Izbira bolnikov za presaditev jeter

Presaditev jeter je indicirana pri bolnikih z ireverzibilno, progresivno okvaro jeter, kadar alternativne metode zdravljenja niso na voljo. Bolnik in njegovi svojci se morajo zavedati zahtevnosti operacije in biti pripravljeni na morebitne hude zaplete v zgodnjem pooperativnem obdobju ter na dosmrtno imunosupresivno zdravljenje.

Izbor pacientov za operacijo je še posebej težaven zaradi pomanjkanja darovalcev. Izvaja ga Odbor za izbor pacientov za presaditev. Potencialni prejemniki so glede na resnost njihovega stanja razdeljeni v skupine z nizkim, srednjim in visokim tveganjem. Žal se lahko med čakanjem na operacijo stanje pacienta poslabša, zaradi česar preide v skupino z višjim tveganjem. Bolniki v skupini z nizkim tveganjem (ambulantni pacienti) imajo veliko boljše izide zdravljenja in nižje stroške kot bolniki v skupini z visokim tveganjem, ki med čakanjem potrebujejo intenzivno nego.

V Združenih državah Amerike se število bolnikov, ki potrebujejo presaditev jeter, povečuje, število darovalcev pa se spreminja le nekoliko. Število bolnikov na čakalnem seznamu za presaditev jeter zdaj presega število operacij, opravljenih v enem letu. Bolniki z nizkim tveganjem lahko na darovalčev organ čakajo 6–12 mesecev. Bolnik s fulminantno jetrno odpovedjo (FLF) lahko čaka le 4 dni. Najdlje morajo čakati bolniki z redkimi krvnimi skupinami v sistemu ABO – B(III) in AB(IV). Izjemno redko je najti primernega darovalca za otroke, kar je prispevalo k razvoju metode deljene presaditve jeter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Potencialni prejemniki presaditve jeter

V Evropi se absolutne indikacije za presaditev jeter spreminjajo. Glavna indikacija za operacijo je ciroza, vključno s primarno biliarno cirozo (PBC). Bolniki z akutno in subakutno odpovedjo jeter ter biliarno atrezijo so operirani pogosteje, medtem ko se presaditev pri bolnikih z rakom jeter izvaja manj pogosto.

Ciroza

Presaditev jeter je treba upoštevati pri vseh bolnikih s končno cirozo. Optimalen čas za operacijo je težko določiti. Bolniki, ki umirajo, imajo minimalne možnosti za uspeh, bolniki, ki lahko dolgo časa živijo relativno normalno življenje, pa ne potrebujejo operacije.

Indikacije za operacijo so povečanje protrombinskega časa (PT) za več kot 5 sekund, znižanje ravni albumina na manj kot 30 g/l in ascites, ki je odporen na zdravljenje. Indikacija je krvavitev iz varic požiralnika brez učinka konzervativnega zdravljenja, vključno s skleroterapijo. Stroški presaditve jeter so nekoliko višji od stroškov dolgotrajnega konzervativnega in kirurškega zdravljenja zapletov, kot so krvavitev, koma in ascites.

Kirurški poseg pri teh bolnikih je povezan z visokim tveganjem zaradi motenj v sistemu strjevanja krvi in prisotnosti portalne hipertenzije, kar vodi do znatne izgube krvi. Pri jetrni cirozi je operacija tehnično bolj zapletena, zlasti kadar so jetra majhna in jih je težko odstraniti. Preživetje pri vseh vrstah ciroze je skoraj enako.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronični avtoimunski hepatitis

Presaditev jeter se izvaja v fazi ciroze, pa tudi v primerih hudih stranskih učinkov kortikosteroidne terapije, kot sta osteoporoza in ponavljajoče se okužbe. Po presaditvi se bolezen jeter ne ponovi (glej poglavje 17).

Preživetje 9966 bolnikov z jetrno cirozo, akutno odpovedjo jeter in rakom jeter (podatki iz Evropskega registra presaditve jeter, 1993)

Diagnoza	Enoletna stopnja preživetja, %	Dvoletna stopnja preživetja, %	Triletna stopnja preživetja, %
Ciroza	80	73	71
Akutna odpoved jeter	60	56	54
Rak jeter	64	42	36

Bolezni, ki lahko zahtevajo presaditev jeter

Ciroza

• Kriptogeni
• Avtoimunsko
• Hepatitis B (negativen na HBV DNA)
• Hepatitis D
• Hepatitis C
• Alkoholik

Holestatske bolezni jeter

• Primarna biliarna ciroza
• Biliarna atrezija
• Primarni sklerozirajoči holangitis
• Sekundarni sklerozirajoči holangitis
• bolezen presadka proti gostitelju
• Kronična zavrnitev jeter
• Sarkoidoza jeter s sindromom holestaze
• Kronične reakcije na zdravila (redko)

Primarne presnovne motnje

Fulminantna odpoved jeter

Maligni tumorji

• Hepatocelularni karcinom
• Epitelioidni hemangioendoteliom
• Hepatoblastom

Druge bolezni

• Budd-Chiarijev sindrom
• Sindrom kratkega črevesja

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Presaditev pri kroničnem virusnem hepatitisu

Presaditev jeter pri akutnem fulminantnem hepatitisu (A, B, D in E) zaradi zelo nizke ravni viremije ne spremlja ponovna okužba presadka. Vendar pa je pri kroničnem hepatitisu presadek zelo pogosto dovzeten za ponovno okužbo.

Hepatitis B

Rezultati presaditve jeter pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B so nezadovoljivi, verjetno zaradi ekstrahepatične replikacije virusa, zlasti v monocitih. Enoletna stopnja preživetja je 80 %, dvoletna stopnja preživetja pa le 50–60 %. Presaditev je treba izvesti le, če v serumu ni HBV DNA in HBeAg. Pri HBV-pozitivnih bolnikih je obdobje po presaditvi običajno hudo, s progresivnim potekom bolezni; po 2–3 letih se razvije ciroza jeter ali ciroza in rak. Pri ponovni presaditvi je remisija še krajša in hitro preide v recidiv in odpoved jeter.

V obdobju po presaditvi se lahko razvije hud fibrozirajoči holestatski hepatitis z baloniranjem jetrnih celic in hepatociti z matiranim steklom. To je lahko posledica visoke ekspresije virusnih antigenov v citoplazmi ob ozadju imunosupresije. HBV ima lahko včasih citopatski učinek. Poskusi preprečevanja ponovne okužbe presadka z interferonsko terapijo (IFN) so bili večinoma neuspešni. Dolgotrajna uporaba imunoglobulina proti HBV zmanjša verjetnost ponovitve bolezni pri bolnikih, pozitivnih na HBV DNA, če se daje v fazi po presaditvi, nato dnevno en teden, nato mesečno 1 leto in morda dlje. To je zelo draga metoda preprečevanja. Lamivudin, ki se daje pred in po presaditvi, lahko prepreči ponovno okužbo. Ganciklovir lahko zmanjša replikacijo HBV. V presajenih jetrih se lahko razvije hepatocelularni karcinom.

Hepatitis D

Po presaditvi jeter pri hepatitisu D se okužba presadka skoraj vedno opazi. V presajenih jetrih je mogoče zaznati HDV-RNA in HDAg, v serumu pa HDV-RNA. Hepatitis se razvije le ob sočasni ali superinfekciji s HBV.

HDV zavira HBV, okužba s HDV pa lahko zmanjša ponovitev hepatitisa B. Na splošno je preživetje po presaditvi jeter pri bolnikih, okuženih s HDV, visoko. Enoletno preživetje je 76 %, dvoletno preživetje pa 71 %.

Hepatitis C

Terminalni hepatitis C je vse pogosteje indikacija za presaditev jeter; trenutno se tretjina bolnikov operira prav zaradi tega stanja.

Skoraj vsi bolniki po presaditvi doživljajo ponovno okužbo darovalčevega organa. Vir ponovne okužbe je gostiteljski organizem, saj je genotip virusov pred in po presaditvi podoben. Genotip 1b je eden od dejavnikov, ki vplivajo na pogostost recidivov. Bolezen se lahko prenese od darovalca, pozitivnega na anti-HCV. Trenutno se ta pot okužbe opaža manj pogosto zaradi presejalnih testov darovalcev za HCV. Kljub množičnim transfuzijam krvi se verjetnost transfuzije krvi s pozitivno HCV in razvoja hepatitisa C ni povečala.

Enoletna, dvoletna in triletna stopnja preživetja bolnikov z dobro funkcijo presadka je visoka in pri bolnikih s cirozo jeter znaša 94 %, 89 % oziroma 87 %.

Po presaditvi, tudi če ni histoloških znakov hepatitisa, opazimo 10-kratno povečanje ravni HCV-RNA v serumu. Pogosteje je aktivnost procesa odvisna od števila predpisanih kortikosteroidov in drugih kemoterapevtskih zdravil.

Ponovna okužba je pogostejša po več epizodah zavrnitve.

Transplantacijski hepatitis ima različne stopnje resnosti. Običajno je blag in ima visoko stopnjo preživetja. Vendar pa dolgoročno spremljanje kaže na naraščajoče število bolnikov, ki razvijejo kronični hepatitis in cirozo. Vztrajanje HCV lahko povzroči hude poškodbe presadka, zlasti pri genotipu virusa lb.

Zdravljenje z interferonom ima le začasen učinek in lahko poveča pojavnost zavrnitve presadka. Zdi se, da je kombinirano zdravljenje z interferonom in ribavirinom učinkovitejše; histološka slika jetrnega tkiva se izboljša in pojavnost zavrnitve darovalčevega organa se zmanjša.

Neonatalni hepatitis

To bolezen neznane etiologije spremlja zlatenica, razvoj velikanskoceličnega hepatitisa in v redkih primerih odpoved jeter, ki zahteva presaditev jeter, kar vodi do ozdravitve.

Alkoholna bolezen jeter

V zahodnih državah ti bolniki predstavljajo večino tistih, ki potrebujejo presaditev jeter.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Holestatske bolezni jeter

Terminalna faza bolezni žolčnih poti, ki se običajno pojavi s poškodbo majhnih intrahepatičnih žolčnih vodov, je ugodna indikacija za presaditev jeter. Funkcija hepatocitov je običajno ohranjena dolgo časa in enostavno je izbrati optimalen čas za operacijo. Vsi bolniki imajo znake razširjene biliarne ciroze v jetrih, pogosto v kombinaciji z izginotjem žolčnih vodov (sindrom izginjajočega žolčevoda).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Primarna biliarna ciroza

Enoletna stopnja preživetja po presaditvi jeter presega 75 %. Opisano je opazovanje, v katerem je bila opravljena presaditev treh organov (jeter, pljuč in srca) zaradi primarne biliarne ciroze in primarne pljučne hipertenzije z dobrim rezultatom v 7 letih.

Atrezija ekstrahepatičnih žolčnih vodov

Ta bolezen je indikacija za presaditev jeter pri otrocih v 35–67 % primerov. Rezultati operacije so dobri, ob visoki stopnji preživetja pa se opazi normalen telesni in duševni razvoj.

Po podatkih raziskovalcev iz Pittsburgha je bilo obdobje spremljanja 12 od 20 otrok po presaditvi jeter od 1 do 56 mesecev, pri čemer jih je 19 % potrebovalo ponovno presaditev, 37 % pa različne rekonstruktivne operacije. Glede na rezultate druge študije je bila v skupini 36 otrok, katerih povprečna starost ob presaditvi jeter je bila 30 mesecev, 3-letna stopnja preživetja 75 %.

Prejšnja Kasaijeva operacija otežuje presaditev in povečuje število zapletov.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Alagilleov sindrom

Presaditev jeter se izvaja le v primerih hude bolezni. Sočasna kardiopulmonalna bolezen je lahko usodna, zato je potreben skrben predoperativni pregled.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Primarni sklerozirajoči holangitis

Sepsa in predhodna operacija žolčevoda otežujeta presaditev jeter. Vendar so rezultati presaditve dobri, z 1-letno stopnjo preživetja 70 % in 5-letno stopnjo preživetja 57 %. Holangiokarcinom je zaplet, ki znatno skrajša pričakovano življenjsko dobo. Najpogostejši vzrok smrti je rak debelega črevesa.

Histiocitoza Langerhansovih celic predstavlja 15–39 % primerov sklerozirajočega holangitisa. Rezultati presaditve jeter pri tej bolezni so bili dobri.

Druge terminalne holestatske bolezni

Presaditev je bila opravljena pri prejemniku kostnega mozga, ki je zaradi reakcije presadka proti gostitelju (GVHD) razvil cirozo. Druge redke indikacije za operacijo vključujejo sarkoidozo jeter s sindromom holestaze in kronične reakcije na zdravila (npr. toksičnost klorpromazina).

Primarne presnovne motnje

Presajena jetra ohranijo svojo prirojeno presnovno aktivnost. V zvezi s tem se presaditev jeter izvaja pri bolnikih z okvarami delovanja jeter, ki vodijo do prirojenih presnovnih motenj. Pri bolnikih, ki trpijo zaradi teh bolezni jeter, presaditev daje dobre rezultate. Pri izbiri bolnikov se upošteva prognoza bolezni in verjetnost razvoja primarnih tumorjev jeter v oddaljenem obdobju.

Indikacije za presaditev jeter pri presnovnih motnjah:

1. končna bolezen jeter ali predrakave bolezni,
2. pomembne ekstrahepatične manifestacije.

Skupno preživetje v obdobju spremljanja, daljšem od 5,5 let, je 85,9 %.

Pomanjkanje alfa-1 antitripsina

To je najpogostejša presnovna motnja, ki je indikacija za presaditev jeter. Huda okvara jeter se pojavi le pri majhnem številu bolnikov, vendar se pri približno 15 % do 20. leta starosti razvije ciroza z velikimi noduli. Hepatocelularni karcinom je zaplet. Po presaditvi jeter se raven alfa-1 antitripsina v plazmi normalizira in poškodba pljuč se stabilizira. Hude spremembe v pljučih so kontraindikacija za operacijo, razen če je presaditev pljuč načrtovana sočasno s presaditvijo jeter.

Wilsonova bolezen

Presaditev jeter je treba opraviti pri bolnikih s kliničnimi znaki fulminantnega hepatitisa, pri mladih bolnikih s hudo dekompenzirano jetrno cirozo in brez učinka 3-mesečnega ustreznega zdravljenja s penicilaminom, pa tudi pri bolnikih, ki se učinkovito zdravijo s penicilaminom, v primeru razvoja hude dekompenzacije bolezni po prekinitvi zdravljenja. Enoletno preživetje po presaditvi jeter je približno 68 %. Presnova bakra se normalizira.

Nevrološke manifestacije izzvenijo z različno pogostostjo

Presaditev jeter zaradi presnovnih motenj

Končna faza bolezni jeter ali predrakave bolezni

• Pomanjkanje alfa1-antitripsina
• Wilsonova bolezen
• Tirozinemija
• Galaktozemija
• Bolezni shranjevanja glikogena
• Protoporfirija
• Neonatalna hemokromatoza
• beta talasemija
• Cistična fibroza
• Bylerjeva bolezen

Pomembne zunajjetrne motnje

• Primarna oksalurija tipa I
• Homozigotna hiperholesterolemija
• Crigler-Najjarjev sindrom
• Primarne motnje sistema strjevanja krvi (faktorji VIII, IX, protein C)
• Okvare v ciklu sinteze sečnine
• Okvare mitohondrijske dihalne verige
• Primarna družinska amiloidoza

Bolezni shranjevanja glikogena

Presaditev jeter se uspešno izvaja pri glikogenozah tipa I in IV; bolniki preživijo do odraslosti.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Galaktozemija

Pri majhnem številu bolnikov s pozno diagnozo bolezni se v otroštvu in mladosti postopoma razvija ciroza. Takšnim bolnikom se priporoča presaditev jeter.

Protoporfirija

Ta bolezen lahko privede do terminalne ciroze, kar je indikacija za presaditev jeter. V pooperativnem obdobju vztrajajo visoke ravni protoporfirina v eritrocitih in blatu, torej bolezen ni ozdravljena.

Tirozinemija

Presaditev jeter je radikalna metoda zdravljenja in jo je treba izvesti v zgodnjih fazah bolezni, preden se razvije hepatocelularni karcinom.

Neonatalna hemokromatoza

Neonatalna hemokromatoza je lahko hitro usodna. Je manifestacija več bolezni. Rezultati presaditev so mešani.

Beta talasemija

Obstaja poročilo o kombinirani presaditvi srca in jeter pri odraslem bolniku s homozigotno beta-talasemijo v končni fazi odpovedi organov zaradi preobremenitve z železom.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Cistična fibroza

Presaditev jeter je indicirana, kadar prevladuje bolezen jeter. Zapleti lahko vključujejo okužbo s Pseudomonas spp. in Aspergillus spp. Po presaditvi je možno izboljšanje delovanja pljuč.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ]

Bylerjeva bolezen

Ta družinska motnja, za katero je značilna intrahepatična holestaza, vodi v smrt zaradi ciroze ali srčnega popuščanja. Presaditev jeter, opravljena pri cirozi, normalizira znižano koncentracijo apolipoproteina A1 v serumu.

Oksalaturija

Primarna oksalurija tipa I, ki jo povzroča pomanjkanje peroksisomskega encima alanin glikozil aminotransferaze, se popravi s sočasno presaditvijo jeter in ledvic. Srčna funkcija se obnovi. Presaditev jeter je lahko potrebna, preden se razvije okvara ledvic.

Homozigotna hiperholesterolemija

Presaditev jeter povzroči 80-odstotno znižanje ravni lipidov v serumu. Običajno je potrebna tudi presaditev srca ali obvod koronarne arterije.

Crigler-Najjarjev sindrom

Presaditev jeter je indicirana za preprečevanje nevroloških zapletov, kadar so ravni bilirubina v serumu zelo visoke in jih fototerapija ne more nadzorovati.

Primarne motnje sistema strjevanja krvi

Presaditev jeter se izvaja v terminalnih fazah ciroze, ki je posledica virusnega hepatitisa B ali C. Posledično se ohranijo normalne ravni faktorjev VIII in IX v krvi in ozdravi hemofilija A. Pomanjkanje proteina C se odpravi.

Pomanjkanje encima sečninskega cikla

Presaditev je bila izvedena v primeru pomanjkanja ornitin karbamoiltransferaze, saj so encimi za sintezo sečnine lokalizirani predvsem v jetrih. Odločitev o potrebi po presaditvi jeter ni enostavna, saj se pri nekaterih boleznih, povezanih z motenim ciklom sinteze sečnine, ohranja normalna kakovost življenja.

[ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]

Okvare mitohondrijske dihalne verige

Te okvare so osnova neonatalne bolezni jeter, za katero sta značilni postprandialna hipoglikemija in hiperlaktacidemija. Presaditev jeter je te otroke ozdravila.

[ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ]

Primarna družinska amiloidoza

Presaditev jeter se izvede v primerih neozdravljive polinevropatije. Stopnja izboljšanja nevroloških simptomov po operaciji je različna.

Fulminantna odpoved jeter

Indikacije za presaditev jeter vključujejo fulminantni virusni hepatitis, Wilsonovo bolezen, akutno zamaščenost jeter v nosečnosti, preveliko odmerjanje zdravil (npr. paracetamol) in hepatitis, povzročen z zdravili (npr. izoniazid in rifampicin).

Maligni tumorji

Izidi presaditve pri bolnikih z malignimi tumorji jeter so slabi, kljub skrbni predoperativni izključitvi ekstrahepatičnega širjenja tumorja. Pri bolnikih z rakom je kirurška umrljivost nizka, dolgoročno preživetje pa je najslabše. Karcinomatoza je pogost vzrok smrti. Tumor se ponovi v 60 % primerov, verjetno zaradi uporabe imunosupresivov za preprečevanje zavrnitve.

Perioperativno preživetje je 76 %, enoletno preživetje pa le 50 %, dvoletno preživetje pa 31 %. Ne glede na vrsto tumorja, zaradi katerega je bila opravljena presaditev jeter, je 5-letno preživetje 20,4 %. Takšni rezultati upravičujejo presaditev.

Hepatocelularni karcinom

Velikost tumorja ne sme presegati 5 cm. V primeru multifokalnih lezij se presaditev izvede v prisotnosti do treh tumorskih žarišč, ki niso večja od 3 cm. V času presaditve ima laparoskopija pomembno vlogo pri določanju stadija bolezni [118]. Že sama prisotnost mikroskopske vaskularne invazije tumorja poveča pogostost recidivov in umrljivost. Predoperativna kemoterapija ali kemoembolizacija lahko odložita pojav recidiva.

Dvoletna stopnja preživetja je 50 %, medtem ko je pri boleznih, ki niso maligni tumorji, 83 %. To sproža vprašanje, ali je presaditev jeter darovalca upravičena pri bolnikih z malignimi tumorji.

Presaditev je lahko boljša od resekcije, kadar se pri bolniku s kompenzirano cirozo naključno odkrijejo majhni tumorji.

Fibrolamelarni karcinom

Tumor je lokaliziran v jetrih in ni ciroze. Ti bolniki so med vsemi bolniki z malignimi tumorji jeter najprimernejši "kandidati" za presaditev.

[ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Epitelioidni hemangioendoteliom

Ta tumor predstavljajo večkratne žariščne lezije obeh režnjev jeter, ki se razvijajo na ozadju nespremenjenega parenhima. Potek bolezni je nepredvidljiv, verjetnost ponovitve pa je 50 %. Prisotnost metastaz ni kontraindikacija za operacijo in ni povezana s preživetjem. Presaditev jeter je lahko uspešna.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ]

Hepatoblastom

Posledica presaditve je, da 50 % bolnikov preživi 24–70 mesecev. Slaba prognostična znaka sta mikroskopska žilna invazija in epitelijska anaplazija z ekstrahepatično razširitvijo.

Apudomi jeter

Presaditev se včasih izvaja kot paliativni poseg tudi ob prisotnosti sekundarnih tumorskih žarišč.

Presaditev kompleksnih trebušnih organov pri malignih tumorjih v zgornjem desnem kvadrantu trebuha

Večina organov, pridobljenih iz embrionalnega sprednjega črevesa, vključno z jetri, dvanajstnikom, trebušno slinavko, želodcem in tankim črevesom, se odstrani. Z uporabo močnih imunosupresivov limforetikularne celice darovalca krožijo brez povzročanja kliničnih znakov GVHD in se samostojno vežejo na prejemnika; tako se prepreči zavrnitev. Kompleksna presaditev organov verjetno ni upravičena, saj bolniki običajno umrejo zaradi ponovitve tumorja.

Holangiokarcinom

Rezultati presaditve pri tej bolezni so nezadovoljivi, saj se tumor običajno ponovi, pričakovana življenjska doba pa ne doseže 1 leta.

[ 87 ], [ 88 ], [ 89 ]

Budd-Chiarijev sindrom

Kljub primerom uspešne presaditve jeter je ponovitev tromboze visoka, zlasti pri Budd-Chiarijevem sindromu, ki se razvije kot posledica mieloproliferativne bolezni.

[ 90 ], [ 91 ], [ 92 ]

Sindrom kratkega črevesja

Kompleksna presaditev tankega črevesa in jeter se izvaja pri bolnikih s sindromom kratkega črevesa s sekundarno odpovedjo jeter.

Presaditev jeter je indicirana tudi pri cistični fibrozi s sočasno cirozo jeter in pri Niemann-Pickovi bolezni pri odraslih.