Izvajanje kliničnih preskušanj pri osteoartritisu: OMERACT III

Različne revmatološke in nerevmatološke organizacije (npr. EULAR, FDA, SADOA, ORS) so objavile smernice za načrtovanje kliničnih preskušanj pri osteoartritisu. Trenutno so najpogosteje uporabljene smernice smernice Outcome Measures in Arthritis Clinical Trials (OMERAC III) in smernice Osteoarthritis Research Society (ORS) za načrtovanje in izvajanje kliničnih preskušanj pri osteoartritisu.

Priporočila za načrtovanje kliničnih preskušanj pri osteoartritisu (po Bellamy N., 1995)

Priporočila	Kazalnik
EULAR 1	Indeks resnosti osteoartritisa kolenskih in kolčnih sklepov (Lekena) Splošna ocena bolnikovega stanja s strani raziskovalca Bolečina po TEBE Splošna ocena bolnikovega stanja s strani bolnika samega Čas za premagovanje določene razdalje (v primeru gonartroze - čas za vzpon po stopnicah)
FDA 2	Otekanje Rdečina kože nad sklepom Bolečina pri palpaciji Bolečina v mirovanju ali pri gibanju Obseg gibanja Čas, ki ga potrebujete za prehojeno razdaljo ali vzpon po stopnicah Ocena bolnikovega stanja s strani raziskovalca na dan obiska Pacientova ocena njegovega stanja na dan obiska
SADOA 3	TVOJE Funkcionalni indeks (W0MAC ali Lequesne) Doyleov indeks Zmanjšana gibljivost sklepov Čas, ki ga potrebujete za prehojeno razdaljo ali vzpon po stopnicah Uživanje analgetikov in/ali nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) Število poslabšanj v določenem časovnem obdobju (zlasti prisotnost izliva v kolenskem sklepu) Splošna ocena učinkovitosti zdravljenja s strani bolnikov Splošna ocena učinkovitosti zdravljenja s strani raziskovalca Kakovost življenja

Opomba. ¹ EULAR - Evropska liga proti revmatizmu. ² FDA - Uprava za hrano in zdravila. ³ SADOA - Počasi delujoče zdravilo za osteoartritis.

Glavni rezultat prve konference OMERACT (OMERACT I), ki je potekala leta 1992, je bil razvoj priporočil za izvajanje kliničnih preskušanj pri revmatoidnem artritisu. Ta priporočila so bila osnova za merila za izboljšanje revmatoidnega artritisa, ki so se pojavila kasneje. Na naslednji konferenci, OMERACT II, so obravnavali vprašanja merjenja toksičnosti zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju revmatičnih bolezni, ocenjevanja kakovosti življenja bolnikov z revmatičnim profilom in vprašanj farmakoekonomije. Tretja konferenca OMERACT (1996) je privedla do razvoja priporočil za izvajanje kliničnih preskušanj pri osteoartrozi in osteoporozi.

Iz vsega navedenega je razvidno, da se je gibanje OMERACT razširilo preko preučevanja revmatoidnega artritisa, kar se je prvotno odražalo že v njegovem imenu. Zato je bilo predlagano, da se preimenuje v OMR (Outcome Measures in Rheumatology - Izhodne mere v revmatologiji), po vključitvi osteoporoze pa v OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials - Izhodne mere v mišično-skeletnih kliničnih preskušanjih). Predvsem zaradi evfoničnosti prve kratice so se odločili, da ohranijo ime OMERACT.

Že pred konferenco so udeležence prosili, naj izpolnijo vprašalnike za določitev parametrov, ki bi lahko služili kot merila uspešnosti v kliničnih preskušanjih osteoartroze. Nato je bil ponujen še en vprašalnik, v katerem so udeležence prosili, naj parametre razvrstijo po pomembnosti glede na lokalizacijo osteoartroze (koleno, kolk, sklepi roke in generalizirana osteoartroza), razred zdravil, ki se preučujejo (simptomatska ali spreminjajo strukturo hrustanca) in razred parametrov (klinični, instrumentalni in biološki označevalci). Druga naloga se je izkazala za težavno, saj je bilo v sekretariat konference vrnjenih le 15 izpolnjenih vprašalnikov.

Že med OMERACT III so morali udeleženci konference predlagati seznam kazalnikov za vključitev v:

• glavni seznam meril učinkovitosti (obvezno za klinična preskušanja faze III pri bolnikih z osteoartritisom kolenskih, kolčnih in ročnih sklepov);
• dodaten seznam meril uspešnosti (tj. tistih, ki bodo morda v prihodnosti vključena v glavno);
• seznam meril, ki ne bodo vključena niti v glavna niti v dodatna merila.

Po objavi rezultatov glasovanja se je pojavilo več pomembnih vprašanj, ki jih je bilo treba obravnavati:

1. Ali je generalizirana osteoartritis ločen predmet kliničnih raziskav od drugih oblik bolezni? (Resolucija - generalizirana osteoartritis se v prihodnje ne sme obravnavati kot predmet kliničnih raziskav).
2. Ali čas začetka delovanja preiskovanega zdravila določa potrebo po različnih merilih učinkovitosti? (Rešitev - čas začetka delovanja določa, kdaj testirati, ne pa kaj testirati.)
3. Ali študije učinkovitosti "preprostih" analgetikov in nesteroidnih protivnetnih zdravil zahtevajo različna merila? (Rešitev - skupine meril so enake, vendar se metode za njihovo določanje lahko razlikujejo).
4. Ali bi morala biti merila učinkovitosti za zdravila, ki spreminjajo simptome, in zdravila, ki spreminjajo strukturo, različna? (Rešitev - skupine kazalnikov, vključene v osrednji seznam, bi morale biti enake).
5. Pričakuje se, da bodo biološki označevalci v prihodnosti pomemben del protokola kliničnih preskušanj za osteoartritis, vendar trenutno ni dovolj prepričljivih podatkov o pomenu bioloških označevalcev pri ocenjevanju učinkovitosti zdravljenja pri bolnikih, pa tudi o njihovi prognostični vrednosti za osteoartritis.
6. Ugotovljeno je bilo, da nobena od obstoječih metod za ocenjevanje kakovosti življenja ni pokazala prednosti pred drugimi. Opozorjen je bil na pomen ocenjevanja kakovosti življenja pri izvajanju kliničnih preskušanj osteoartroze. (Resolucija - ocenjevanje kakovosti življenja ne vključiti na glavni seznam meril učinkovitosti, temveč priporočiti njegovo uporabo pri izvajanju preskušanj faze III, ki trajajo vsaj 6 mesecev; v naslednjih 3–5 letih določiti vlogo kazalnika kakovosti življenja pri izvajanju kliničnih preskušanj).
7. Ugotovljeno je bilo, da v prihodnosti ni mogoče izključiti uporabe meril, ki niso bila vključena v glavne in dodatne sezname pri preučevanju učinkovitosti novo ustvarjenih zdravil.
8. Ali naj bi bil simptom okorelosti vključen v katerega koli od seznamov meril uspešnosti; ali bolečina in okorelost spadata v isto skupino kazalnikov; ali bolniki z osteoartritisom razumejo koncept okorelosti; v kolikšni meri so obstoječe metode sposobne oceniti okorelost? (Resolucija - za oceno okorelosti pri bolnikih z osteoartritisom kolena ali kolka je treba uporabiti WOMAC ali Lequesnejev indeks).
9. Obravnavali so vprašanje informativnosti kazalnika »zdravnikove splošne ocene« v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z osteoartritisom (podobno vprašanje so obravnavali na konferenci OMERACT I v zvezi z revmatoidnim artritisom); kljub dejstvu, da je le 52 % udeležencev konference podprlo njegovo vključitev na osrednji seznam meril učinkovitosti, kazalnik ni bil izključen.

Preference udeležencev študije OMERACT III glede meril učinkovitosti za klinična preskušanja faze III pri bolnikih z gonartrozo, koksartrozo in osteoartritisom sklepov rok (po Bellamy N. et al., 1997)

Kazalnik	Število ljudi, ki so glasovali »za« vključitev, %		Število ljudi, ki so glasovali "proti" vključitvi na oba seznama, %	Skupno število volivcev
	Na glavni seznam	Na dodatni seznam
Bolečina	100	0	0	75
Fizična funkcija	97	1	1	76
Vizualizacija*	92	7	1	76
Splošna ocena pacienta	91	1	1	75
Splošna ocena zdravnika	52	21	27	73
Kakovost življenja	36	58	6	69
Jutranja okorelost	14	61	25	72
Drugo**	13	69	19	16
Vnetje	8	70	22	74

Opombe: "standardna radiografija; po dokazovanju prednosti pred radiografijo - druge metode (MRI, ultrazvok itd.). "Na primer, bolečina pri palpaciji, aktivni in pasivni gibi; število poslabšanj, biološki označevalci.

Pri sestavljanju seznama meril je bilo odločeno, da se ne vključijo sami kazalniki, temveč njihove skupine, pri čemer je končna izbira metode ocenjevanja prepuščena raziskovalcu. Več kot 90 % udeležencev konference OMERACT III se je izreklo za vključitev naslednjih kazalnikov (ali njihovih skupin) v glavni seznam:

• bolečina,
• fizična funkcija,
• splošna ocena pacienta,
• metode vizualizacije (za študije, ki trajajo 1 leto ali več, kot merilo za učinkovitost in varnost zdravil, ki
  spreminjajo strukturo hrustanca).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]