Kaj povzroča refluksno nefropatijo?

Trenutno obstajajo štirje možni mehanizmi za razvoj fokalne nefroskleroze: poškodba parenhima, podobna kolapsu (ishemija); avtoimunska poškodba ledvičnega tkiva; humoralna teorija refluksne nefropatije; imunska poškodba ledvic.

Vloga okužbe sečil (OSE) pri razvoju refluksne nefropatije je še vedno predmet razprav. Vendar pa diagnostika refluksne nefropatije pred nastopom okužbe sečil kaže na možnost razvoja refluksne nefropatije pod vplivom sterilnega vezikoureteralnega refluksa že v prenatalnem in neonatalnem obdobju. Glavni razlog za domnevo o vodilni vlogi infekcijskega procesa pri razvoju skleroze ledvičnega tkiva je, da je razlog za nefro-urološki pregled bolnikov zelo pogosto okužba sečil in napad pielonefritisa.

Sedaj je ugotovljeno, da imajo spremembe celične energije pomembno vlogo pri patologiji ledvic, zlasti pri tubulopatijah, odpovedi ledvic in tubulointersticijski komponenti. Kršitve celične energije je mogoče ugotoviti s spremembami mitohondrijske aktivnosti. Ledvično tkivo pri refluksni nefropatiji je v stanju hipoksije, ki jo lahko povzročijo tako motnje ledvičnega krvnega pretoka kot mitohondrijska nestabilnost.

Nastanek refluksne nefropatije temelji na retrogradnem toku urina iz ledvične medenice v zbiralni sistem ledvic s povečanim intrapelvičnim tlakom. Intrarenalni refluks (pielotubularni, pielointersticijski, pielosubkapsularni, pielovenski, pieloparavasalni, pielosinusni), imenovan tudi pielotubularni povratni tok, velja za enega glavnih dejavnikov, ki prispevajo k razvoju nefroskleroze. Pojav bipolarne skleroze pri otrocih z refluksno nefropatijo je pojasnjen tudi z anatomskimi značilnostmi papil. Kompleksne ali sestavljene papile se nahajajo v predelu ledvičnih polov. V osrednjem konkavnem delu papile imajo več kanalov, skozi katere je možen tako fiziološki kot povratni tok urina. Ti kanali (Bellinijevi kanali) so v osrednjem delu kompleksne papile široko odprti. Enostavne papile, ki se nahajajo vzdolž osrednjega dela medenice, zaradi svoje stožčaste oblike in režastih Bellinijevih kanalov predstavljajo oviro za retrogradni tok urina. Poškodba stene ledvične medenice prav tako igra vlogo, kar vodi v motnjo njene "sesalne" funkcije. Pod vplivom intrarenalnih refluksov se morfološke spremembe pojavijo v skoraj vseh strukturnih in funkcionalnih elementih ledvičnega parenhima: limfoplazmocitna ali makrofagna infiltracija intersticijskega tkiva ledvic s proliferacijo vezivnega tkiva; spremembe v proksimalnih in distalnih tubulih (fokalna atrofija in distrofija z rupturami njihovih bazalnih membran); odebelitev žilnih sten, zoženje njihovega lumna, pojavi obliterirajočega endarteritisa in venske tromboze; spremembe v glomerulih v obliki periglomerularne skleroze, segmentne hialinoze, kolapsa glomerulov na ozadju nezrelosti glomerulov. Napredovanje ireverzibilnih sprememb v ledvicah se pojavi zaradi povečanja con vezivne degeneracije ledvičnega parenhima, ki se nahajajo okoli "primarnih" brazgotin.

Obstajajo trije histološki označevalci refluksne nefropatije: displastični elementi, ki veljajo za posledico anomalij v embrionalnem razvoju ledvice; obilni vnetni infiltrati, ki so odraz predhodnega vnetja ledvičnega tkiva, torej znak kroničnega pielonefritisa; odkrivanje Tamm-Horsfallovega proteina, katerega prisotnost kaže na intrarenalni refluks.

Rezultati svetlobno-optičnih in elektronsko-mikroskopskih študij ledvic pri bolnikih z vezikoureteralnim refluksom kažejo, da je za refluksno nefropatijo značilna zaostanek v rasti ledvic in diferenciacija nefronov z ultrastrukturnimi znaki displazije, izrazitimi znaki nefroskleroze z vpletenostjo parenhimskih žil ter glomerularnih kapilar in strome v sklerotični proces. Značilna je tudi slika nefrohidroze.

Posebnosti patogeneze refluksne nefropatije pri majhnih otrocih. Najhujša poškodba parenhima je bila odkrita pri otrocih prvega leta življenja z vezikoureteralnim refluksom 3. in zlasti 4. stopnje.

Prisotnost sklerotičnih sprememb v ledvičnem parenhimu se pojavlja pri 60–70 % bolnikov z vezikoureteralnim refluksom. Največje tveganje za razvoj nefroskleroze je opaženo v prvem letu življenja in znaša 40 % v primerjavi s starejšimi starostnimi skupinami (25 %). Ta značilnost je posledica visoke pogostosti intrarenalnega refluksa (IR) v zgodnji starosti, ki ga povzročata nezrelost papilarnega aparata in visok intrapelvični tlak. Pri novorojenčkih se refluksna nefropatija diagnosticira v 20–40 % primerov vezikoureteralnega refluksa, različne vrste ledvične displazije (hipoplazija, segmentna hipoplazija, cistična displazija) pa pri 30–40 %. S starostjo, ko papilarni aparat dozoreva, se pogostost intrarenalnega refluksa zmanjšuje in nastanek refluksne nefropatije. Razvoj refluksne nefropatije pred drugim letom starosti je pogostejši, zlasti pri bilateralnem refluksu in visokostopenjskem vezikoureteralnem refluksu. Zgoraj omenjeni vzorec je razložen z visoko pogostostjo refluksne nefropatije z vezikoureteralnim refluksom 3.–4. stopnje, kar je povezano z ravnijo intrapelvičnega tlaka in resnostjo urodinamskih motenj, pa tudi z veliko verjetnostjo motenj embriogeneze ledvičnega tkiva.

Tako je mogoče prepoznati dejavnike tveganja za razvoj refluksne nefropatije: dvostranski vezikoureteralni refluks visoke stopnje, ledvične malformacije in displazija, ponavljajoče se okužbe sečil, okužbe spodnjih sečil, zlasti hiporefleksne vrste.

Dejavniki tveganja za razvoj vezikoureteralnega refluksa in refluksne nefropatije: obremenjena družinska anamneza ledvične patologije, nizka porodna teža, veliko število stigm disembriogeneze, nevrogena disfunkcija mehurja, levkociturija brez kliničnih manifestacij, nerazumno ponavljajoče se zvišanje temperature, bolečine v trebuhu, zlasti povezane z uriniranjem, razširitev čašično-medenične sistema ploda in novorojenčka po ultrazvoku ledvic.