Kaj povzroča kronični gastritis in gastroduodenitis?

Vzroki kroničnega gastritisa in gastroduodenitisa pri otrocih

Kronični gastroduodenitis in peptični ulkus pri otrocih se uvrščata med polietiološke (večfaktorske) bolezni. Vendar pa so se v zadnjih letih tradicionalne predstave o mehanizmih kroničnega gastritisa in peptične ulkusne bolezni bistveno spremenile. Odkritje bakterije Helicobacter pylori (HP) s strani B. Marshalla leta 1983 je postalo osnova za revizijo prejšnjih predstav o etiologiji in patogenezi bolezni želodca in dvanajstnika pri otrocih. Študije, izvedene v naši državi, so potrdile dejstvo invazije HP pri več kot 80 % otrok s kroničnimi boleznimi zgornjih prebavil. Incidenca HP se povečuje s starostjo: pri 5-6 letih znaša 45 %, pri 12-14 letih pa 60-70 %. Kronični gastritis, gastroduodenitis in peptični ulkus so patogenetsko povezani s to okužbo. V strukturi kroničnega gastritisa je 70 % gastritisa, povezanega s HP. Pri bolnikih s peptično razjedo se HP nahaja v sluznici antruma želodca pri 90–100 % pregledanih, s površinskimi lezijami gastroduodenalne sluznice pa pri 36–81 % otrok. Duodenitis se pogosteje razvije na ozadju Helicobacter gastritisa in metaplazije epitelija dvanajstnika v želodec (60–86 %). Okužba se lahko širi preko vodnih virov; mikroorganizem ostane sposoben preživetja v vodi več dni in se lahko goji iz blata, sline, zobnih oblog na okuženih posameznikih. Prenos okužbe z posameznika na posameznika poteka bodisi po fekalno-oralni bodisi po oralno-oralni poti. Bakterijska kolonizacija želodčne sluznice poteka z adhezijo mikroorganizmov na epitelijske celice preko interakcije receptorjev. Okužba s HP povzroči razvoj vnetnega infiltrata v sluznici, vključno z lastno želodčno ploščo, in metaplastičnimi območji dvanajstnične sluznice zaradi uničenja njene zaščitne plasti z encimi, ki jih proizvaja mikroorganizem. V sodobni literaturi so opisani številni primeri nosilstva HP. Vendar pa so prospektivne epidemiološke študije, izvedene v različnih državah, pokazale, da kolonizacija HP in dolgotrajno obstojanje okužbe na želodčni sluznici vedno povzročita kvalitativne spremembe na njeni strani, kar vodi v razvoj atrofije, črevesne metaplazije in posledično do karcinogeneze. Tako so endoskopske znake nodularnega gastritisa, ki posredno kažejo na stopnjo vnetnih sprememb, opazili pri 11 % otrok na začetku opazovanja; do konca prvega leta so se povečali na 64 % in do konca drugega leta na 80 % (predvsem pri dečkih) s konstantno gostoto kolonizacije telesa želodca in antruma. Poleg tega so asimptomatsko peptično razjedo opazili pri 38 % staršev otrok, ki so trpeli za vnetnimi boleznimi zgornjih prebavil.Ugotovljeno je bilo, da lahko bakterija vztraja v človeškem telesu, dokler se ne izvede eradikacijska terapija.

Poleg infekcijske teorije patogeneze gastroduodenitisa obstaja še več endogenih etioloških dejavnikov, ki vplivajo na sluznico z nevrorefleksnimi in endokrino-humoralnimi učinki v primeru motenj centralnega živčnega sistema, endokrinega sistema, neravnovesja med dejavniki agresije in zaščite organov gastroduodenalnega sistema.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Endogeni dejavniki

• Regulativne motnje centralnega živčnega sistema in njegovih avtonomnih oddelkov (posttravmatska encefalopatija, hipotalamični sindrom, nevroza, nevrotična stanja) vodijo do motenj motorično-evakuacijske funkcije gastroduodenalnega oddelka prebavil.
• Endokrine bolezni (sladkorna bolezen, hipotiroidizem, endemična golša, Itsenko-Cushingov sindrom, debelost, patologija nadledvičnih žlez in spolnih žlez) povečajo vrednost kislinsko-peptičnega faktorja: poveča se proizvodnja kisline v želodcu in poveča se raven hormonov, ki uravnavajo motorično funkcijo (sekretin, holecistokinin, motilin).
• Prisotnost duodenogastričnega refluksa, zaradi katerega škodljiv učinek na sluznico izvajajo pankreasni encimi, žolčne kisline in lizolicitin. To prispeva k povečanju ravni histamina in tromboksana, kar posledično poveča hiperemijo in edem sluznice.
• Kronične bolezni, ki jih spremlja razvoj odpovedi krvnega obtoka (srčna in dihalna odpoved s tkivno hipoksijo) - pojav motenj mikrocirkulacije (področja hiperemije, venske kongestije, perivaskularnega edema).
• Alergijske in avtoimunske bolezni - vaskulitis, lokaliziran v žilah želodca in dvanajstnika.
• Spremembe v fagocitni povezavi imunosti, motnje v razmerju subpopulacij T-limfocitov celične imunosti.
• Operacije na trebušnih organih.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Eksogeni dejavniki

• Kršitev prehrane: neredni obroki, znatni intervali med obroki, suho prehranjevanje, prenajedanje, velike količine hrane, ki ima choleretični učinek.
• Dolgotrajna uporaba zdravil (salicilati, glukokortikoidi, nesteroidna protivnetna zdravila, citostatiki, pirimidinska zdravila).
• Stresne situacije - znatna šolska in zunajšolska delovna obremenitev, neugodno družinsko okolje, konflikti z vrstniki.
• Hipokinezija.
• Alergija na hrano - povečani učinki histamina, povečana aktivnost kalikrein-kininskega sistema.
• Različne zastrupitve - prisotnost žarišč kroničnih okužb.
• Pomembni so tudi dedni dejavniki - poligenski tip dedovanja z veliko vlogo eksogenih dejavnikov.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Agresivni dejavniki

Agresivni dejavniki prebavil in dvanajstnika vključujejo klorovodikovo kislino, pepsin, pankreasne encime, žolčne kisline, izolecitine, okužbo z RNA, podaljšano peptično proteolizo in hipergastrinemijo.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Zaščitni dejavniki

Tvorba sluzi, alkalno izločanje, regeneracija pokrovnega epitelija, lastnosti sline, procesi biotransformacije (upočasnitev presnove ksenobiotikov in endogenih spojin zaradi zmanjšane aktivnosti jetrnega monooksigenaznega sistema), antioksidativna in imunska homeostaza telesa.

Patogeneza gastroduodenitisa in peptične razjede pri otrocih

V mehanizmu razvoja morfološkega prestrukturiranja gastroduodenalne sluznice sta pomembna dva dejavnika. To sta vpliv povzročitelja okužbe HP na sluznico (80 %) in toksično-alergijski učinki (endogeni in eksogeni vzroki), ki vodijo do sprememb limfoepitelne pregrade gastroduodenalne sluznice in vztrajno visoke ravni kislinsko-peptinske produkcije v želodcu.

HP povzroča vnetni proces v želodcu in poveča občutljivost gastroduodenalne membrane na učinke klorovodikove kisline. Posledica okužbe s HP je želodčna metaplazija epitelija duodenalne sluznice, ki povečuje tveganje za nastanek razjede dvanajstnika. Uničenje zaščitne plasti gastroduodenalne sluznice je posledica delovanja bakterijskih encimov. Vsi sevi HP proizvajajo veliko količino encima ureaze, ki hidrolizira sečnino v ogljikov dioksid in amonijak, nastala koncentracija pa je zadostna, da povzroči neposredno poškodbo epitelijskih celic do uničenja njihovih membran. Drugi encimi, ki jih izloča HP - oksidaza, katalaza, superoksid dismutaza - vodijo do uničenja nevtrofilcev in s tem preprečujejo ustrezen proces fagocitoze. Bolj virulentni sevi HP proizvajajo citotoksični protein Ca, ki povzroča infiltracijo želodčne sluznice s polimorfonuklearnimi levkociti. Zaradi vstopa antigena HP v epitelij se spodbudi lokalni in sistemski imunski odziv: proizvodnja citokinov (TNF, IL-8, kemoatraktanti) spodbuja migracijo nevtrofilcev v območje vnetja; Poveča se število plazemskih celic, ki proizvajajo sekretorni IgA, prevladuje pa proizvodnja IgG, kar spodbuja razvoj erozivnih procesov; pride do sinteze protiteles in nastajanja strupenih kisikovih radikalov - vse to vodi do stalnih lokalnih poškodb sluznice. Kompleksen sistem specifičnih in nespecifičnih dejavnikov imunske obrambe tvori stanje organske tolerance (nereaktivnost na vnos antigena), ki lahko izvaja avtoimunski mehanizem vnetnega procesa. Vključenost imunskega sistema v razvoj vnetja je morfološka osnova gastroduodenitisa: infiltracija sluznice s plazemskimi celicami, limfociti, histiociti s povečanjem števila makrofagov, fibroblastov, eozinofilcev, limfocitov (MEL), lokalna motnja prepustnosti žil in tkiva. Distrofične in subatrofične spremembe epitelija prispevajo k celični imunski regulaciji. Pri kroničnem gastritisu, ki ga povzroča Helicobacter, je infiltracija sluznice z granulociti bolj izrazita, pojavijo pa se tudi distrofične in nekrotične spremembe epitelijskih celic. Pri otrocih se atrofične spremembe sluznice razvijejo izjemno redko in le v adolescenci. Pri kroničnem antralnem gastritisu so erozivne spremembe opažene v 27–30 % primerov. Foveolarna hiperplazija se pojavi na robovih erozij in razjed, kar uvrščamo med želodčne polipe. Zanjo so značilne podolgovate jamice in prisotnost visokih razvejanih grebenov. Trenutno velja za regeneracijsko motnjo. Črevesna metaplazija se pojavi pri Helicobacter gastritisu, ko se med epitelijskimi celicami želodčnega tipa določijo območja črevesnega epitelija, ki vsebujejo omejene enterocite in vrčaste celice. Na območjih črevesne metaplazije ne pride do adhezije HP. Pri kroničnem duodenitisu,Vnetne spremembe so pogosteje lokalizirane v proksimalnem delu dvanajstnika, v predelu bulbe (bulbitis): pride do zmanjšanja višine epitelijskih celic resic, zmanjšanja števila vrčastih celic; v lastni plošči - infiltracije s polimorfonuklearnimi nevtrofilci, plazemskimi celicami, makrofagi. Število Panethovih celic (na dnu kript), ki imajo trofično funkcijo, usmerjeno v proliferirajoči epitelij, se zmanjša. Med celjenjem površinskih erozij v procesu reparativne regeneracije se zaradi motene diferenciacije pojavi želodčna metaplazija epitelija, kar lahko štejemo za manifestacijo prilagoditve na kislo želodčno vsebino, saj se epitelijske celice želodca upirajo škodljivemu učinku klorovodikove kisline. Na območjih želodčne metaplazije je možna adhezija in kolonizacija HP, kar velja za predulkusno stanje v sluznici dvanajstnika. HP torej povzroča poškodbe sluznice z neposredno interakcijo z lamininom epitelijske bazalne membrane, učinkom njenih encimov, aktivacijo citotoksičnih T-limfocitov z antigenom HP (lipopolisaharid), povečano proizvodnjo gastrina, klorovodikove kisline, histamina kot posledica zmanjšanja števila G-celic, ki vsebujejo somatostatinsko mRNA, in hiperplazijo O-celic, s spremembo koncentracije EOP in TOP. V fazi I NR odpravi zaviralni učinek somatostatina in holecistokinina - določa povečanje koncentracije gastrina. V fazi 2 dolgotrajna hipergastrinemija vodi do hiperplazije celic ECb (tkivnih bazofilov) s povečano proizvodnjo histamina in posledično vztrajno hiperklorohidrijo - neposrednim vzrokom za nastanek razjed. Amonijak, produkt vitalne aktivnosti HP, sproži procese apoptoze. Lipopolisaharid (LPS) HP sodeluje tudi pri spodbujanju apoptoze. Slednji poveča infiltracijo lamine proprie z limfociti, opremljenimi z receptorji za nevrotransmiterje, ki krepijo motorično funkcijo želodca. To vodi do sproščanja kisle želodčne vsebine v dvanajstnik in do razvoja želodčne metaplazije. Vzrok za hipersekrecijo klorovodikove kisline je hiperplazija parietalnih celic, masa O- in O-celic, ki je genetsko določena. Toda za razvoj peptičnega ulkusa je potrebna okužba s HP. Remisija pri bolnikih traja do ponovne okužbe s HP, kar lahko štejemo za manifestacijo prilagoditve na kislo želodčno vsebino, saj se epitelijske celice želodca upirajo škodljivemu učinku klorovodikove kisline. Na območjih želodčne metaplazije je možna adhezija in kolonizacija HP, kar velja za predulkusno stanje v sluznici dvanajstnika. Tako HP povzroči poškodbo sluznice z neposredno interakcijo z lamininom bazalne membrane epitelija, učinkom njegovih encimov,aktivacija citotoksičnih T-limfocitov z antigenom HP (lipopolisaharid), povečana proizvodnja gastrina, klorovodikove kisline, histamina kot posledica zmanjšanja števila G-celic, ki vsebujejo somatostatinsko mRNA, in hiperplazija O-celic, s spremembo koncentracije EOR in TOP. V fazi I NR odpravi zaviralni učinek somatostatina in holecistokinina - določa povečanje koncentracije gastrina. V fazi 2 dolgotrajna hipergastrinemija vodi do hiperplazije celic ECb (tkivnih bazofilov) s povečano proizvodnjo histamina in posledično vztrajno hiperklorohidrijo, ki je neposredni vzrok za nastanek razjed. Amonijak, produkt aktivnosti HP, sproži procese apoptoze. Pri spodbujanju apoptoze sodeluje tudi lipopolisaharid HP (LPS). Slednji poveča infiltracijo lamine proprie z limfociti, opremljenimi z receptorji za nevrotransmiterje, ki krepijo motorično funkcijo želodca. To vodi do sproščanja kisle želodčne vsebine v dvanajstnik in razvoja želodčne metaplazije. Vzrok za hipersekrecijo klorovodikove kisline je hiperplazija parietalnih celic, masa O- in O-celic, ki je genetsko določena. Vendar je okužba s HP nujna za razvoj peptične razjede. Remisija pri bolnikih traja do ponovne okužbe s HP, kar lahko štejemo za manifestacijo prilagoditve na kislo želodčno vsebino, saj se epitelijske celice želodca upirajo škodljivemu učinku klorovodikove kisline. Na območjih želodčne metaplazije je možna adhezija in kolonizacija HP, kar velja za predulkusno stanje v dvanajstnični sluznici. Tako HP povzroči poškodbo sluznice z neposredno interakcijo z lamininom bazalne membrane epitelija, učinkom njegovih encimov, aktivacijo citotoksičnih T-limfocitov z antigenom HP (lipopolisaharid), povečano proizvodnjo gastrina, klorovodikove kisline, histamina kot posledica zmanjšanja števila G-celic, ki vsebujejo mRNA somatostatina, in hiperplazijo O-celic s spremembo koncentracije EOR in TOP. V fazi I NR odpravi zaviralni učinek somatostatina in holecistokinina – kar povzroči povečanje koncentracije gastrina. V fazi 2 dolgotrajna hipergastrinemija vodi do hiperplazije celic ECb (tkivnih bazofilov) s povečano produkcijo histamina in posledično vztrajno hiperklorohidrijo, ki je neposredni vzrok za nastanek razjed. Amonijak, produkt aktivnosti HP, sproži procese apoptoze. Pri spodbujanju apoptoze sodeluje tudi lipopolisaharid HP (LPS). Slednji poveča infiltracijo lamine proprie z limfociti, opremljenimi z receptorji za nevrotransmiterje, ki krepijo motorično funkcijo želodca. To vodi do sproščanja kisle želodčne vsebine v dvanajstnik in razvoja želodčne metaplazije. Vzrok za hipersekrecijo klorovodikove kisline je hiperplazija parietalnih celic,masa O- in O-celic, ki je genetsko določena. Toda okužba s HP je nujna za razvoj peptične razjede. Remisija pri bolnikih traja do ponovne okužbe s HP.oskrbljeni z receptorji za nevrotransmiterje, ki okrepijo motorično funkcijo želodca. To vodi do sproščanja kisle želodčne vsebine v dvanajstnik in do razvoja želodčne metaplazije. Vzrok za hipersekrecijo klorovodikove kisline je hiperplazija parietalnih celic, masa O- in O-celic, ki je genetsko določena. Toda za razvoj peptične razjede je nujna okužba s HP. Remisija pri bolnikih traja do ponovne okužbe s HP.oskrbljeni z receptorji za nevrotransmiterje, ki okrepijo motorično funkcijo želodca. To vodi do sproščanja kisle želodčne vsebine v dvanajstnik in do razvoja želodčne metaplazije. Vzrok za hipersekrecijo klorovodikove kisline je hiperplazija parietalnih celic, masa O- in O-celic, ki je genetsko določena. Toda za razvoj peptične razjede je nujna okužba s HP. Remisija pri bolnikih traja do ponovne okužbe s HP.

Pri ne-Helicobacter gastroduodenitisu je infiltracija lamine proprie z limfociti bolj izrazita, poveča se število interepitelnih limfocitov - T-limfocitov (tip Th3), pri predšolskih otrocih se pojavijo eozinofilni granulociti (40 %), celice, ki proizvajajo imunoglobuline razredov A, M, B in E (zlasti pri alergiji na hrano), erozije pa se odkrijejo manj pogosto. Vnetne spremembe v gastroduodenalni sluznici se v teh primerih pojavijo pod vplivom eksogenih, endogenih dejavnikov in neravnovesja agresivnih in obrambnih dejavnikov pri nevrorefleksnih, humoralnih in endokrinih motnjah. Verjetnost zmanjšanja funkcije zaščitne pregrade gastroduodenalne sluznice se povečuje s povečanjem števila dejavnikov tveganja, trajanja in intenzivnosti njihovega delovanja, zlasti na ozadju dedne predispozicije. Pojavi se vnetje: zavira se razmnoževanje zarodnih elementov in zorenje celic sluznice. Zgoraj navedeno se nanaša predvsem na diferenciacijo glavnih in parietalnih celic, ki hitreje odmirajo in izgubijo svoje specifične lastnosti: sposobnost proizvodnje pepsina, klorovodikove kisline, gastrointestinalnih hormonov; Pojavijo se območja (endoskopska slika) brez sluznične prevleke - hemoragične, nepopolne ravne in popolne erozije tkiva, razjede. Vnetni proces napreduje ob prisotnosti duodenogastričnega refluksa: pod vplivom duodenalne vsebine (žolčne kisline, njihove soli, lizolicitini, pankreasni encimi) se zaščitna pregrada želodčne sluzi poškoduje (povratna difuzija vodikovih ionov, povečanje transmembranskega pretoka natrija) z uničenjem bioloških membran, sproščanjem lizosomskih encimov. To vodi do citolize površinskega epitelija in ohranja vnetno reakcijo. V pogojih nizkega želodčnega izločanja pankreasni encimi povzročijo povečanje ravni histamina in tromboksana, ki z delovanjem na receptorje H1 in H2 krvnih žil povzročita otekanje sluznice, motnje mikrocirkulacijskih procesov z izgubo plazemskih beljakovin, povečanje ravni prostaglandinov, kar vodi do razvoja krvavitev in erozij sluznice. Povečana vaskularna prepustnost, spremembe reoloških lastnosti krvi in povečanje aktivnosti kalikrein-kininskega sistema krvi te procese okrepijo. Tako epitelij izgubi svoje značilne morfometrične in funkcionalne značilnosti zaradi izpodrivanja diferenciranih celic z mlajšimi in nezrelimi oblikami. Napredovanje procesa lahko privede do prevlade smrti žleznih elementov nad njihovo neoplazmo, razvoja subatrofije in atrofije ter prestrukturiranja žleznega aparata s posledično sekretorno insuficienco.

Patogeneza gastroduodenitisa

Genetski dejavniki: hiperplazija B-celic in pomanjkanje O-celic povzročata hipergastrinemijo in hipersekrecijo HCl.

• Vpliv HP-ja.
• Adhezija - mikrodefekti sluznice, limfoidni infiltrat.
• Infiltracija limfocitov z receptorji za nevrotransmiterje - povečana motorična funkcija, razvoj želodčne metaplazije - duodenitis, razjeda, regeneracija.
• Pod vplivom LPS-NR se aktivirajo celične imunske reakcije, kjer sodelujejo predvsem T-limfociti (IL-2, -4, -5, FIO).
• NR-fenotip s CagA+ in VaсA+ - citolitična aktivnost - ulcerozna okvara.
• YR-ureaza je kemotaktični faktor (monociti, levkociti) - poškodba epitelija.
• Ureaza je hidroliza sečnine v želodčnem soku v amonijeve ione, ki uniči epitelij.
• HP-katalaza in superoksid dismutaza - zaviranje fagocitoze, spodbujanje apoptoze, aktivacija levkocitnih metabolitov. Posledično - poškodba majhnih žil, motnje mikrocirkulacije in trofizma, CO-trombi - fokalni infarkti želodčne sluznice - razjede.
• HP zmanjša število D-celic, izboljša delovanje G-celic, kar ima za posledico odpravo zaviralnega učinka somatostatina, povečanje koncentracije gastrina in histamina, hipergastrinemijo. Kršitev celične diferenciacije, reorganizacija žleznega aparata, motorična, evakuacijska, sekretorna insuficienca - motnje prebavnih procesov.