Kako se zdravi aplastična anemija?

Zdravljenje prirojenih oblik aplastične anemije

Fanconijeva anemija

• Presaditev kostnega mozga.

Je metoda izbire pri zdravljenju Fanconijeve anemije.

Presaditev kostnega mozga od HLA-identičnega sorojenca se izvaja z uporabo ublaženega kondicioniranja - torakoabdominalnega obsevanja v odmerku 6 Gy in ciklofosfamida v odmerku 20 mg/kg. Ta pristop omogoča ozdravitev približno 70-75 % bolnikov s Fanconijevo anemijo.

• V odsotnosti darovalca za presaditev kostnega mozga je predpisano konzervativno zdravljenje - androgeni (steroidni anabolici).

Steroidni anabolici, ki se uporabljajo pri bolnikih z Fanconijevo anemijo

Ime zdravila	Odmerek mg/kg/dan	Pot uporabe	Pogostost uporabe
Methandrostenolon (nerobol, dianabol)	0,2–0,4	Enteralno	Dnevno
Retabolil (deka-durabolin; nandrolon)	1–1,5	Intramuskularno	1-krat v 7-14 dneh
Fenobolin (Durabolin; Nerobolil)	0,25–0,4	Intramuskularno	1-krat v 7-10 dneh
Oksimetolon (dihidrotestosteron)	0,5–2	Enteralno	Dnevno
Testosteron enantat	4	Intramuskularno	1-krat v 7 dneh
Testosteron propionat (Oreton)	1–2	Sublingvalno	Dnevno

Zdravljenje z androgeni se izvaja 3-6 mesecev, v prvih 1,5-2 mesecih se daje polni odmerek zdravil, nato pa se preide na vzdrževalni odmerek, ki znaša 1/2 polnega terapevtskega odmerka. Izboljšanje hematoloških parametrov se pojavi 6-8 tednov po začetku zdravljenja - poveča se število retikulocitov in hemoglobina, nato pa še levkocitov. Število trombocitov se dolgo časa ne poveča.

Zdravljenje se običajno začne z oksimetolonom v odmerku 0,5–2 mg/kg/dan peroralno vsak dan. Odziv na zdravljenje se opazi 4–8 tednov po začetku zdravljenja. Približno 50 % bolnikov kaže znatno izboljšanje hematoloških parametrov. Odziv na androgeno zdravljenje ima prognostični pomen: povprečno preživetje bolnikov, ki so se odzvali na androgene, je približno 9 let, tistih, ki se niso odzvali, pa 2,5 leta.

• Nadomestna hemotransfuzijska terapija.

Indikacije za nadomestno zdravljenje so določene s hematološkimi parametri:

• raven hemoglobina < 80 g/l;
• absolutno število nevtrofilcev < 1,0 x 109 ^/ l;
• število trombocitov < 20 x 109 ^/ l.

Transfuzije rdečih krvničk in suspenzij trombov se začnejo šele, ko kazalniki dosežejo določeno raven. Za diagnosticiranje morebitne hemosideroze je potrebno enkrat na 6 mesecev določiti raven feritina, da se pravočasno predpiše terapija z desferalom.

• Hematopoetski rastni faktorji.

Predpišejo se lahko kot poskusno zdravljenje, kadar je konvencionalno zdravljenje neučinkovito in ni na voljo združljivega darovalca. Obravnavana je uporaba rastnih faktorjev, kot sta G-CSF in GM-CSF. Ugotovljeno je bilo, da uporaba eritropoetina in G-CSF pri bolnikih s Fanconijevo anemijo poveča absolutno število nevtrofilcev, trombocitov, eritrocitov in celic CD 34+.

• V zadnjih letih so poročali o poskusih genske terapije za bolnike z Fanconijevo anemijo.

Zdravljenje aplastične anemije pri diskeratozi congenita

Uporablja se presaditev kostnega mozga (režim pripravljanja je enak kot pri pridobljeni aplastični anemiji), vendar je pozna umrljivost po BMT v tej skupini približno 90 %. Terapija z androgeni je pri nekaterih bolnikih učinkovita.

Zdravljenje aplastične anemije pri Shwachmanovem sindromu

Zdravljenje aplastične anemije pri Schwachmanovem sindromu ni razvito. Za zdravljenje sindroma malabsorpcije je predpisano encimsko nadomestno zdravljenje. Antibakterijsko zdravljenje je obvezno, če se pojavijo infekcijski zapleti. Pri nekaterih bolnikih dajanje majhnih odmerkov prednizolona pomaga povečati število nevtrofilcev.

Blackfan-Diamondova anemija (BDA)

• Zdravljenje s kortikosteroidi je glavna metoda zdravljenja ABD; s kortikosteroidi se zdravljenje začne na začetku bolezni. Prednizolon se predpiše v odmerku 2 mg/kg/dan v 3 odmerkih 4 tedne; nato je treba dnevni odmerek pri bolnikih s pozitivnim odzivom (povečanje Hb na 100 g/l) postopoma zmanjševati, dokler ne dosežemo minimalnega vzdrževalnega dnevnega odmerka (dnevno ali vsak drugi dan za vzdrževanje stabilnega odziva).

Odziv na zdravljenje s prednizolonom se najpogosteje pojavi v 2 tednih, lahko pa se pojavi tudi z zamikom. Včasih je treba povečati začetni odmerek. Zdravljenje je treba prekiniti tako pri bolnikih, ki se ne odzivajo na zdravljenje, kot pri bolnikih z visokim pragom odziva, kadar je za vzdrževanje stabilnega odziva potreben odmerek, večji od 0,5 mg/kg/dan, da se ohrani stabilen odziv. Pri otrocih z ABD, ki se odzivajo na zdravljenje, je trajanje uporabe prednizolona omejeno zaradi razvoja hudih zapletov steroidne terapije. Pri vseh bolnikih je treba spremljati telesni razvoj (rast) in v primeru zamude začasno prekiniti steroidno terapijo ter redno izvajati transfuzije krvi. To lahko obnovi otrokovo rast. Ne smemo pozabiti, da sta v tem pogledu najbolj ranljivi obdobji prvo leto življenja in puberteta. Po literarnih podatkih je delež bolnikov z dobrim primarnim odzivom približno 70 %, vendar nekateri bolniki med boleznijo postanejo neodzivni ali pa zaradi visokega praga odziva in/ali hudih neželenih učinkov prenehajo z zdravljenjem.

Kazalniki, ki označujejo odziv na zdravljenje pri otrocih z anemijo Blackfan-Diamond

Odziv na terapijo	Povečano število retikulocitov	Neodvisnost od transfuzije	Zmanjšana potreba po transfuzijah krvi	Redna potreba po transfuzijah krvi (enkrat na 3-6 tednov)
Polno	+	+	-	-
Delno	+	-	+	-
Slab delni	+	-	-	+
Brez odgovora	-	-	-	+

• Hemotransfuzijska terapija je nadomestno zdravljenje in je pogosta alternativa pri bolnikih, odpornih na steroide, ali bolnikih z visokim pragom odziva na zdravljenje s prednizolonom.

Transfuzije rdečih krvničk se izvajajo vsakih 4-5 tednov, pri dojenčkih pa vsakih 2-3 tedne, da se ohrani raven hemoglobina, ki zagotavlja optimalno rast otroka. Najresnejši zapleti transfuzijske terapije so razvoj hemosideroze in pridružitev virusnih bolezni.

• Presaditev kostnega mozga. Je pomembna terapevtska alternativa za bolnike z ABD, odporne na steroide, ki potrebujejo transfuzije krvi, če je na voljo HLA-združljiv darovalec. Obstajajo poročila o uspešni presaditvi celic popkovnične krvi od HLA-združljivega sorojenca, kar verjetno kaže na priporočljivost zamrzovanja popkovnične krvi sorojencev bolnikov z ABD.
• Zdravljenje z visokimi odmerki metilprednizolona (HDMP) je še ena alternativa za bolnike z ABD.

Priporočljivo je predpisati metilprednizolon v odmerku 100 mg/kg/dan intravensko ali po naslednjem režimu:

1.–3. dan – 30 mg/kg/dan; 4.–7. dan – 20 mg/kg/dan; 8.–14. dan – 10 mg/kg/dan; 15.–21. dan – 5 mg/kg/dan; 22.–28. dan – 2 mg/kg/dan. Intravensko, počasi, v 20 ml 0,9 % raztopine NaCl.

Od 29. dne v odmerku 1 mg/kg/dan v 3 odmerkih enteralno 3–6 mesecev, dokler se hemoglobin ne dvigne na več kot 100 g/l. Spremljanje terapije je obvezno:

1. Sternalna punkcija - pred začetkom tečaja in 30. dan.
2. Klinični krvni test z retikulociti enkrat na 5 dni.
3. Fetalni hemoglobin - pred začetkom tečaja in 30. dan.
4. Biokemija - (ALT, AST, FMPA, sladkor, elektroliti) enkrat na 7 dni.
5. Analiza urina 2-krat na teden (nadzor glukozurije).
6. EKG - pred začetkom tečaja, nato enkrat na 14 dni.
7. Krvni tlak - dnevno 45 dni.

• V primeru odpornosti na steroide se lahko predpišejo androgeni, 6-merkaptopurin, ciklofosfamid, ciklosporin A, ATG/ALG.

Zdravljenje pridobljene aplastične anemije

• Presaditev kostnega mozga (BMT)

Presaditev kostnega mozga od popolnoma histokompatibilnega darovalca velja za zdravljenje izbire pri novo diagnosticirani hudi aplastični anemiji in jo je treba izvesti takoj, saj je ta vrsta zdravljenja najučinkovitejša pri otrocih.

Dolgoročna stopnja preživetja pri otrocih, ki so jim v zgodnjih fazah bolezni presadili kostni mozeg od popolnoma HLA-združljivega darovalca, je po podatkih iz literature 65–90 %. Najpogostejša vrsta presaditve kostnega mozga je alogenska, pri kateri se uporablja kostni mozeg sorojencev, torej polnopravnih bratov ali sester, ki imajo največjo antigensko bližino s prejemnikom. Če kostnega mozga od sorojencev ni mogoče pridobiti, poskušajo uporabiti kostni mozeg drugih sorodnikov ali HLA-združljivih nesorodnih darovalcev. Žal je primernega darovalca mogoče najti le za 20–30 % bolnikov. Presaditev nepopolno združljivih matičnih celic iz popkovnične krvi darovalca je možna.

Izvedba presaditve kostnega mozga zahteva skrbno pripravo za učinkovito imunosupresijo. Priprava ("kondicioniranje") pred presaditvijo kostnega mozga vključuje dajanje visokih odmerkov ciklofosfamida (200 mg/kg) z ali brez antitimocitnega globulina (ATG), frakcijsko obsevanje celotnega telesa. Možen zaplet alogenske presaditve kostnega mozga je pojav reakcije "presadek proti gostitelju", katere pogostnost je 25 % pri uporabi kostnega mozga od sorodnikov in 50 % pri presaditvi kostnega mozga od nesorodnih darovalcev.

• Alternativna zdravljenja

Vključujejo dajanje imunosupresivne terapije (anti-IgG/anti-IgG, ciklosporin A, visoki odmerki metilprednizolona) in hematopoetskih rastnih faktorjev.

• Imunosupresivna terapija

1. Antilimfocitni (antitimocitni) globulin (ALG).

Uporablja se pri zdravljenju bolnikov z aplastično anemijo v odsotnosti darovalca, ki je združljiv s HLA. Uporabljata se ALG, izoliran iz limfocitov torakalnega kanala, in ATG, izoliran iz celic človeškega timusa. V naši državi je najpogostejše zdravilo "Antilimfolin", pridobljeno z imunizacijo kuncev ali koz s človeškimi limfociti.

ALG se daje intravensko skozi centralni kateter kot 12-urna infuzija v odmerku 15 mg/kg/dan 10 dni ali 40 mg/kg/dan 4 dni. Slednji režim je lažji za uporabo in povzroča manj hudo serumsko bolezen. Za zmanjšanje alergijskih reakcij se skupaj z ALG dajejo zmerni odmerki kortikosteroidov.

Pri tistih, ki so se odzvali na zdravljenje, se število granulocitov poveča v 1-2 mesecih, odvisnost od transfuzije pa izgine po 2-3 mesecih. Nezadostna učinkovitost enega cikla terapije z ALG je indikacija za ponavljajoče se cikle, vendar se zdravilo predpiše v večjem odmerku.

2. Ciklosporin A (sandimmune).

Ciklični polipeptid, sestavljen iz 11 aminokislin; sintetizirata ga dva seva gliv.

Mehanizem delovanja in glavni neželeni učinki zdravil, ki se uporabljajo pri bolnikih z aplastično anemijo

Skupina zdravil	Mehanizem delovanja	Glavni stranski učinki
Antilimfocitni globulin	Limfocitotoksični učinek na aktivirane T-supresorje. Imunostimulacijski učinek na granulocitopoezo (povečana proizvodnja GM-CSF in IL-3) Vpliv na matične celice	Kemični flebitis pri dajanju v periferno veno. Alergijske reakcije: anafilaksa (v prvih 1-3 dneh), serumska bolezen (7-10 dni po prvem odmerku) CNS: vročina, konvulzije KVS: hipertenzija, srčno popuščanje, pljučni edem Infekcijski (bakterijski) zapleti Hematološki zapleti: hemoliza, DIC sindrom, poslabšanje nevtropenije, trombocitopenija
Kortikosteroidi (prednizolon, metilprednizolon)	Imunosupresivni učinek (zmanjšanje vsebnosti T- in B-limfocitov, zmanjšanje titra serumskih imunoglobulinov in titra specifičnih protiteles). Zmanjšano število matičnih celic, namenjenih eritropoezi in granulocitopoezi. Zaviranje migracije matičnih celic iz kostnega mozga v krvni obtok. Hemostatski učinek	Endokrini sistem: Itsenko-Cushingov sindrom Presnova: motnje presnove ogljikovih hidratov, povečanje telesne mase, osteoporoza. Prebavila: razjede na želodcu in črevesju CNS: duševne motnje, zvišan intraokularni tlak CCC: hipertenzija Sindrom imunske pomanjkljivosti
Anabolični steroidi (androgeni)	Povečana proizvodnja eritropoetina v ledvicah. Vpliv na matične celice v fazi G o - G 1 in spodbujanje njihovega vstopa v mitotično fazo, občutljive na eritropoetin. Stimulacija granulocitopoeze s povečanjem proizvodnje faktorja, ki stimulira kolonije, s strani makrofagov kostnega mozga	Endokrini sistem: virilizacija, prezgodnje zaprtje rastnih plošč kosti, povečanje telesne mase. Prebavila: hepatotoksičnost z možnim razvojem jetrnih tumorjev, holestaza
Ciklosporin A (sandimmune)	Zavira razvoj celičnih reakcij in nastajanje protiteles, odvisnih od T-limfocitov. Na celični ravni blokira limfocite G0 in G1 celičnega cikla, zavira izločanje in proizvodnjo limfokinov (interlevkinov 1, 2, beta in γ-interferona) s strani aktiviranih T-limfocitov.	Okvarjeno delovanje ledvic (povečane koncentracije sečnine in kreatinina v serumu). Prebavila: hepatotoksičnost, izguba apetita, slabost, bruhanje, driska, pankreatitis. CCC: hipertenzija. CNS: glavobol, parestezija, konvulzije. Endokrini sistem: reverzibilna dismenoreja in amenoreja, hirzutizem. Alergijske reakcije: anafilaktične in anafilaktoidne reakcije, izpuščaji, srbenje. Hipertrofija dlesni. Nalezljivi zapleti

Zdravilo je na voljo v dveh oblikah: ampule za intravensko uporabo in za peroralno uporabo. Zdravila za peroralno uporabo:

• Neoral peroralna raztopina - raztopina, 100 mg/ml
• Neoral kapsula ali Sandimmun kapsula št. 10, 25, 50 in 100 mg v kapsuli

Raztopino lahko zmešamo z mlekom ali pomarančnim sokom pri sobni temperaturi.

Ciklosporin se predpisuje v odmerku 5 mg/kg/dan dnevno skozi ves čas zdravljenja ali v odmerku 8 mg/kg/dan od 1. do 14. dneva zdravljenja, nato se odmerek poveča na 15 mg/kg/dan (v 2 odmerkih) pri otrocih in 12 mg/kg/dan (v 2 odmerkih) pri odraslih. Raven terapevtskega odmerka v krvi je 200–400 ng/ml. Spremljanje terapije je obvezno: krvni tlak dnevno, biokemija (ALT, AST, FMPA, bilirubin, sladkor, sečnina, kreatinin, holesterol, elektroliti) enkrat na 7 dni. Raven ciklosporina v krvnem serumu se določa z radioimunsko metodo enkrat na teden v prvih dveh tednih zdravljenja, nato enkrat na 2 tedna.

Pomembno je spremljati kreatinin v plazmi: povečanje kreatinina za več kot 30 % norme zahteva zmanjšanje odmerka ciklosporina za 2 mg/kg/dan vsak teden, dokler se raven kreatinina ne normalizira. Če je raven ciklosporina > 500 ng/ml, se zdravljenje prekine. Ko se raven zniža na 200 ng/ml ali manj, se zdravljenje nadaljuje z odmerkom, ki je 20 % manjši od začetnega.

Največji učinek ciklosporina se opazi 3-6 mesecev po začetku zdravljenja.

3. Kortikosteroidna terapija - visoki odmerki metilprednizolona (HDMP).

Metilprednizolon se daje intravensko v odmerku 20 mg/kg/dan 3 dni, nato pa se odmerek postopoma zmanjšuje v enem mesecu.

Medsebojno delovanje ciklosporina z zdravili

Farmakokinetika

Znižuje raven ciklosporina v serumu	Zviša raven ciklosporina v serumu
Karbamazepin	Eritromicin
Fenobarbital	Flukonazol
Rifampin	Ketokonazol
Trimetotrien (intravensko)	Nifedipin
Metoklopramid (Raglan)	Imipenem-celastin
Fenitoin	Metilprednizolon
	Prednizolon

Farmakološke interakcije

• Aminoglikozidi, amfotericin B, nesteroidna protivnetna zdravila, trimetoprim - povečajo nefrotoksičnost
• Metilprednizolon - epileptični napadi
• Azatioprin, kortikosteroidi, ciklofosfamid - povečajo imunosupresijo, povečajo tveganje za okužbo in tveganje za malignost.

Metilprednizolon se lahko daje enteralno ali intravensko po naslednjem režimu: 1.–9. dan: 1 mcg/kg/dan 10.–11. dan: 0,66 mg/kg/dan 12.–13. dan: 0,5 mg/kg/dan 14.–16. dan: 0,33 mg/kg/dan 17.–18. dan: 0,16 mg/kg/dan 19. dan: 0,04 mg/kg/dan 20. dan: 0,33 mg/kg/dan 21. dan: ni uporabljen 22. dan: 0,16 mg/kg/dan 23. dan: ni uporabljen 24. dan: 0,08 mg/kg/dan 25. dan: prenehanje zdravljenja (cikel zaključen).

Poleg metilprednizolona se, zlasti na dni dajanja ATG, predpisujejo transfuzije koncentrata trombocitov, da se zagotovi, da je število trombocitov večje od 20 x 109 ^/ L.

Visoki odmerki ciklofosfamida.

Predpisano bolnikom s hudo AA, ki nimajo histokompatibilnega darovalca. Najpogostejša shema je naslednja:

1.–3. dan – 45 mg/kg/dan intravensko; 4.–9. dan – 5 mg/kg/dan intravensko; 10.–20. dan – 3,75 mg/kg/dan intravensko; 21.–27. dan – 2,5 mg/kg/dan intravensko; 28.–31. dan – 1,5 mg/kg/dan intravensko; 32. dan – 5 mg/kg/dan peroralno; 33.–56. dan – 10 mg/kg/dan peroralno; 57.–100. dan – 7,5 mg/kg/dan peroralno.

• Hematopoetski rastni faktorji

Rekombinantni humani hematopoetski rastni faktorji se uporabljajo le pri kompleksnem zdravljenju bolnikov z aplastično anemijo, saj povzročajo le prehodno povečanje števila levkocitov in ne vplivajo na naravni potek bolezni, vendar zmanjšujejo tveganje za infekcijske zaplete.

1. Faktor stimulacije kolonij granulocitov in makrofagov (GM-CSF).

Pri uporabi GM-CSF se poveča raven nevtrofilcev, monocitov, eozinofilcev in poveča celičnost kostnega mozga. Pomemben učinek zdravljenja se pojavi po 2 tednih, običajno je zdravljenje daljše. Učinek je boljši pri bolnikih z začetno visoko ravnjo nevtrofilcev. Predpiše se v odmerku 5 mcg/kg/dan od prvega dne imunosupresivne terapije.

2. Faktor stimulacije kolonij granulocitov (G-CSF).

Pri uporabi se število nevtrofilcev poveča, učinek zdravljenja je opazen po 2 tednih. Otroci z začetno nizkimi ravnmi nevtrofilcev se na zdravljenje odzivajo slabše. Odmerek je 5 mcg/kg/dan.

3. Interlevkin 3 (IL-3).

Od leta 1990 so poročali o učinkovitosti IL-3 pri bolnikih z aplastično anemijo. Glede na to, da IL-3 vpliva na pluripotentne celice, je bil pri predpisovanju zdravila pričakovan dvo- ali trilinearni učinek njegove uporabe. Vendar je bil hematološki učinek omejen na mieloidno komponento in IL-3 je bil manj učinkovit pri odpravljanju nevtropenije kot GM-CSF in G-CSF. Zdravilo ima izrazito toksičnost, najpogostejši neželeni učinki so vročina, krvavitve in glavobol. Trenutno je bil sprejet sklep o nizki terapevtski vrednosti IL-3.

4. Drugi hematopoetski rastni faktorji.

V literaturi so poročila o uporabi interlevkina 1 (IL-1), vendar sta bila dokazana visoka toksičnost zdravila in nezadosten hematološki učinek. Eritropoetin se običajno daje v kombinaciji z G-CSF, odziv na zdravljenje pa se opazi po 10 dneh ali več. Klinična preskušanja trombopoetina (megakariocitnega rastnega faktorja) so v zelo zgodnji fazi in ne vključujejo bolnikov z aplastično anemijo.

Kombinirana uporaba imunosupresivne terapije in rastnih faktorjev preprečuje zgodnjo umrljivost zaradi okužb pri agranulocitozi. Zvišanje ravni nevtrofilcev že na začetku zdravljenja z rastnimi faktorji omogoča podaljšanje preživetja bolnikov dovolj dolgo, da se kostni mozeg obnovi s pomočjo imunosupresivnih zdravil (ali do kostnega mozga).

Trenutno so najboljši rezultati doseženi s kombinirano uporabo ATG, ciklosporina A in G-CSF. Takojšnji rezultati kombinirane imunosupresivne terapije se ne razlikujejo od rezultatov presaditve kostnega mozga, vendar je bilo ugotovljeno, da je po uspešni imunosupresiji veliko tako tveganje za ponovitev aplazije kot tudi tveganje za razvoj (do 32 %) poznih klonskih nepravilnosti - mielodisplastičnega sindroma in akutne mieloične levkemije.

Hematopoetski rastni faktorji

Ime faktorja	Mehanizem delovanja	Obrazec za izdajo	Proizvajalec	Glavni stranski učinki
Granociti (lenograstim)	G-CSF	Viala s 33,6 milijona ie (263 mcg)	Rhone-Poulenc Rorer, Francija	Anafilaksija v prebavilih: anoreksija, slabost, bruhanje, driska.
Neupogen (filgrastim)	G-CSF	Viala ali brizga s 30 milijoni ie (300 mcg) in 48 milijoni ventrikla (480 mcg)	Hoffman LaRoche, Švica	CCC: arterijska hipotenzija, srčna aritmija, srčno popuščanje, perikarditis. CNS: vročina, možganska kap, zmedenost, epileptični napadi, zvišan intrakranialni tlak.
Leukomax (molgramosgym)	G-CSF	Viala s 150, 300, 400 mcg aktivne snovi	Schering-Plough, ZDA	Reakcije na mestu injiciranja (pri subkutani uporabi). Povečanje parenhimskih organov, edem (pri uporabi visokih odmerkov GM-CSF)

• Androgeni

Ne uporabljajo se samostojno, so pa delno učinkoviti, če se uporabljajo skupaj z ALG.

• Simptomatsko zdravljenje

Vključuje predpisovanje hemokomponentne (nadomestne) terapije, antibakterijske terapije, simptomatske hemostatične terapije in desferala bolnikom z aplastično anemijo.

• Hemokomponentna terapija

Uporablja se za zdravljenje anemičnih in hemoragičnih sindromov. Uporabljajo se oprani (EMOLT) ali odmrznjeni eritrociti, trombokoncentrat in sveže zamrznjena plazma.

Trenutno hemoterapija za bolnike z aplastično anemijo temelji na naslednjih načelih:

• zavrnitev uporabe shranjene krvi;
• strogo ločene indikacije za uporabo krvnih komponent;
• uporaba učinkovitih odmerkov krvnih komponent;
• maksimalno upoštevanje imunološke združljivosti krvi darovalca in prejemnika;
• uporaba komponent, pridobljenih predvsem od darovalcev, ki so sorodniki bolnika;
• skladnost z določbo »en darovalec – en prejemnik«.

Za zdravljenje anemičnega sindroma se uporabljajo oprane ali odmrznjene rdeče krvničke. Zanje je značilna nizka vsebnost levkocitov, antigenov plazemskih beljakovin, protiteles, natrijevega citrata in trombocitov, kar znatno zmanjša tveganje za zaplete po transfuziji. Pogostost njihovega dajanja je odvisna od bolnikovega stanja in resnosti anemije. Za lajšanje hudega anemičnega sindroma (hemoglobin pod 60 g/l, rdeče krvničke manj kot 2,0 x 1012 ^/ l) se oprane ali odmrznjene rdeče krvničke transfundirajo s hitrostjo 10 ml/kg telesne teže dnevno. Nato se z izboljšanjem števila rdečih krvničk transfuzije izvajajo dvakrat na teden, da se raven hemoglobina v krvi ohrani vsaj 90 g/l, kar zadostuje za odpravo tkivne hipoksije.

Transfuzije koncentrata trombocitov so indicirane za:

• število trombocitov < 5,0 x ¹⁰⁹ /l, ne glede na prisotnost ali odsotnost krvavitve;
• število trombocitov 5-10 x 10 ⁹ /l tudi pri minimalnih krvavitvah in/ali hipertermiji 38 ^° C ali več;
• število trombocitov 20 x ¹⁰⁹, l s spontano krvavitvijo;
• število trombocitov < 30 x 10 ⁹ /l z izrazitimi znaki krvavitve (krvavitev iz sluznic ust, nosu, genitalij; lokalne visceralne - prebavila, genitourinarni sistem in možganske krvavitve);
• število trombocitov 20-50 x 10 ⁹ /l ali manj pri otrocih pred punkcijami (sternalna, ledvena in druge), kateterizacijo velikih venskih debel in drugimi travmatičnimi posegi;
• močno zmanjšanje števila trombocitov za več kot 50 x 109 ^/ l v 24 urah ali 2,5 x 109 ^/ l v 1 uri, ne glede na prisotnost ali odsotnost krvavitve.

Za transfuzije se uporabi 1 odmerek koncentrata trombocitov 0,5-0,7 x 10 ⁹ celic, pridobljenega iz 500 ml konzervirane krvi, na vsakih 10 kg telesne teže ali 4 odmerki na 1 m ² otrokove telesne površine.

Pri transfuziji koncentratov trombocitov je pomembno spremljati terapevtsko učinkovitost: lajšanje hemoragičnega sindroma, določanje števila trombocitov v periferni krvi.

Glavne indikacije za transfuzijo sveže zamrznjene plazme pri bolnikih z aplastično anemijo so hemoragični zapleti, ki jih povzroča pomanjkanje faktorjev strjevanja krvi, opaženih pri DIC sindromu in disfunkciji jeter.

• Antibakterijska terapija

Predpisano je za lajšanje nastajajočih infekcijskih zapletov. Tveganje za okužbo se znatno poveča pri številu nevtrofilcev pod 0,5 x 10 ⁹ /l in je neposredno odvisno od trajanja nevtropenije. Pri hudi nevtropeniji so lahko znaki okužbe nejasni, zato se takim bolnikom lahko predpišejo profilaktični antibiotiki. Absolutne indikacije za antibakterijsko zdravljenje pri bolniku z aplastično anemijo in nevtropenijo 0,5 x 10 ⁹ /l so razvoj vročine do 38 ^° C, kar je treba obravnavati kot manifestacijo okužbe. Med fizičnim pregledom je treba poskusiti ugotoviti vir okužbe, pri čemer je treba posebno pozornost nameniti mestu vstavitve venskega katetra, paranazalnim sinusom, ustni votlini in anorektalnemu predelu. Pred začetkom zdravljenja so obvezne krvne kulture iz periferne vene (z dveh različnih mest), urina, blata, sputuma, brisa iz grla in nosu ter kulture materiala iz morebitnih žarišč okužbe; opravi se rentgensko slikanje prsnega koša. Empirično zdravljenje z antibiotiki se začne takoj po odvzemu materiala za kulturo. Če vira okužbe ni mogoče ugotoviti, se predpišejo antibiotiki širokega spektra, ki so učinkoviti proti gramnegativnim paličicam in grampozitivnim kokom. Predpiše se kombinirano zdravljenje z aminoglikozidi tretje generacije: amikacin, tobramicin, sisomicin, netilmicin in cefalosporini tretje generacije cefotaksim (klaforan), ceftriakson (rocefin), ceftazidim (fortaz, tazidim, tazicef), ceftizoksim (cefizoks, epocilin) itd. ali ureidopenicilinamin: azlocilin, mezlocilin, piperacilin, možna je monoterapija s cefalosporini tretje generacije ali karbapenemi: tienam, imipenem, meropinem. Po prejemu rezultatov kulture ali če je zdravljenje neučinkovito, bo morda treba spremeniti režim antibiotične terapije. Če vročina traja več kot 72 ur, se predpišejo protiglivična zdravila (amfotrecin B 0,5-1 mg/kg/dan). Po prenehanju okužbe se zdravljenje z antibiotiki nadaljuje, dokler število nevtrofilcev ne preseže 0,5 x 10 ⁹ / l.

Da bi preprečili okužbo pri bolnikih z aplastično anemijo z nevtropenijo, je treba bolnika namestiti v ločeno sobo, kvarcirati sobo, dnevno menjati perilo, izpirati grlo in izvajati selektivno dekontaminacijo črevesja.

• Simptomatska hemostatska terapija

Vključuje dajanje adroksona, dicinona, epsilon-aminokaprojske kisline v odmerkih, primernih starosti; uporabo lokalnih hemostatskih sredstev (hemostatska goba, trombin).

• Kelacijska terapija

Predpisano je za zmanjšanje manifestacij hemosideroze, ki se razvije pri bolnikih z aplastično anemijo. Desferal (deferoksamin) veže in z urinom odstranjuje trivalentno železo iz tkiv. Zdravilo cepi železo iz feritina, hemosiderina in transferina in ga ne ekstrahira iz hemskih spojin. Indikacije za predpisovanje desferala so povišane ravni feritina > 1000 ng/ml in pozitivni rezultati desferalnega testa (povečano izločanje železa z urinom). Desferal se predpisuje v odmerku 20 mg/kg/dan intravensko kapalno dnevno 30 dni. Po štiritedenskem premoru se zdravljenje ponovi.

• Splenektomija

Prej se je pogosto izvajala kot "terapija obupa", trenutno nima samostojne vrednosti, je pomožna metoda zdravljenja. Pri dedni aplastični anemiji se praktično ne uporablja. Indikacije za splenektomijo pri bolnikih s pridobljeno aplastično anemijo so lahko globoka refraktorna trombocitopenija, hud hemoragični sindrom in potreba po pogostih transfuzijah trombocitov, hipersplenizem.

Za oceno rezultatov zdravljenja bolnikov z aplastično anemijo se uporabljajo naslednja merila za opredelitev prisotnosti remisije.

1. Popolna klinična in hematološka remisija.
   • Odsotnost kliničnih simptomov bolezni in manifestacij hemoragičnega sindroma.
   • Vsebnost hemoglobina v krvi je več kot 110 g/l.
   • Vsebnost granulocitov je večja od 2 x 109 ^/ l.
   • Število trombocitov je večje od 100 x 109 ^/ l.
   • Hematokrit je nad 0,35.
   • Ni tveganja za nalezljive zaplete.
2. Delna klinična in hematološka remisija.
   • Odsotnost kliničnih simptomov bolezni in manifestacij hemoragičnega sindroma.
   • Vsebnost hemoglobina v krvi je več kot 80 g/l.
   • Vsebnost granulocitov je večja od 0,5 x 109 ^/ l.
   • Število trombocitov je večje od 20 x 109 ^/ l.
   • Odsotnost nalezljivih zapletov.
   • Bolniki niso odvisni od transfuzij krvnih komponent.
3. Klinično in hematološko izboljšanje.
   • Parametri periferne krvi omogočajo ambulantno zdravljenje bolnikov.
   • Odsotnost izrazitih hemoragičnih manifestacij.
   • Vsebnost granulocitov je večja od 0,5 x 109 ^/ l.
   • Število trombocitov je večje od 20 x 109 ^/ l.
   • Potreba po hemokomponentni terapiji ostaja.
4. Brez učinka.

Napredovanje kliničnih in hematoloških simptomov, povečanje hemoragičnih manifestacij, pojav infekcijskih zapletov.

Ambulantno opazovanje

Ambulantno spremljanje bolnikov z aplastično anemijo v fazi remisije izvaja hematolog.

• Klinični krvni test enkrat na 10 dni.
• Trajna zdravstvena oprostitev cepljenja.
• Izvzetje iz pouka športne vzgoje.
• Šolski pouk je dovoljen, vendar so glede na razmere možni tudi individualni pouk in pouk na domu.
• Naslednja zdravila so kontraindicirana: kloramfenikol, salicilati in druga nesteroidna protivnetna zdravila, antiagregacijska zdravila (kurantil itd.); FTL je kontraindiciran.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]