Barbiturati

Barbiturati so derivati barbiturne kisline. Od svoje ustanovitve in izvajanja v praksi leta 1903, so jih po vsem svetu uporabljali kot spalne tablete in antikonvulzivi. V praksi anesteziologije se uporabljajo dlje kot vsi drugi intravenski anestetiki.

V zadnjih letih so se umaknili prevladujočemu hipnotičnemu sredstvu, ki je trajalo več desetletij. Trenutno je seznam barbituratov, ki se uporabljajo za anestezijo, omejen na tiopentalni natrij, methoheksital in heksobarbital. Thiopental natrij od leta 1934 do uvedbe propofol leta 1989 je bil hipnotični standard za indukcijo anestezije. Kot sredstvo za premedikacijo se lahko uporabi fenobarbital (glejte poglavje III), ki se daje peroralno.

Razvrstitev barbituratov do trajanja ukrepa ni povsem pravilna, saj tudi po uporabi LS ultrazvočnega delovanja njegova preostala plazemska koncentracija in učinki trajajo več ur. Poleg tega se trajanje delovanja znatno spreminja z infuzijsko metodo dajanja. Zato je delitev barbituratov upravičena samo zaradi narave kemične zamenjave atomov ogljika v barbiturni kislini. Oksibarbiturati (heksobarbital, methoheksital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital) zadržijo atom kisika na položaju 2-ogljikovega atoma. V tiobarbaturatih (tiopentalnem natriju, tiamilalu) je ta atom nadomeščen z atomom žvepla.

Učinek in aktivnost barbituratov sta v veliki meri odvisna od njihove strukture. Na primer, stopnja razvejanja verige na položajih 2-ih in 5-ih ogljikovih atomov v barbituriškem obroču določa moč in trajanje hipnotičnega učinka. Zato so tiamilalni in secobarbital močnejši od tiopentalnega natrija in trajajo dlje. Zamenjava drugega atoma ogljika z atomom žvepla (sulfurizacija) povečuje topnost maščob, zato barbiturate postane močan hipnotizator s hitrim začetkom in krajšim trajanjem delovanja (tiopentalni natrij). Metilna skupina na atomu dušika določa kratko trajanje delovanja zdravila (metoheksital), vendar povzroči večjo verjetnost vzburjanja. Prisotnost fenilne skupine v položaju petega atoma daje povečano antikonvulzivno aktivnost (fenobarbital).

Večina barbituratov ima stereoizomere zaradi vrtenja okoli petega ogljikovega atoma. Hkrati sposobnostjo penetracije v CŽS in podobno farmakokinetiko 1-izomerov natrijevega tiopental, tiamilala, pentobarbitalom in sekobarbital skoraj 2-krat močnejši od d-izomera. Methohexital ima 4 stereoizomere. Izomer beta-1 je 4-5 krat močnejša od izomera a-1. Toda beta izomer določa prekomerno motorno aktivnost. Zato so vsi barbiturati na voljo v obliki racemnih zmesi.

[1], [2], [3]

Barbiturati: mesto zdravljenja

Trenutno se barbiturati uporabljajo predvsem za indukcijo anestezije. Običajno se heksobarbital in methoheksital dajejo v obliki 1% raztopine in tiopentalnega natrija - 1-2,5% raztopine. Izguba zavesti s kliničnimi znaki in EEG ne odraža globine anestezije in jo lahko spremlja hiperrefleksija. Zato je treba opraviti travmatske manipulacije, vključno z intubacijo sapnika, z dodatno uporabo drugih zdravil (opioidov). Prednost methoheksita je hitrejše okrevanje zavesti po uvedbi, kar je pomembno za ambulantne razmere. Ampak to pogosteje kot tiopentalni natrij, povzroča mioklonus, kolcanje in druge znake vzburjenja.

Kot komponento za vzdrževanje anestezije se zdaj redko uporabljajo barbiturati. To določajo prisotnost neželenih učinkov in neprimerna farmakokinetika. Uporabljajo se lahko kot monoestetik v kardioverziji in elektrokonvulzivni terapiji. S prihodom DB je bila uporaba barbituratov kot sredstva za premedikacijo močno omejena.

V enoti za intenzivno nego (ICU) se barbiturati uporabljajo za preprečevanje in aretiranje napadov, za zmanjšanje ICP pri nevrokirurških bolnikih in manj pogosto kot sedativi. Uporaba barbituratov za doseganje sedacije ni utemeljena v pogojih bolečine. V nekaterih primerih se bariturati uporabljajo za zaustavitev psihomotornega vznemirjenja.

Pri poskusih na živalih ugotovljeno, da visoki odmerki barbituratov povzročilo zmanjšanje povprečne krvnega tlaka, MC in PM02 Methohexital ima minimalen vpliv na metabolizem in vazokonstrikcijo kot tiopentalom natrij in deluje tudi bolj kratek čas. Pri ustvarjanju okluzije cerebralne arterije barbiturati zmanjšajo območje infarkta, vendar nimajo koristi od možganske kapi ali srčnega zastoja.

Pri ljudeh je tiopentalni natrij v odmerku 30-40 mg / kg telesne teže zagotovil zaščito v operacijah srčnega ventila v razmerah normotermičnega umetnega cirkulacije (IC). Tiopentalni natrij ščiti šibko perfuzijska področja možganov pri bolnikih z zvišanjem ICP v prisotnosti karotidne endarterektomije in anevrizme prsne aorte. Vendar takšni visoki odmerki barbituratov povzročajo izrazito sistemsko hipotenzijo, zahtevajo več inotropne podpore in jih spremlja dolgo obdobje prebujanja.

Možnost barbituratov za izboljšanje preživetja možganov po splošni ishemiji in hipoksiji zaradi lobanjske travme ali obtočnega zastoja ni potrjena.

[4], [5], [6], [7], [8],

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Mehanizem zatiranja zdravila CNS za intravensko anestezijo ni popolnoma jasen. Glede na sodobne koncepte ne obstaja univerzalni mehanizem za vse splošne anestetike. Teorija ionskih kanalov in nevrotransmiterjev je nadomestila lipidne, proteinske teorije. Kot veste, delovanje osrednjega živčnega sistema poteka v ravnotežju sistemov, ki aktivirajo in zavirajo izvajanje živčnih impulzov. Glavni zaviralni nevrotransmiter v osrednjem živčevju sesalcev je GABA. Glavni del njegovega delovanja je receptor GABA, ki je hetero-oligomerni kompleks glikoproteinov, ki ga sestavlja najmanj 5 mest, združenih okoli tako imenovanih kloridnih kanalov. Aktiviranje GABA receptorja vodi k večjemu vnosu kloridnih ionov v celico, hiperpolarizaciji membrane in zmanjšanju reakcije postsinaptičnega nevrona na ekscitatorne nevrotransmiterje. Poleg kompleksa GABA-receptorja vsebuje benzodiazepin, barbiturat, steroid, pirotoksin in druga vezavna mesta. In / v anestetiki lahko drugače delujejo z različnimi mesti kompleksa GABA-receptorjev.

Barbiturati najprej zmanjšajo stopnjo disociacije GABA iz aktiviranega receptorja, s čimer podaljšajo odprtje ionskega kanala. Drugič, v večjih velikih koncentracijah posnemajo GABA celo v odsotnosti, neposredno aktivirajo kloridne kanale. V nasprotju z bazo podatkov barbiturati niso tako selektivni v svojem delovanju, lahko zavirajo aktivnost razburljivih nevrotransmiterjev, zunaj sinaps. To lahko pojasni njihovo sposobnost povzročitve kirurške faze anestezije. Selektivno zavirajo impulze v gangliji simpatičnega živčnega sistema, ki na primer spremlja zmanjšanje krvnega tlaka.

Učinek barbituratov na osrednji živčni sistem

Barbiturati imajo odvisno od odmerka sedativno, hipnotično in tudi antikonvulzivno delovanje.

Glede na odmerjanje barbiturati povzročajo sedacijo, spanje in v primerih prevelikega odmerjanja - kirurški stadij anestezije in kdo. V različnih barbituratih resnost sedativno-hipnotičnih in antikonvulzivnih učinkov ni enaka. Glede na relativno moč učinka na centralni živčni sistem in vagusni živčni sistem so urejeni po naslednjem vrstnem redu: metoheksital> tiamilal> tiopentalni natrij> heksobarbital. V ekvivalentnih odmerkih je meteheksital približno 2,5-krat močnejši od natrijevega tiopentala in njegov učinek je 2 krat krajši. Učinek preostalih barbituratov je manj resen.

V sub-anestetikov odmerki barbituratov lahko povzroči povečano občutljivost na bolečino - hiperalgezije, ki ga spremlja solzenje, tahipneja, tahikardija, hipertenzija, vznemirjenost. Na tej osnovi so barbiturati veljali tudi za anti-analgetike, kar v prihodnosti ni bilo potrjeno.

Antikonvulzivnih lastnosti barbiturati predvsem zaradi aktivacije postsinaptičnem GABA, spremembo prevodnosti membrane v kloridnih ionov in antagonizem glutaminerge in holinergičnega vzbujanja. Poleg tega je možna presinaptična blokada vnosa kalcijevih ionov v živčne končice in zmanjšanje sproščanja oddajnika. Barbiturati imajo drugačen učinek na konvulzivne aktivnosti. Torej, tiopentalni natrij in fenobarbital lahko hitro privedejo do napadov, kadar so druga zdravila neučinkovita. Methohexital lahko povzroči epileptične napade, kadar se uporablja v velikih odmerkih in podaljšani infuziji.

Elektroencefalografske spremembe, ki jih barbiturati povzročene glede na njihovo uporabo in faze razlikuje od nizkonapetostno hitrega delovanja po dajanju nizkih doz, mešani, visoko amplitudo in nizke frekvence 5- in 9-valov v vdolbino rakete za anestezijo in zaviranje ravno EEG. Slika po izgubi zavesti je kot fiziološka sanja. Toda s takšno sliko EEG lahko intenzivna stimulacija bolečine povzroči prebujanje.

Učinek barbituratov na evociranih potencialih ima značilnosti. Odvisna od odmerka je odvisna od somatozenskih potencialov (SSVP) in zvočnih potencialov (SVP) možganov. Toda tudi če je izoelektrični EEG dosežen v ozadju uvedbe tiopentalnega natrija, so komponente SSEP na voljo za registracijo. Thiopental natrij zmanjša amplitudo potencialov motorja (MAP) v večji meri kot metoheksital. Bispectralni indeks (BIS) je dober kriterij za hipnotični učinek barbituratov.

Barbiturati se štejejo za zdravila, ki zagotavljajo zaščito možganov. Zlasti fenobarbital in tiopentalni natrij zavirajo elektrofiziološke, biokemične in morfološke spremembe, ki izhajajo iz ishemije, kar izboljša izločanje piramidnih celic možganov. Takšna zaščita je lahko posledica številnih neposrednih nevroprotektivnih in posredovanih učinkov:

• zmanjšanje presnove možganov na območjih z visoko možgansko aktivnostjo;
• zatiranje vzbujanja z inaktivacijo dušikovega oksida (NO), aktivnost epileptičnih napadov oslabitev glutamat (med ishemijo hrbet kationskih kanalov glutamat receptorjev nevronske K +, in vključujejo Na + in Ca2 +, ki povzroča neravnovesje membranskega potenciala nevronske);
• vazokonstrikcija zdravih možganskih območij in obvoz kri v prizadetih območjih;
• zmanjšan intrakranialni tlak;
• povišan možganski perfuzijski tlak (CPD);
• stabilizacija liposomskih membran;
• zmanjšanje proizvodnje prostih radikalov.

Vendar pa je treba zapomniti, da visoki odmerki barbituratov skupaj z negativnim hemodinamičnim učinkom povečajo imunosupresijo, kar lahko omeji njihovo klinično učinkovitost. Tiopentalni natrij je lahko koristen pri nevrokirurških bolnikih z zvišanim ICP (zmanjša porabo MC in kisika po možganih - PM02) z okluzijo intrakranialnih posod, t.j. Z žariščno ishemijo.

Učinek barbituratov na kardiovaskularni sistem

Kardiovaskularni učinki PM definirani načina dajanja in / v injekcijska odvisen od odmerka, ki se uporablja, kot tudi na izhodnega volumna krvi (CBV), in stanje kardiovaskularnega avtonomnega živčnega sistema. Pri normovoloemičnih bolnikih je po uvedbi indukcijskega odmerka prehodno znižanje krvnega tlaka za 10-20% s kompenzacijskim zvišanjem srčne frekvence 15-20 / min. Glavni vzrok je periferna venodilatatsiya, ki je posledica depresije v vazomotorne središča podaljšana hrbtenjača in zmanjšujejo simpatični stimulacijo centralnega živčnega sistema. Redčenje kapacitivnih posod, zmanjšanje venske povratka povzroči zmanjšanje srčnega izliva (CB) in krvnega tlaka. Zmanjšana miokardialnost je manjša kot pri uporabi inhalacijskih anestetikov, vendar več kot pri uporabi drugih intravenskih anestetikov. Možni mehanizmi so učinek na čezmerni tok kalcija in zajetje dušikovega oksida. Baroreflex se ne spremeni bistveno, srčna frekvenca pa se zaradi hipotenzije znatno poveča, kadar se uporablja methoheksital kot tiopentalni natrij. Povečanje srčnega utripa povzroči povečano porabo kisika zaradi miokarda. OPSS se običajno ne spremeni. V odsotnosti hipoksemije in hiperkarbije motnje ritma niso opažene. Višji odmerki neposredno vplivajo na miokard. Občutljivost miokarda na kateholamine se zmanjša. V redkih primerih lahko pride do srčnega zastoja.

Barbiturati omejujejo možganska plovila, zmanjšujejo MC in ICP. BP zmanjša manj kot intrakranialni tlak, zato se perfuzija možganov ne spremeni bistveno (CPD običajno celo narašča). To je zelo pomembno za bolnike z zvišanim ICP.

Stopnja PM02 je odvisna tudi od odmerka in odraža zmanjšanje nevronskih, toda ne metabolnih, potreb po kisiku. Koncentracije laktata, piruvate, fosfokreatina, adenozin trifosfata (ATP), glukoze se ne spreminjajo bistveno. Resnično zmanjšanje presnovnih potreb možganov v kisiku se doseže le z ustvarjanjem hipotermije.

Po uvedbi barbituratov med indukcijo se intraokularni tlak zmanjša za približno 40%. S tem je njihova uporaba varna za vse oftalmične posege. Uporaba suksametonija vrne intraokularni tlak na osnovno raven ali celo presega.

Barbiturati zmanjšajo bazalni metabolizem, povzročijo izgubo toplote zaradi vazodilatacije. Zmanjšanje telesne temperature in kršitev termoregulacije lahko spremlja pooperativni tremor.

Učinek barbituratov na dihalni sistem

Učinki drog so odvisni od odmerka, odmerka in kakovosti premedikacije. Tako kot drugi anestetiki barbiturati povzročijo zmanjšanje občutljivosti dihalnega centra na naravne stimulante svoje aktivnosti - CO2 in O2. Zaradi te centralne depresije se globina in pogostost dihanja (BH) zmanjšata na apnejo. Normalizacija ventilacijskih parametrov se zgodi hitreje kot okrevanje respiratornega odziva na hiperkaniijo in hipoksemijo. Kašelj, kokoš in mioklonus zapletejo pljučno prezračevanje.

Izrazen vagotonski učinek barbituratov v številnih primerih lahko povzroči hipersekretijo sluzi. Laringospazem in bronhospazem sta možna. Običajno se ti zapleti pojavijo, ko se na ozadju površinske anestezije vzpostavi dihalna pot (intubacijska cev, laringelna maska). Opozoriti je treba, da se pri barbituratih inducirajo laringealni refleksi v manjšem obsegu kot po dajanju ekvivalentnih odmerkov propofola. Barbiturati zavirajo zaščitni mehanizem mukočilnega čiščenja traheobronhialnega drevesa (TBD).

[9], [10]

Vplivi na prebavila, jetra in ledvice

Indukcija anestezije z barbiturati ne vpliva pomembno na delovanje jeter in prebavil zdravih pacientov. Barbiturati, ki povečujejo aktivnost vagusnega živca, povečajo izločanje sline in sluz v prebavnem traktu. Heckobarbital zavira delovanje motorja v črevesju. Pri uporabi na prazen želodec se redko pojavljajo slabost in bruhanje.

Zaradi znižanja sistemskega arterijskega tlaka lahko barbiturati zmanjšajo ledvični pretok krvi, glomerularno filtracijo in tubularno izločanje. Ustrezna infuzijska terapija in korekcija hipotenzije preprečujeta klinično pomembne učinke barbituratov na ledvice.

[11], [12], [13], [14], [15]

Učinek na odziv na endokrine bolezni

Thiopental natrij zmanjša koncentracijo kortizola v plazmi. Vendar pa v nasprotju z etomidatom to ne preprečuje adrenokortikalne stimulacije zaradi operativnega stresa. Bolniki z miksedemijo odkrijejo večjo občutljivost na tiopentalni natrij.

[16], [17], [18], [19], [20],

Učinek na živčno-mišični prenos

Barbiturati ne vplivajo na nevromuskularno stičišče in ne povzročajo relaksacije mišic. V velikih odmerkih zmanjšajo občutljivost sinaptične membrane nevromuskularne sinapse na delovanje acetilholina in zmanjšajo ton skeletnega mišičja.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Toleranca

Barbiturati lahko povzročijo mikrosomalne jetrne encime, ki so vpleteni v lastno presnovo. Takšna samoindustrija je možen mehanizem za razvoj strpnosti do njih. Toda akutna toleranca barbituratov v času podaljša razvoj indukcije encimov. Toleranca, izražena v največji možni meri, vodi do šestkratnega povečanja potreb po zdravilih. Toleranca na sedativni učinek barbituratov se razvije hitreje in bolj izrazito kot proti antikonvulzivi.

Medsebojna toleranca za sedativno-hipnotične droge ni izključena. To je treba upoštevati v povezavi z znanimi zlorabami teh mest v mestih in razširjenostjo zlorabe več drog.

Farmakokinetika

Kot šibke kisline se barbiturati zelo hitro absorbirajo v želodcu in tankem črevesju. V tem primeru se natrijeve soli absorbirajo hitreje kot proste kisline, kot sta barbitol in fenobarbital.

Barbamil, heksobarbital, methoheksital in tiopentalni natrij se lahko dajejo intramuskularno. Barbital se tudi rektalno daje v obliki klistir (po možnosti pri otrocih). Methoheksital, tiopentalni natrij in heksobarbital lahko prav tako damo rektalno v obliki 5% raztopine; ukrep je počasnejši.

Glavni način dajanja barbituratov je IV. Hitrost in popolnost penetracije zdravila skozi krvno-možgansko pregrado (GEB) določajo njihove fizikalno-kemične lastnosti. LS z manjšo molekulsko maso, večjo maščobno topnostjo in manjšo stopnjo vezave s plazemskimi proteini imajo večjo penetracijsko moč.

Topnost maščob barbituratov se skoraj v celoti določi s topnostjo maščobe neioniziranega (nerazdeljenega) dela zdravila. Stopnja disociacije je odvisna od njihove sposobnosti, da tvorijo ione v vodnem mediju in na pH tega medija. Barbiturati so šibke kisline z disociacijsko konstanto (pKa), ki je rahlo višja od 7. To pomeni, da pri pH vrednosti fiziološke vrednosti krvi približno polovica zdravila ostane v neioniziranem stanju. Z acidozo se zmanjša možnost šibkosti kislin, kar pomeni povečanje neionizirane oblike zdravila, t.j. Oblika, v kateri lahko zdravilo prodre skozi BBB in zagotovi anestetični učinek. Vendar pa vsa neionizirana zdravila ne vstopajo v CNS. Določen del se veže na plazemske beljakovine, zato zaradi svoje velikosti ta kompleksen izgubi sposobnost, da prehaja skozi tkivne ovire. Tako je zmanjšanje disociacije in hkratno povečanje vezave na plazemske proteine kontraproduktivne procese.

Zaradi prisotnosti atoma žvepla se tiobariturati močneje vežejo na beljakovine kot na oksibarbiturate. Država, ki vodi do zmanjšanja vezavo zdravil beljakovine (jetrne ciroze, uremija, novorojenčkih), lahko povzroči povečano občutljivost na barbiturati.

Porazdelitev barbituratov se določi s topnostjo maščob in pretokom krvi v tkivih. Tiobarbituraty in methohexital so zlahka topen v maščobah, zato se njihov vpliv na centralni živčni sistem začne zelo hitro - v približno enem cirkulacijski zanki podlaket-možganih. Znotraj je kratek čas čelni s koncentracijo zdravila v krvi in možganih, in nato se dodatno intenzivno prerazporeditev na druga tkiva (Vdss - volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja), ki določa zmanjšanje koncentracije zdravil v centralnem živčnem sistemu in hitro prenehanje učinka po posamezen bolus. Zaradi dejstva, da se dotok krvi v možgane znižanem hipovolemija ni tako težko, kot mišic in maščobnega tkiva, se poveča koncentracija barbiturati v osrednjo komoro (plazma, možganov), ki definira visoko stopnjo cerebralne in kardiovaskularne depresije.

Tiopentalni natrij in drugi barbiturati se dobro kopičijo v maščobnem tkivu, vendar se ta proces razvija počasi zaradi slabe perfuzije maščobnega tkiva. Z ponavljajočimi injekcijami ali podaljšano infuzijo so mišična in maščobna tkiva v veliki meri nasičena z drogami, njihova vrnitev v krv pa je odložena. Zaključek zdravila postane odvisen od počasne absorpcije LS maščobnega tkiva in njegovega očistka. To povzroči znatno povečanje razpolovne dobe, npr. čas, potreben za zmanjšanje plazemske koncentracije zdravil za polovico. Prisotnost velikih maščobnih nanosov prispeva k podaljšanju učinka barbituratov.

Ker so barbiturati šibke kisline, bo acidoza povečala svojo neionizirano frakcijo, ki je bolj maščobo topna kot ionizirana in zato hitreje prodre v DDV. Tako se povečuje acidoza in alkaloza zmanjša resnost učinka barbituratov. Ampak spremembe dihanja v krvnem pH, za razliko od presnovnih, ne spremljajo tako pomembne spremembe v stopnji ionizacije in sposobnosti zdravil, da prodrejo v BBB.

Presnova oksibarbituratov pojavlja samo v endoplazemski retikulum hepatocitov in tiobarbituraty presnavljajo do neke mere zunaj jeter (verjetno v ledvicah, centralni živčni sistem). Barbiturati se oksidirajo stranske verige na položaju petega ogljikovega atoma. Nastali alkoholi, kisline in ketoni so praviloma neaktivni. Oksidacija poteka veliko počasneje kot porazdelitev v tkiva.

Z oksidacijo stranske verige na C5, C2 in položaji desulfiratsii hidrolitično odprtino obročni barbiturna tiopental natrij metabolizirajo v gidroksitiopentala in hlapne derivatov karboksilnih kislin. Pri uporabi velikih odmerkov lahko razžvepljevanje nadaljuje do nastanka pentobarbitala. Hitrost presnove natrijevega tiopentala po enkratni injekciji je 12-16% na uro.

Methohexital se presnavlja z demetilacijo in oksidacijo. Raztopi se hitreje kot natrijev thiopental zaradi svoje nižje maščobne topnosti in večje razpoložljivosti za metabolizem. Pri oksidaciji stranske verige se tvori neaktiven hidrometoksiktal. Vezava na beljakovine obeh zdravil precej pomembna, vendar potrditve natrija tiopental manj, ker manj ekstrakcijo jeter. Zaradi dejstva, da T1 / 2P direktno proporcionalna porazdelitev obseg in obratno sorazmerna s potrditvijo, razlika med T1 / 2 (3 med tiopentalom natrij in metogeksitalom povezano s stopnjo izločanja. Kljub razliki trojnega očistka, glavni zaporni element indukcijski učinek doze vsakega izmed PM je postopek prerazporeditev. Po 30 min po dajanju v možganih je manj kot 10% barbiturati. Po pojavi približno 15 minut uravnoteženje njihove koncentracije v mišicah, po 30 minutah vsebin v maščobnem tkivu z nadaljevalo narašča, doseže največjo vrednost po 2,5 ure. Psihomotorične funkcije popolnoma izločil določen s hitrostjo metabolizma in hitreje pojavi po dajanju methohexital kot tiopentalom natrija. Poleg tega je jetrna razdalja methohexital, tiopental v primerjavi z natrijem, je bolj odvisna od sistemskega in jetrnega krvnega pretoka. Farmakokinetika heksobarbitala je blizu koncentraciji natrijevega tiopentala.

Na jetrni očistek barbituratov lahko vplivajo krvne motnje delovanja jeter zaradi bolezni ali starosti, zatiranje aktivnosti mikrosomskih encimov, vendar ne hepatični pretok krvi. Indukcija mikrosomskih encimov pod vplivom zunanjih dejavnikov, na primer pri kadilcih, pri prebivalcih velikih mest, lahko povzroči povečane potrebe v barbituratih.

Barbiturati (razen fenobarbital) se sproščajo nespremenjeni v majhnih količinah (ne več kot 1%). V vodi topnih glukuronidov metabolitov se izločajo predvsem ledvice z glomerularno filtracijo. Tako ledvična disfunkcija ne vpliva bistveno na izločanje barbituratov. Čeprav je porazdelitveni volumen ne spremeni s starostjo, pri starejših in starejših natrijev tiopental prehoda hitrostjo iz osrednje perifernega sektorja upočasnila (okoli 30%) kot pri mlajših odraslih. To upočasnitev medsektorskega očistka ustvarja veliko koncentracijo zdravil v plazmi in možganih, kar zagotavlja izrazitejšo anestezijo pri starejših.

Koncentracija barbiturata v plazmi, potrebna za izklop zavesti, se s starostjo ne spreminja. Pri otrocih vezava na beljakovine in porazdelitev volumna natrijevega tiopentala se ne razlikujejo od tistih pri odraslih, vendar je T1 / 2 zaradi hitrejše jetrne razdalje krajši. Zato je obnovitev zavesti pri dojenčkih in otrocih hitrejša. Med nosečnostjo se T1 / 2 poveča zaradi boljše vezave na beljakovine. T1 / 2 se podaljša pri debelih bolnikih zaradi večje porazdelitve na kopičenje prekomerne maščobe.

Kontraindikacije

Barbiturati so kontraindicirani za posamezno nestrpnost, z organskimi boleznimi jeter in ledvic, ki jih spremlja huda pomanjkljivost, s družinsko porfirijo (vključno s latentnimi). Ne morejo jih uporabiti za udarce, kolaps, hudo okvaro krvnega obtoka.

[28], [29]

Odvisnost od barbituratov in odtegnitvenega sindroma

Dolgotrajna uporaba kakršnih koli sedativno-hipnotičnih zdravil lahko povzroči fizično odvisnost. Resnost sindroma bo odvisna od uporabljenega odmerka in stopnje izločanja določenega zdravila.

Fizična odvisnost od barbituratov je tesno povezana s toleranco do njih.

Odvzem barbituratov je podoben alkoholu (anksioznost, tremor, trzanje mišic, slabost, bruhanje itd.). V tem primeru so krči precej pozno. Odtegnjeni odtegnitveni simptomi so lahko imenovanje kratkodelujočih barbiturata, klonidina, propranolola. Resnost odtegnitvenega sindroma je odvisna od stopnje izločanja. Barbiturati s počasnim izločanjem bodo tako imeli odloženo in blažjo klinično sliko sindroma umika. Vendar pa oster prekinitev celo majhnih odmerkov fenobarbitala pri zdravljenju epilepsije lahko privede do večjih napadov.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Toleranca in neželeni učinki

Barbiturati na splošno dobro prenašajo. Pojavnost neželenih učinkov in toksičnost barbituratov je predvsem posledica prevelikega odmerjanja in uvedbe koncentriranih raztopin. Najpogostejši neželeni učinki barbituratov so od odmerka odvisna depresija krvnega obtoka in dihanje, začetno vzbujanje CNS med indukcijo pa je paradoksičen učinek. Pri injiciranju in anafilaktičnih reakcijah opazimo manjše bolečine.

Paradoksalno učinek barbituratov razvija zatiranje inhibitorne učinke osrednjega živčevja kaže vzbujevalno svetlobo v obliki mišic hypertonicity, tremor ali trzanje, kot tudi kašelj in kolcanje. Težnost teh simptomov je večja pri methoheksitu kot pri tiopentalnem natriju, še posebej, če odmerek prvega presega 1,5 mg / kg. Vzbujanje odstranimo s poglabljanjem anestezije. Poleg tega so stimulacijski učinki zmanjšani s predhodnim dajanjem atropina ali opioidov in so po premedikaciji povečani s škopolaminom ali fenothiazinom.

Preveliko odmerjanje z barbiturati se kaže v naraščajočih simptomih depresije zavesti do komi in spremlja depresija krvnega obtoka in dihanja. Barbiturati nimajo specifičnih farmakoloških antagonistov za zdravljenje prevelikega odmerka. Naloxone in njegovi analogi ne odpravljajo njihovih učinkov. Kot antibiotični barbiturati so uporabljali analgetična zdravila (bemegrid, etizol), vendar je bilo kasneje ugotovljeno, da verjetnost neželenih učinkov, ki jih povzročajo, presega njihovo uporabnost. Še posebej, poleg "prebudnega" učinka in stimulacije respiratornega centra, bemegrid stimulira vasomotorni center in ima konvulzivno aktivnost. Etimizol v manjši meri stimulira hemodinamiko, nima konvulzivne aktivnosti, vendar nima "prebujanja" aktivnosti in celo izboljša učinek anestetikov.

Alergijske reakcije pri uporabi oksibarburaturatov so redke in se lahko izrazijo v obliki srbenja in hitro izpuščajnega izpuščaja iz urtikarije na zgornjem delu prsnega koša, vratu in obraza. Po indukciji z tiobarbiturati se pogosteje pojavljajo alergijske reakcije in manifestirajo v obliki urtikarije, edema obraza, bronhospazma in šoka. Poleg anafilaktične, pa čeprav manj pogosto, anafilaktoidne reakcije. Za razliko od oksibarbituratov, tiopentalni natrij in zlasti tiamil povzroči od odmerka odvisno sproščanje histamina (v 20%), vendar je to le redko klinično pomembno. V večini primerov imajo bolniki alergijsko zgodovino.

Hude alergijske reakcije na barbiturate so redke (1 na 30.000 bolnikov), vendar jih spremlja visoka smrtnost. Zato mora biti zdravljenje živahno in vključuje uvajanje epinefrina (1 ml pri razredčitvi 1: 10 000), infundiranje tekočin, kot tudi teofilin za bronhospazem.

Zanimivo je, da približno ena tretjina odraslih bolnikov obeh spolov (zlasti mladih odraslih) poroča o pojavu vonja in okusa žolčnika ali česna pri dajanju natrijevega tiopentala. Uvedba barbituratov v velike vene podlakti praviloma ne spremlja bolečina. Toda z vstavljanjem zapestja ali zapestja v majhne žile je pogostnost bolečine zaradi methoheksitalne injekcije približno dvakrat večja kot pri injiciranju tiopentalnega natrija. Verjetnost venske tromboze je višja pri uporabi koncentriranih raztopin.

Vprašanje nenamerne uvedbe barbituratov v arterijo ali pod kožo je izredno pomembno. Če se 1% raztopina oksibuturatov vbrizga v arterijo ali pod kožo, lahko pride do zmernega lokalnega neugodja brez neželenih posledic. Ampak, če se več koncentriranih raztopin ali tiobarbituratov injicira ekstravazalno, se lahko pojavijo bolečine, otekanje in pordelost tkiv na mestu injiciranja in razširjena nekroza. Resnost teh simptomov je odvisna od koncentracije in celotne količine uporabljenih zdravil. Napačna intra-arterijska uporaba koncentriranih raztopin tiobarbituratov povzroči intenziven arterijski spazem. To takoj spremljajo močne bolečine pri žarjenju z mesta injiciranja na prste, ki lahko vztrajajo več ur, kot tudi blanširanje. V pogojih anestezije lahko opazimo opazno cianozo in zatemnitev okončine. V prihodnosti lahko pride do hiperestezije, edema in omejitve mobilnosti. Te manifestacije označujejo kemični endarteritis z globino poškodb od endotelija do mišične plasti.

V najhujših primerih se pojavi tromboza, gangren okončin, poškodba živcev. Za lajšanje vazospazma in barbiturate papaverin redčenja dajemo arterije (40-80 mg v 10-20 ml fiziološke raztopine) ali 5,10 ml 1% lidokainom. Zmanjšanje spazma lahko tudi simpatično blokado (stellate ganglion ali brachial pleksus). Prisotnost perifernega pulza ne izključuje razvoja tromboze. Profilaksa tromboze je mogoče olajšati z intraarterialnim dajanjem heparina, GCS z naknadnim sistemskim dajanjem.

Pri dolgotrajni uporabi barbituratov spodbujajo povečanje ravni mikrosomalnih encimov v jetrih. To se jasno kaže z imenovanjem vzdrževalnih odmerkov in je najbolj izrazito pri uporabi fenobarbitala. Obstaja tudi stimulacija mitohondrijskih encimov. Kot posledica aktivacije 5-aminolevulinat sintaze se pospešuje nastanek porfirina in hema, kar lahko poslabša potek prekinitvene ali družinske porfirije.

Barbiturati, zlasti v velikih odmerkih, zmanjšujejo delovanje nevtrofilcev (kemotaksa, fagocitoza itd.). To vodi v oslabitev nespecifične celične imunosti in zaščitnega protibakterijskega mehanizma.

Ni podatkov o rakotvornih, mutagenih ucinkih barbituratov. Ne vpliva na reproduktivno funkcijo.

Interakcija

Obseg depresija CŽS uporabi barbituratov povečuje s kombinirano uporabo drugih zaviralcev kot so etanol, antihistaminikov drog, MAO inhibitorji, isoniazida in drugi. Sočasna uporaba teofilina zmanjša globino in trajanje učinka natrijevega tiopental.

Nasprotno, med barbiturati o daljši uporabi povzroči indukcijo jetrnih mikrosomskimi encimov in vplivajo na kinetiko zdravil presnavljajo vključujejo citokroma P450. Torej, pospešijo presnovo halotanom, oralnih antikoagulantov, fenitoin, digoksina, zdravil, ki vsebujejo propilen glikol, kortikosteroidi, vitamin K, žolčne kisline, vendar počasi biotransformacijo tricikličnih antidepresivov.

Ugodne kombinacije

Za indukcijo anestezije se praviloma uporabljajo barbiturati. Za vzdrževanje anestezije se lahko uporabijo vsi drugi intravenski in / ali inhalacijski anestetiki. Barbiturati, kadar se uporabljajo z DB ali opioidi, zagotavljajo vzajemno zmanjšanje zahtev po posameznih zdravilih posebej. Prav tako dobro delujejo z mišičnimi relaksanti.

[36], [37], [38], [39]

Kombinacije, ki zahtevajo posebno pozornost

V kombinaciji z barbiturati uporaba drugih anestetikov in opioidov za indukcijo poveča stopnjo depresije krvnega obtoka in verjetnost apneje. To je treba upoštevati pri oslabljenih, oslabljenih bolnikih, starejših bolnikih s hipovolemijo in sočasno boleznijo srca in ožilja. Hemodinamični učinki barbituratov močno okrepijo delovanje propranolola. Rentgenski kontrastni zdravili in sulfonamidi, ki izločajo barbiturate iz povezave s plazemskimi proteini, povečajo delež prostega deleža LS, povečujejo njihove učinke.

[40], [41], [42], [43]

Nezaželene kombinacije

Izmenjava barbituratov z zdravili, ki imajo podoben učinek na hemodinamiko (npr. S propofolom), ni primerna. Zdravila Thiopental ne smemo mešati s kislimi raztopinami drugih zdravil, saj lahko to oborimo (na primer s suksetametijem, atropinom, ketaminom, jodidi).

Opozorila

Tako kot vsi drugi anestetiki barbiturati ne morejo uporabljati posebej usposobljeni posamezniki in brez razpoložljivosti ventilatorske podpore in olajšanja kardiovaskularnih sprememb. Pri delu z barbiturati je treba upoštevati naslednje dejavnike:

• starost bolnikov. Bolniki starejše in senilne starosti so bolj občutljivi na barbiturate zaradi upočasnitve medsektorske porazdelitve. Poleg tega imajo starejši pogosto paradoksne reakcije vzbujanja v ozadju uporabe barbituratov. Pri otrocih je lahko okrevanje od velikih ali večkratnih odmerkov tiopentalnega natrija hitreje kot pri odraslih. Pri dojenčkih do enega leta je okrevanje po methoheksitalu hitrejše kot po tiopentalnem natriju;
• trajanje intervencije. Pri ponavljajočih injekcijah ali podaljšani infuziji je treba upoštevati kumulativni učinek vseh barbituratov, vključno z metoheksitalom;
• sočasne kardiovaskularne bolezni. Barbiturati treba uporabljati previdno pri bolnikih, pri katerih nezaželeno povečanje srčne frekvence ali zmanjšanje prednapetosti (npr hipovolemijo, stisne perikarditis, tamponada srca, zaklopke, kongestivnega srčnega popuščanja, miokardne ishemije, blokada začetna sympathicotonia). Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo je hipotenzija bolj izrazita kot pri normotoniki, ne glede na bazalno terapijo. Z zmanjšanim baroreflexom na ozadju jemanja zaviralcev beta ali antihipertenzivnih zdravil osrednjega učinka bo učinek bolj izrazit. Zmanjševanje hitrosti dajanja indukcijskega odmerka ne izboljša položaja. Heksobarbital stimulira vagusni živec, torej, ko se uporablja smotrno profilaktičnimi M-antiholinergiki;
• sočasne bolezni dihalnega sistema. Menijo, da so tiopentalni natrij in methoheksital varni za bolnike z bronhialno astmo, čeprav v nasprotju s ketaminom ne povzročajo bronhodilacije. Kljub temu je treba barbiturate uporabljati previdno pri bolnikih z bronhialno astmo in kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB);
• sočasna jetrna bolezen. Barbiturati se presnavljajo pretežno v jetrih, zato jih ni priporočljivo uporabljati s hudo disfunkcijo. Zdravilo Thiopental natrijev lahko tudi zmanjša jetrni pretok krvi. Hipoproteinemija v ozadju bolezni jeter povzroči povečanje deleža nevezanega deleža in povečan učinek zdravil. Zato je pri bolnikih s cirozo jeter treba injicirati barbiturate počasneje, v odmerkih, zmanjšanih za 25-50%. Pri bolnikih z jetrno odpovedjo je trajanje učinka lahko daljše;
• sočasna ledvična bolezen. Hipoalbuminemija proti uremiji je razlog za manj vezavo na beljakovine in večjo občutljivost za zdravila. Sočasne bolezni ledvic vplivajo na izločanje heksametonija;
• anestezija pri porodu, vpliv na plod. Natrijev tiopentat ne spremeni tona nosečega maternice. Barbiturati prodrejo v placentno pregrado in njihov učinek na plod je odvisen od odmerka. Pri indukcijskem odmerku 6 mg / kg v carskem rezu tiopentalni natrij ne vpliva negativno na plod. Toda v odmerku 8 mg / kg je depresija vitalne aktivnosti ploda. Omejena ponudba barbiturati v možganih ploda je zaradi hitre distribucije telesa svoje matere, je placente promet, jeter potrditvi ploda, kot tudi pri pridelavi drog v krvi ploda. Uporaba tiopentalnega natrija se šteje za varno za plod, če se zdravi v 10 minutah po indukciji. T1 / 2 tiopental natrij novorojenčkih po dajanju matere med carskim rezom se giblje od 11 do 43 ur, potem pa uporabi natrijevega tiopental manj zaviranje osrednjega živčnega sistema funkcij novorojenčkov kot indukcijo midazolam, vendar večja kot pri uporabi ketamin .; Volumen porazdelitve sprememb natrijev tiopental že po 7-13 tednih nosečnosti, in kljub povečanju v SV, da je treba za barbiturati v nosečnosti zmanjša za približno 20%. Uporaba barbituratov pri doječih materah zahteva previdnost;
• intrakranialna patologija. Barbiturati se pogosto uporabljajo v nevrokirurgiji in nevroanestieziologiji zaradi njihovega ugodnega učinka na MK, CPR, PMO, ICP in antikonvulzivno aktivnost. Zdravila Methohexital se ne sme uporabljati pri bolnikih z epilepsijo;
• anestezija na ambulantni osnovi. Po enkratnem bolusnem odmerku methoheksila se prebuja hitreje kot po dajanju tiopentalnega natrija. Kljub temu je obnovitev psihofizioloških testov in slik EEG z methoheksitom počasnejša kot pri tiopentalnem natriju. To je osnova za priporočanje bolnikom, da se 24 ur po splošni anesteziji vzdržijo vožnje.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]