terapiji

Trenutno se barbiturati uporabljajo predvsem za indukcijo anestezije. Heksobarbital in metoheksital se običajno dajeta v obliki 1-odstotne raztopine, natrijev tiopental pa v obliki 1-2,5-odstotne raztopine. Izguba zavesti na podlagi kliničnih in EEG znakov ne odraža globine anestezije in jo lahko spremlja hiperrefleksija. Zato je treba travmatske manipulacije, vključno z intubacijo sapnika, izvajati z dodatno uporabo drugih zdravil (opioidov). Prednost metoheksitala je hitrejše okrevanje po njegovi uporabi, kar je pomembno v ambulantnih okoljih. Vendar pa pogosteje kot natrijev tiopental povzroča mioklonus, kolcanje in druge znake vzburjenja.

Barbiturati se danes redko uporabljajo kot sestavina za vzdrževanje anestezije. To je posledica prisotnosti stranskih učinkov in neprimerne farmakokinetike. Uporabljajo se lahko kot monoanestetik pri kardioverziji in elektrokonvulzivni terapiji. S pojavom BD je bila uporaba barbituratov kot sredstev za premedikacijo močno omejena.

Na oddelku za intenzivno nego (ICU) se barbiturati uporabljajo za preprečevanje in lajšanje epileptičnih napadov, za znižanje intrakranialnega tlaka pri nevrokirurških bolnikih in redkeje kot pomirjevala. Uporaba barbituratov za doseganje sedacije ni upravičena pri bolečinah. V nekaterih primerih se barbiturati uporabljajo za lajšanje psihomotorične vznemirjenosti.

Poskusi na živalih so pokazali, da visoki odmerki barbituratov povzročijo znižanje povprečnega arterijskega tlaka, MC in PM02. Metoheksital ima manjši učinek na presnovo in vazokonstrikcijo kot natrijev tiopental in deluje tudi krajše. Pri ustvarjanju okluzije možganske arterije barbiturati zmanjšajo območje infarkta, vendar niso koristni pri možganski kapi ali srčnem zastoju.

Pri ljudeh je natrijev tiopental v odmerku 30–40 mg/kg telesne teže zagotavljal zaščito med operacijo srčne zaklopke pod normotermičnim umetnim krvnim obtokom (UC). Natrijev tiopental ščiti slabo prekrvavljena področja možganov pri bolnikih s povišanim intrakranialnim tlakom zaradi karotidne endarterektomije in torakalne aortne anevrizme. Vendar pa tako visoki odmerki barbituratov povzročajo hudo sistemsko hipotenzijo, zahtevajo večjo inotropno podporo in jih spremlja podaljšano obdobje budnosti.

Sposobnost barbituratov za izboljšanje preživetja možganov po splošni ishemiji in hipoksiji zaradi kranialne travme ali zastoja krvnega obtoka ni bila potrjena.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Mehanizem depresije osrednjega živčevja z intravenskimi anestetiki ni povsem jasen. Po sodobnih konceptih ni univerzalnega mehanizma za vse splošne anestetike. Lipidno in proteinsko teorijo je nadomestila teorija ionskih kanalov in nevrotransmiterjev. Kot je znano, delovanje osrednjega živčnega sistema poteka v pogojih ravnovesja sistemov, ki aktivirajo in zavirajo prevajanje živčnih impulzov. GABA velja za glavni zaviralni nevrotransmiter v osrednjem živčnem sistemu sesalcev. Njegovo glavno mesto delovanja je receptor GABA, ki je heterooligomerni glikoproteinski kompleks, sestavljen iz vsaj 5 mest, združenih okoli tako imenovanih kloridnih kanalov. Aktivacija receptorja GABA vodi do povečanega dotoka kloridnih ionov v celico, hiperpolarizacije membrane in zmanjšanja odziva postsinaptičnega nevrona na ekscitatorne nevrotransmiterje. Poleg receptorja GABA kompleks vsebuje benzodiazepin, barbiturat, steroid, pikrotoksin in druga vezavna mesta. Intravenski anestetiki lahko različno interagirajo z različnimi mesti kompleksa receptorjev GABAA.

Barbiturati, prvič, zmanjšajo hitrost disociacije GABA od aktiviranega receptorja in s tem podaljšajo odprtje ionskega kanala. Drugič, v nekoliko višjih koncentracijah, posnemajoč GABA tudi v njeni odsotnosti, neposredno aktivirajo kloridne kanale. Za razliko od BD barbiturati niso tako selektivni v svojem delovanju, lahko zavirajo aktivnost ekscitatornih nevrotransmiterjev, tudi zunaj sinaps. To lahko pojasni njihovo sposobnost, da povzročijo kirurško fazo anestezije. Selektivno zavirajo prevajanje impulzov v ganglijih simpatičnega živčnega sistema, kar na primer spremlja znižanje krvnega tlaka.

Učinki barbituratov na centralni živčni sistem

Barbiturati imajo od odmerka odvisne sedativne, hipnotične in antikonvulzivne učinke.

Barbiturati glede na odmerek povzročajo sedacijo, spanec, v primerih prevelikega odmerjanja pa kirurško fazo anestezije in komo. Intenzivnost sedativno-hipnotičnih in antikonvulzivnih učinkov se med različnimi barbiturati razlikuje. Glede na relativno moč učinka na centralni živčni sistem in vagusni živčni sistem so razvrščeni v naslednjem vrstnem redu: metoheksital > tiamilal > natrijev tiopental > heksobarbital. Poleg tega je metoheksital v enakovrednih odmerkih približno 2,5-krat močnejši od natrijevega tiopentala in njegov učinek je 2-krat krajši. Učinek drugih barbituratov je manj močan.

V subanestetičnih odmerkih lahko barbiturati povzročijo povečano občutljivost na bolečino – hiperalgezijo, ki jo spremljajo solzenje, tahipneja, tahikardija, hipertenzija in vznemirjenost. Na tej podlagi so barbiturate celo šteli za antianalgetike, kar pa kasneje ni bilo potrjeno.

Antikonvulzivne lastnosti barbituratov so pojasnjene predvsem s postsinaptično aktivacijo GABA, spremembami membranske prevodnosti za kloridne ione ter antagonizmom glutaminergičnih in holinergičnih vzbujanj. Poleg tega sta možna presinaptična blokada vstopa kalcijevih ionov v živčne končiče in zmanjšanje sproščanja nevrotransmiterja. Barbiturati imajo različne učinke na konvulzivno aktivnost. Tako lahko natrijev tiopental in fenobarbital hitro ustavita konvulzije, kadar so druga zdravila neučinkovita. Metoheksital lahko povzroči konvulzije, če se uporablja v velikih odmerkih in pri dolgotrajni infuziji.

Elektroencefalografske spremembe, ki jih povzročajo barbiturati, so odvisne od njihovega odmerka in se razlikujejo po fazi: od nizkonapetostne hitre aktivnosti po uvedbi majhnih odmerkov, mešanih, visokoamplitudnih in nizkofrekvenčnih 5- in 9-valov med poglabljanjem anestezije do izbruhov supresije in ravnega EEG-ja. Slika po izgubi zavesti je podobna fiziološkemu spanju. Toda tudi pri takšni EEG sliki lahko intenzivna bolečinska stimulacija povzroči prebujanje.

Vpliv barbituratov na evocirane potenciale ima svoje posebnosti. Opažene so od odmerka odvisne spremembe somatosenzoričnih evociranih potencialov (SSEP) in slušnih evociranih potencialov (AEP) možganov. Toda tudi ko je izoelektrični EEG dosežen ob ozadju dajanja natrijevega tiopentala, so komponente SSEP na voljo za snemanje. Natrijev tiopental v večji meri zmanjša amplitudo motoričnih evociranih potencialov (MEP) kot metoheksital. Bispektralni indeks (BIS) je dober kriterij za hipnotični učinek barbituratov.

Barbiturati veljajo za zdravila, ki ščitijo možgane. Zlasti fenobarbital in natrijev tiopental zavirata elektrofiziološke, biokemične in morfološke spremembe, ki nastanejo kot posledica ishemije, s čimer izboljšata okrevanje piramidnih celic v možganih. Ta zaščita je lahko posledica številnih neposrednih in posrednih nevroprotektivnih učinkov:

• zmanjšan možganski metabolizem na območjih z visoko možgansko aktivnostjo;
• zaviranje vzbujanja z inaktivacijo dušikovega oksida (NO), oslabitev konvulzivne aktivnosti glutamata (med ishemijo K+ zapusti nevrone skozi kanale receptorjev glutamatnih kationov, Na+ in Ca2+ pa vstopita, kar povzroči neravnovesje v membranskem potencialu nevronov);
• vazokonstrikcija zdravih predelov možganov in preusmeritev krvi na prizadeta območja;
• zmanjšanje intrakranialnega tlaka;
• povečan možganski perfuzijski tlak (CPP);
• stabilizacija liposomskih membran;
• zmanjšanje nastajanja prostih radikalov.

Vendar je treba vedeti, da visoki odmerki barbituratov skupaj z njihovim negativnim hemodinamskim učinkom krepijo imunosupresijo, kar lahko omeji njihovo klinično učinkovitost. Natrijev tiopental je lahko koristen pri nevrokirurških bolnikih s povečanim intrakranialnim pritiskom (zmanjša MBF in porabo kisika v možganih - PM02), z okluzijo intrakranialnih žil, tj. fokalno ishemijo.

Učinek barbituratov na srčno-žilni sistem

Kardiovaskularni učinki zdravil so določeni z načinom uporabe in so pri intravenski injekciji odvisni od uporabljenega odmerka, pa tudi od začetnega volumna krvi v obtoku (CBV), stanja kardiovaskularnega in avtonomnega živčnega sistema. Pri normovolemičnih bolnikih se po dajanju indukcijskega odmerka prehodno zniža krvni tlak za 10–20 % s kompenzacijskim povečanjem srčne frekvence za 15–20 utripov/min. Glavni vzrok je periferna venodilatacija, ki je posledica depresije vazomotornega centra podolgovate hrbtenjače in zmanjšanja simpatične stimulacije iz centralnega živčnega sistema. Dilatacija kapacitivnih žil in zmanjšanje venskega vračanja povzročita zmanjšanje srčnega iztisa (CO) in krvnega tlaka. Kontraktilnost miokarda se zmanjša v manjši meri kot pri uporabi inhalacijskih anestetikov, vendar bolj kot pri uporabi drugih intravenskih anestetikov. Možni mehanizmi vključujejo vpliv na transmembranski kalcijev tok in privzem dušikovega oksida. Barorefleks se nekoliko spremeni, srčna frekvenca pa se zaradi hipotenzije poveča bolj pri metoheksitalu kot pri natrijevem tiopentalu. Povečanje srčnega utripa vodi do povečane porabe kisika v miokardu. OPSS je običajno nespremenjen. V odsotnosti hipoksemije in hiperkarbije ni opaziti motenj ritma. Višji odmerki imajo neposreden učinek na miokard. Občutljivost miokarda na kateholamine se zmanjša. V redkih primerih lahko pride do srčnega zastoja.

Barbiturati zožijo možganske žile, kar zmanjša možganski krvni tlak (CBF) in intrakranialni tlak (ICP). Krvni tlak se zmanjša v manjši meri kot intrakranialni tlak, zato se možganska perfuzija bistveno ne spremeni (CPP se običajno celo poveča). To je izjemno pomembno za bolnike s povišanim intrakranialnim tlakom.

Stopnja PM02 je odvisna tudi od odmerka in odraža zmanjšanje nevronske, ne pa presnovne potrebe po kisiku. Koncentracije laktata, piruvata, fosfokreatina, adenozin trifosfata (ATP) in glukoze se ne spremenijo bistveno. Pravo zmanjšanje presnovne potrebe možganov po kisiku se doseže le z ustvarjanjem hipotermije.

Po uvedbi barbituratov med indukcijo se očesni tlak zniža za približno 40 %. Zaradi tega je njihova uporaba varna pri vseh oftalmoloških posegih. Uporaba suksametonija vrne očesni tlak na začetno raven ali ga celo preseže.

Barbiturati zmanjšajo bazalni metabolizem, kar povzroči izgubo toplote zaradi vazodilatacije. Znižanje telesne temperature in motnje termoregulacije lahko spremlja pooperativno tresenje.

Učinki barbituratov na dihala

Učinki zdravil so odvisni od odmerka, hitrosti dajanja in kakovosti premedikacije. Tako kot drugi anestetiki tudi barbiturati povzročajo zmanjšanje občutljivosti dihalnega centra na naravne stimulanse njegove aktivnosti - CO2 in O2. Zaradi te centralne depresije se globina in pogostost dihanja (RR) zmanjšata vse do apneje. Normalizacija ventilacijskih parametrov se pojavi hitreje kot obnova reakcije dihalnega centra na hiperkapnijo in hipoksemijo. Kašelj, kolcanje in mioklonus otežujejo pljučno ventilacijo.

Izrazit vagotonični učinek barbituratov je v nekaterih primerih lahko vzrok za hipersekrecijo sluzi. Možni so laringospazem in bronhospazem. Ti zapleti se običajno pojavijo pri nameščanju dihalne poti (intubacijske cevi, laringealne maske) na ozadju površinske anestezije. Treba je opozoriti, da so pri indukciji z barbiturati laringealni refleksi zavirani v manjši meri kot po dajanju enakovrednih odmerkov propofola. Barbiturati zavirajo zaščitni mehanizem mukociliarnega očistka traheobronhialnega drevesa (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Učinki na prebavila, jetra in ledvice

Uvod v anestezijo z barbiturati nima pomembnega vpliva na jetra in prebavila zdravih bolnikov. Barbiturati, ki povečajo aktivnost vagusnega živca, povečajo izločanje sline in sluzi v prebavilih. Heksobarbital zavira motorično aktivnost črevesja. Pri uporabi na tešče sta slabost in bruhanje redka.

Z zniževanjem sistemskega krvnega tlaka lahko barbiturati zmanjšajo ledvični pretok krvi, glomerularno filtracijo in tubularno sekrecijo. Ustrezna infuzijska terapija in korekcija hipotenzije preprečita klinično pomembne učinke barbituratov na ledvice.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vpliv na endokrini odziv

Natrijev tiopental znižuje koncentracijo kortizola v plazmi. Vendar pa za razliko od etomidata ne preprečuje adrenokortikalne stimulacije zaradi kirurškega stresa. Bolniki z miksedemom kažejo povečano občutljivost na natrijev tiopental.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vpliv na živčno-mišični prenos

Barbiturati ne vplivajo na živčno-mišično povezavo in ne povzročajo mišične relaksacije. V velikih odmerkih zmanjšajo občutljivost postsinaptične membrane živčno-mišične sinapse na delovanje acetilholina in zmanjšajo tonus skeletnih mišic.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Toleranca

Barbiturati lahko inducirajo jetrne mikrosomske encime, ki sodelujejo pri njihovem lastnem metabolizmu. Takšna samoindukcija je možen mehanizem za razvoj tolerance nanje. Vendar pa je akutna toleranca na barbiturate hitrejša od indukcije encimov. Toleranca, izražena v največji meri, vodi do šestkratnega povečanja potrebe po zdravilih. Toleranca na sedativni učinek barbituratov se razvije hitreje in je bolj izrazita kot na antikonvulzivni učinek.

Navzkrižne tolerance na sedative in hipnotike ni mogoče izključiti. To je treba upoštevati v povezavi z znano zlorabo teh drog v mestih in razširjenostjo odvisnosti od več drog hkrati.

Farmakokinetika

Barbiturati se kot šibke kisline zelo hitro absorbirajo v želodcu in tankem črevesu. Natrijeve soli se absorbirajo hitreje kot proste kisline, kot sta barbital in fenobarbital.

Barbamil, heksobarbital, metoheksital in natrijev tiopental se lahko dajejo intramuskularno. Barbital se lahko daje tudi rektalno v obliki klistirja (pri otrocih je to prednost). Metoheksital, natrijev tiopental in heksobarbital se lahko dajejo tudi rektalno kot 5 % raztopina; začetek delovanja je počasnejši.

Glavna pot uporabe barbituratov je intravenska. Hitrost in popolnost prodiranja zdravil skozi krvno-možgansko pregrado (KMP) sta določeni z njihovimi fizikalno-kemijskimi lastnostmi. Zdravila z manjšo velikostjo molekule, večjo topnostjo v lipidih in nižjo stopnjo vezave na plazemske beljakovine imajo večjo penetrirajočo sposobnost.

Topnost barbituratov v lipidih je skoraj v celoti določena z topnostjo neioniziranega (nedisociiranega) dela zdravila v lipidih. Stopnja disociacije je odvisna od njihove sposobnosti tvorbe ionov v vodnem mediju in od pH tega medija. Barbiturati so šibke kisline z disociacijsko konstanto (pKa) nekoliko višjo od 7. To pomeni, da je pri fizioloških vrednostih pH krvi približno polovica zdravila v neioniziranem stanju. Pri acidozi se sposobnost disociacije šibkih kislin zmanjša, kar pomeni, da se poveča neionizirana oblika zdravila, tj. oblika, v kateri je zdravilo sposobno prodreti skozi krvno-možgansko bariero in izvajati anestetični učinek. Vendar pa ne prodre vse neionizirano zdravilo v osrednje živčevje. Določen del se veže na plazemske beljakovine; ta kompleks zaradi svoje velike velikosti izgubi sposobnost prehajanja skozi tkivne ovire. Tako sta zmanjšanje disociacije in hkratno povečanje vezave na plazemske beljakovine nasprotujoča si procesa.

Zaradi prisotnosti atoma žvepla se tiobarbiturati močneje vežejo na beljakovine kot oksibarbiturati. Stanja, ki vodijo do zmanjšane vezave zdravil na beljakovine (ciroza jeter, uremija pri novorojenčkih), lahko povzročijo povečano občutljivost na barbiturate.

Porazdelitev barbituratov je določena z njihovo topnostjo v maščobah in pretokom krvi v tkivih. Tiobarbiturati in metoheksital sta lahko topna v maščobah, zato se njihov učinek na centralni živčni sistem začne zelo hitro - približno v enem ciklu krvnega obtoka podlakti-možgani. V kratkem času se koncentracija zdravil v krvi in možganih uravnoteži, nakar pride do njihove nadaljnje intenzivne prerazporeditve v druga tkiva (Vdss - volumen porazdelitve v ravnotežnem stanju), kar povzroči zmanjšanje koncentracije zdravil v centralnem živčnem sistemu in hitro prenehanje učinka po enkratnem bolusu. Ker se pri hipovolemiji prekrvavitev možganov zmanjša manj kot mišic in maščobnega tkiva, se koncentracija barbituratov v centralni komori (krvna plazma, možgani) poveča, kar povzroči večjo stopnjo možganske in kardiovaskularne depresije.

Natrijev tiopental in drugi barbiturati se dobro kopičijo v maščobnem tkivu, vendar se ta proces zaradi slabe perfuzije maščobnega tkiva razvija počasi. Pri ponavljajočem se dajanju ali dolgotrajni infuziji sta mišično in maščobno tkivo v veliki meri nasičena z zdravilom, njihova vrnitev v kri pa je zakasnjena. Konec učinka zdravila postane odvisen od počasnega procesa absorpcije zdravila v maščobno tkivo in od njegovega očistka. To vodi do znatnega povečanja razpolovnega časa, tj. časa, potrebnega za prepolovitev koncentracije zdravila v plazmi. Prisotnost velikih maščobnih oblog pomaga podaljšati učinek barbituratov.

Ker so barbiturati šibke kisline, bo acidoza povečala njihov neionizirani delež, ki je bolj topen v lipidih kot ioniziran delež in zato hitreje prodre skozi krvno-možgansko pregrado. Tako acidoza poveča, alkaloza pa zmanjša učinek barbituratov. Vendar pa respiratornih sprememb pH krvi, za razliko od presnovnih sprememb, ne spremljajo tako pomembne spremembe stopnje ionizacije in sposobnosti zdravil, da prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado.

Oksibarbiturati se presnavljajo le v endoplazemskem retikulumu hepatocitov, medtem ko se tiobarbiturati do neke mere presnavljajo zunaj jeter (verjetno v ledvicah in osrednjem živčevju). Barbiturati se oksidirajo v stranskih verigah pri 5. atomu ogljika. Nastali alkoholi, kisline in ketoni so običajno neaktivni. Oksidacija poteka veliko počasneje kot prerazporeditev v tkivih.

Z oksidacijo stranske verige na C5, razžveplanjem položaja C2 in hidrolitičnim odprtjem barbituratovega obroča se natrijev tiopental presnovi v hidroksitiopental in nestabilne derivate karboksilne kisline. Pri velikih odmerkih lahko pride do razžveplanja in tvorbe pentobarbitala. Hitrost presnove natrijevega tiopentala po enkratnem odmerku je 12–16 % na uro.

Metoheksital se presnavlja z demetilacijo in oksidacijo. Zaradi manjše topnosti v lipidih in večje razpoložljivosti za presnovo se razgrajuje hitreje kot natrijev tiopental. Oksidacija stranske verige povzroči neaktivni hidrometoheksital. Vezava na beljakovine pri obeh zdravilih je precejšnja, vendar je očistek natrijevega tiopentala zaradi nižje stopnje izločanja v jetrih manjši. Ker je T1/2p neposredno sorazmeren z volumnom porazdelitve in obratno sorazmeren z očistkom, je razlika v T1/2(3) med natrijevim tiopentalom in metoheksitalom povezana s hitrostjo njunega izločanja. Kljub trikratni razliki v očistku je glavni dejavnik pri prenehanju učinka indukcijskega odmerka vsakega od zdravil proces prerazporeditve. Manj kot 10 % teh barbituratov ostane v možganih 30 minut po dajanju. Približno 15 minut kasneje se njihove koncentracije v mišicah uravnotežijo, po 30 minutah pa se njihova vsebnost v maščobnem tkivu še naprej povečuje in doseže največ po 2,5 urah. Popolno okrevanje psihomotoričnih funkcij je odvisno od hitrosti presnove in se po dajanju metoheksitala pojavi hitreje kot natrijevega tiopentala. Poleg tega je jetrni očistek metoheksitala v primerjavi z natrijevim tiopentalom bolj odvisen od sistemskega in jetrnega pretoka krvi. Farmakokinetika heksobarbitala je podobna farmakokinetiki natrijevega tiopentala.

Na jetrni očistek barbituratov lahko vpliva jetrna disfunkcija zaradi bolezni ali starosti, zaviranje aktivnosti mikrosomskih encimov, ne pa tudi pretok krvi v jetrih. Indukcija mikrosomskih encimov zaradi zunanjih dejavnikov, kot so kadilci in mestni prebivalci, lahko povzroči povečano potrebo po barbituratih.

Barbiturati (razen fenobarbitala) se izločajo nespremenjeni v majhnih količinah (ne več kot 1 %). V vodi topni glukuronidi presnovkov se izločajo predvsem skozi ledvice z glomerularno filtracijo. Zato ledvična disfunkcija ne vpliva bistveno na izločanje barbituratov. Kljub temu, da se volumen porazdelitve s starostjo ne spreminja, je pri starejših in starih ljudeh hitrost prehoda natrijevega tiopentala iz centralnega v periferni sektor počasnejša (za približno 30 %) v primerjavi z mlajšimi odraslimi. Ta upočasnitev medsektorskega očistka ustvari višjo koncentracijo zdravila v plazmi in možganih, kar zagotavlja izrazitejši anestetični učinek pri starejših.

Plazemska koncentracija barbiturata, potrebna za povzročitev nezavesti, se s starostjo ne spreminja. Pri otrocih se vezava na beljakovine in volumen porazdelitve natrijevega tiopentala ne razlikujeta od odraslih, vendar je T1/2 krajši zaradi hitrejšega jetrnega izločanja. Zato se zavest pri dojenčkih in otrocih povrne hitreje. Med nosečnostjo se T1/2 poveča zaradi boljše vezave na beljakovine. T1/2 se pri debelih bolnikih podaljša zaradi večje porazdelitve v odvečne maščobne obloge.

Kontraindikacije

Barbiturati so kontraindicirani v primerih individualne intolerance, organskih bolezni jeter in ledvic, ki jih spremlja huda insuficienca, in družinske porfirije (vključno z latentno porfirijo). Ne smejo se uporabljati v primerih šoka, kolapsa ali hude odpovedi krvnega obtoka.

[ 28 ], [ 29 ]

Odvisnost od barbituratov in odtegnitveni sindrom

Dolgotrajna uporaba katerih koli sedativov-hipnotikov lahko povzroči fizično odvisnost. Resnost sindroma bo odvisna od uporabljenega odmerka in hitrosti izločanja določenega zdravila.

Fizična odvisnost od barbituratov je tesno povezana s toleranco nanje.

Sindrom odtegnitve barbituratov je podoben odtegnitvenemu sindromu alkohola (anksioznost, tremor, trzanje mišic, slabost, bruhanje itd.). V tem primeru so konvulzije precej pozna manifestacija. Odtegnitveni simptome je mogoče ublažiti s predpisovanjem kratkodelujočega barbiturata, klonidina, propranolola. Resnost odtegnitvenega sindroma je odvisna od hitrosti izločanja. Tako bodo imeli barbiturati s počasnim izločanjem zapoznelo in blažjo klinično sliko odtegnitvenega sindroma. Vendar pa lahko nenadna prekinitev zdravljenja celo z majhnimi odmerki fenobarbitala pri zdravljenju epilepsije povzroči hude epileptične napade.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Prenašanje in neželeni učinki

Barbiturati se na splošno dobro prenašajo. Pojav stranskih učinkov in toksičnosti barbituratov je povezan predvsem z njihovim prevelikim odmerjanjem in dajanjem koncentriranih raztopin. Najpogostejši stranski učinki barbituratov so od odmerka odvisna depresija krvnega obtoka in dihanja ter začetno vzbujanje osrednjega živčnega sistema med indukcijo – paradoksalen učinek. Manj pogosti so bolečina ob dajanju in anafilaktične reakcije.

Paradoksalni učinek barbituratov se razvije, ko so zaviralni učinki osrednjega živčnega sistema potlačeni, in se kaže z blagim vzbujanjem v obliki mišične hipertoničnosti, tremorja ali trzanja, pa tudi s kašljanjem in kolcanjem. Resnost teh simptomov je pri metoheksitalu večja kot pri natrijevem tiopentalu, zlasti če odmerek prvega preseže 1,5 mg/kg. Vzbujanje se odpravi s poglobitvijo anestezije. Poleg tega se vzbujevalni učinki zmanjšajo s predhodnim dajanjem atropina ali opioidov in se okrepijo po premedikaciji s skopolaminom ali fenotiazini.

Preveliko odmerjanje barbituratov se kaže v stopnjujočih se simptomih depresije zavesti vse do kome, spremlja pa ga depresija krvnega obtoka in dihanja. Barbiturati nimajo specifičnih farmakoloških antagonistov za zdravljenje prevelikega odmerjanja. Nalokson in njegovi analogi ne odpravljajo njihovih učinkov. Analeptiki (bemegrid, etimizol) so bili uporabljeni kot protistrup za barbiturate, vendar je bilo kasneje ugotovljeno, da verjetnost neželenih učinkov, ki jih povzročajo, presega njihovo uporabnost. Zlasti bemegrid poleg "prebujajočega" učinka in stimulacije dihalnega centra stimulira vazomotorni center in ima konvulzivno aktivnost. Etimizol v manjši meri stimulira hemodinamiko, nima konvulzivne aktivnosti, vendar je brez "prebujajoče" aktivnosti in celo okrepi učinek anestetikov.

Alergijske reakcije na oksibarbiturate so redke in lahko vključujejo srbenje in prehoden urtikarijski izpuščaj na zgornjem delu prsnega koša, vratu in obrazu. Po indukciji s tiobarbiturati so alergijske reakcije pogostejše in vključujejo urtikarijo, edem obraza, bronhospazem in šok. Poleg anafilaktičnih reakcij se pojavijo tudi anafilaktoidne reakcije, čeprav manj pogosto. Za razliko od oksibarbituratov natrijev tiopental in zlasti tiamilal povzročata od odmerka odvisno sproščanje histamina (do 20 %), vendar je to le redko klinično pomembno. V večini primerov imajo bolniki alergije v anamnezi.

Hude alergijske reakcije na barbiturate so redke (1 od 30.000 bolnikov), vendar so povezane z visoko smrtnostjo. Zato mora biti zdravljenje energično in vključevati adrenalin (1 ml pri razredčitvi 1:10.000), infuzijo tekočine in teofilin za lajšanje bronhospazma.

Zanimivo je, da približno tretjina odraslih bolnikov obeh spolov (zlasti mlajših) poroča o vonju in okusu, podobnem čebuli ali česnu, pri injiciranju natrijevega tiopentala. Barbiturati so običajno neboleči pri injiciranju v velike vene na podlakti. Vendar pa je pri injiciranju v majhne vene na hrbtni strani roke ali zapestja incidenca bolečine pri metoheksitalu približno dvakrat večja kot pri natrijevem tiopentalu. Tveganje za vensko trombozo je večje pri koncentriranih raztopinah.

Izjemno pomembno je vprašanje nenamernega intraarterijskega ali subkutanega injiciranja barbituratov. Če se 1-odstotna raztopina oksibarbituratov injicira intraarterijsko ali subkutano, se lahko pojavi zmerno lokalno nelagodje brez neželenih posledic. Če pa se ekstravazalno injicirajo bolj koncentrirane raztopine ali tiobarbiturati, se lahko pojavijo bolečina, oteklina in rdečina tkiv na mestu injiciranja ter razširjena nekroza. Resnost teh simptomov je odvisna od koncentracije in celotne količine injiciranega zdravila. Napačno intraarterijsko injiciranje koncentriranih raztopin tiobarbiturata povzroči močan arterijski krč. To takoj spremlja močna pekoča bolečina od mesta injiciranja do prstov, ki lahko traja več ur, pa tudi bledenje. Pod anestezijo se lahko pojavita pikasta cianoza in potemnenje okončine. Kasneje se lahko pojavijo hiperestezija, oteklina in omejena gibljivost. Zgornje manifestacije so značilne za kemični endarteritis z globino poškodbe od endotelija do mišične plasti.

V najhujših primerih se razvijejo tromboza, gangrena okončine in poškodba živcev. Za zaustavitev žilnega spazma in redčenje barbiturata se v arterijo injicira papaverin (40-80 mg v 10-20 ml fiziološke raztopine) ali 5-10 ml 1% raztopine lidokaina. Simpatična blokada (zvezdastega ganglija ali brahialnega pleksusa) lahko prav tako zmanjša spazem. Prisotnost perifernega pulza ne izključuje razvoja tromboze. Intraarterijska aplikacija heparina in kortikosteroidov, ki ji sledi njihova sistemska aplikacija, lahko pomaga preprečiti trombozo.

Pri dolgotrajni uporabi barbiturati spodbujajo zvišanje ravni jetrnih mikrosomskih encimov. To je jasno opazno pri predpisovanju vzdrževalnih odmerkov in najbolj izrazito pri uporabi fenobarbitala. Stimulirajo se tudi mitohondrijski encimi. Zaradi aktivacije 5-aminolevulinat sintetaze se pospeši tvorba porfirina in hema, kar lahko poslabša potek intermitentne ali družinske porfirije.

Barbiturati, zlasti v velikih odmerkih, zavirajo delovanje nevtrofilcev (kemotaksija, fagocitoza itd.). To vodi do oslabitve nespecifične celične imunosti in zaščitnega antibakterijskega mehanizma.

Ni podatkov o kancerogenih ali mutagenih učinkih barbituratov. Ugotovljeni niso bili nobeni škodljivi učinki na reproduktivno funkcijo.

Interakcija

Stopnja depresije osrednjega živčevja pri uporabi barbituratov se poveča s sočasno uporabo drugih depresivov, kot so etanol, antihistaminiki, zaviralci MAO, izoniazid itd. Sočasna uporaba s teofilinom zmanjša globino in trajanje učinka natrijevega tiopentala.

Nasprotno, pri dolgotrajni uporabi barbiturati povzročajo indukcijo jetrnih mikrosomskih encimov in vplivajo na kinetiko zdravil, ki se presnavljajo s sodelovanjem sistema citokroma P450. Tako pospešujejo presnovo halotana, peroralnih antikoagulantov, fenitoina, digoksina, zdravil, ki vsebujejo propilenglikol, kortikosteroidov, vitamina K, žolčnih kislin, vendar upočasnjujejo biotransformacijo tricikličnih antidepresivov.

Ugodne kombinacije

Barbiturati se običajno uporabljajo za indukcijo anestezije. Za vzdrževanje anestezije se lahko uporabijo kateri koli drug intravenski in/ali inhalacijski anestetik. Barbiturati, kadar se uporabljajo z BD ali opioidi, zagotavljajo obojestransko zmanjšanje potrebe po vsakem zdravilu posebej. Dobro se kombinirajo tudi z mišičnimi relaksanti.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kombinacije, ki zahtevajo posebno pozornost

Sočasna uporaba drugih anestetikov in opioidov z barbiturati za indukcijo poveča stopnjo depresije krvnega obtoka in verjetnost apneje. To je treba upoštevati pri oslabljenih, izčrpanih bolnikih, starejših bolnikih s hipovolemijo in sočasnimi srčno-žilnimi boleznimi. Hemodinamski učinki barbituratov se znatno okrepijo zaradi delovanja propranolola. Radiokontrastna zdravila in sulfonamidi, ki izpodrivajo barbiturate iz njihove vezi s plazemskimi beljakovinami, povečajo delež proste frakcije zdravil in s tem okrepijo njihove učinke.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Nezaželene kombinacije

Sočasna uporaba barbituratov z zdravili, ki imajo podoben učinek na hemodinamiko (npr. propofol), je neprimerna. Natrijevega tiopentala se ne sme mešati s kislimi raztopinami drugih zdravil, saj lahko to povzroči obarjanje (npr. s suksametonijem, atropinom, ketaminom, jodidi).

Previdnostni ukrepi

Tako kot vsi drugi anestetiki tudi barbituratov ne smejo uporabljati neusposobljene osebe in osebe, ki nimajo sposobnosti zagotavljanja podpore pri umetnem...

• Starost bolnikov. Starejši in senilni bolniki so zaradi počasnejše medsektorske prerazporeditve bolj občutljivi na barbiturate. Poleg tega se pri starejših pogosteje pojavljajo paradoksalne ekscitacijske reakcije ob uporabi barbituratov. Pri otrocih je lahko okrevanje po velikih ali ponavljajočih se odmerkih natrijevega tiopentala hitrejše kot pri odraslih. Pri dojenčkih, mlajših od enega leta, je okrevanje po uporabi metoheksitala hitrejše kot po natrijevem tiopentalu;
• trajanje posega. Pri ponavljajočih se aplikacijah ali dolgotrajni infuziji je treba upoštevati kumulativni učinek vseh barbituratov, vključno z metoheksitalom;
• sočasne srčno-žilne bolezni. Barbiturate je treba uporabljati previdno pri bolnikih, pri katerih je povečanje srčnega utripa ali zmanjšanje prednapetosti nezaželeno (na primer pri hipovolemiji, konstriktivnem perikarditisu, srčni tamponadi, stenozi zaklopk, kongestivnem srčnem popuščanju, miokardni ishemiji, blokadah, začetni simpatikotoniji). Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo je hipotenzija bolj izrazita kot pri normotenzivnih bolnikih, ne glede na osnovno terapijo. Z zmanjšanim barorefleksom na ozadju jemanja zaviralcev beta ali centralno delujočih antihipertenzivnih zdravil bo učinek bolj izrazit. Zmanjšanje hitrosti dajanja indukcijskega odmerka ne optimizira situacije. Heksobarbital stimulira vagusni živec, zato je pri njegovi uporabi priporočljivo profilaktično dajanje M-antiholinergikov;
• sočasne bolezni dihal. Natrijev tiopental in metoheksital veljata za varna za bolnike z bronhialno astmo, čeprav za razliko od ketamina ne povzročata bronhodilatacije. Vendar pa je treba barbiturate pri bolnikih z bronhialno astmo in kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) uporabljati previdno;
• sočasne bolezni jeter. Barbiturati se presnavljajo predvsem v jetrih, zato njihova uporaba ni priporočljiva v primerih hude jetrne disfunkcije. Natrijev tiopental lahko tudi zmanjša pretok krvi v jetrih. Hipoproteinemija ob ozadju jetrnih bolezni vodi do povečanja deleža nevezane frakcije in povečanega učinka zdravila. Zato je treba pri bolnikih z jetrno cirozo barbiturate dajati počasneje, v odmerkih, zmanjšanih za 25–50 %. Pri bolnikih z odpovedjo jeter je lahko trajanje učinka daljše;
• sočasne bolezni ledvic. Hipoalbuminemija na ozadju uremije je vzrok za manjšo vezavo na beljakovine in večjo občutljivost na zdravila. Sočasne bolezni ledvic vplivajo na izločanje heksametonija;
• Lajšanje bolečin med porodom, vpliv na plod. Natrijev tiopental ne spremeni tonusa noseče maternice. Barbiturati prodrejo skozi placentno pregrado, njihov učinek na plod pa je odvisen od uporabljenega odmerka. V indukcijskem odmerku 6 mg/kg med carskim rezom natrijev tiopental nima škodljivega učinka na plod. Toda pri odmerku 8 mg/kg je fetalna aktivnost zavirana. Omejen vstop barbituratov v možgane ploda je razložen z njihovo hitro porazdelitvijo v materinem telesu, placentalnim obtokom, jetrnim očistkom ploda, pa tudi z redčenjem zdravil v fetalni krvi. Uporaba natrijevega tiopentala velja za varno za plod, če se odstrani v 10 minutah po indukciji. T1/2 natrijevega tiopentala pri novorojenčkih po dajanju materi med carskim rezom se giblje od 11 do 43 ur. Uporabo natrijevega tiopentala spremlja manjša depresija delovanja centralnega živčnega sistema pri novorojenčkih kot indukcijo z midazolamom, vendar večja kot pri uporabi ketamina; Volumen porazdelitve natrijevega tiopentala se spremeni že v 7. do 13. tednu nosečnosti in kljub povečanju SV se potreba po barbituratu pri nosečnicah zmanjša za približno 20 %. Uporaba barbituratov pri doječih materah zahteva previdnost;
• intrakranialna patologija. Barbiturati se pogosto uporabljajo v nevrokirurgiji in nevroanesteziologiji zaradi svojih ugodnih učinkov na MC, CPP, PMOa, ICP in antikonvulzivno delovanje. Metoheksitala se ne sme uporabljati pri bolnikih z epilepsijo;
• ambulantna anestezija. Po enkratnem bolusnem odmerku metoheksitala se prebujanje pojavi hitreje kot po dajanju natrijevega tiopentala. Kljub temu je okrevanje psihofizioloških testov in EEG vzorca po metoheksitalu počasnejše kot po natrijevem tiopentalu. To je osnova za priporočilo, da se bolniki 24 ur po splošni anesteziji vzdržijo vožnje.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]