Kancerogene: kaj je to in kaj so?

Pojav tumorjev je rezultat interakcije karcinogenih dejavnikov in telesa. Po ocenah Svetovne organizacije (WHO) je rak 80-90% povezan z okoljskimi dejavniki. Kancerogene nenehno prizadenejo človeško telo skozi vse življenje.

Predstavitve specifičnih zdravil, ki povzročajo tumorje, so na začetku nastale na področju poklicne patologije. Razvili so se postopoma in skozi pomemben razvoj. Sprva so v obdobju dominacije R.Virkhovovih idej o vlogi draženja v razvoju raka pripisovali različnim dejavnikom kronične škode, tako mehanske kot kemične. Vendar, od začetka XX stoletja. Kot razvoj eksperimentalne onkologije, kemije, fizike, virologije in zahvaljujoč sistematičnim epidemiološkim študijam so se pojavile jasne konkretne ideje o kancerogenih sredstvih.

WHO odbor je dal naslednjo definicijo pojma rakotvorna: "rakotvorne snovi - snovi, ki lahko povzročijo ali pospešujejo razvoj tumorjev, ne glede na mehanizem delovanja, ali stopnjo specifičnosti učinka. Karcinogeni so sredstva, ki zaradi svojih fizikalnih ali kemičnih lastnosti lahko povzročijo nepopravljive spremembe ali poškodbe tistih delov genskega aparata, ki izvajajo homeostatični nadzor somatskih celic "(WHO, 1979).

Sedaj je trdno ugotovljeno, da lahko tumor povzroči kemične, fizikalne ali biološke rakotvorne snovi.

[1], [2], [3], [4], [5],

Kemični rakotvorni

Eksperimentalne študije eksperimentalne indukcije tumorjev z različnimi sredstvi pri živalih, ki so se začele v začetku 20. Stoletja. Yamagiwa in K. K. Ichikawa (K. Yamagiwa in K. Ichikawa, 1918), je privedla do odkritja številnih kemijskih spojin različnih struktur, v nadaljnjem besedilu skupaj blastomogenic ali kancerogene snovi.

Eden od izjemnih raziskovalcev tega problema je bil E. Kennaway, ki je izstopil v tridesetih letih prejšnjega stoletja. Benz (a) piren - prvi od zdaj znanih kemijskih okoljskih rakotvornih snovi. V istih letih sta T. Yoshida in R. Kinosita odkrila skupino rakotvornih aminoaznih spojin, W. Heuper pa je najprej pokazal rakotvornost aromatskih aminov. V petdesetih letih 20. Stoletja. P. Magee in J. Barnes, nato G. Druckrey et al. Razkrila skupino rakotvornih N-nitrozo spojin. Hkrati je pokazala rakotvornost nekaterih kovin, razkrile rakotvorne lastnosti posameznih naravnih spojin (aflatoksini) in zdravila. Te eksperimentalne študije so potrdile rezultate epidemioloških opazovanj pojavljanja tumorjev pri ljudeh.

Vse znane kemične rakotvorne snovi so trenutno razdeljene na razrede glede na kemijsko strukturo.

1. Policiklični aromatski ogljikovodiki (PAH).
2. Aromatske azo spojine.
3. Aromatske amino spojine.
4. Nitrozo spojine in nitrati.
5. Kovine, metaloidi in anorganske soli.

Glede na naravo delovanja na telesu so kemične rakotvorne snovi razdeljene v tri skupine:

1. rakotvorne snovi, ki povzročajo tumorje predvsem na mestu uporabe;
2. rakotvorne snovi oddaljenega selektivnega delovanja, ki povzročajo tumor v enem ali drugem organu;
3. karcinogeni večkratnega delovanja, ki povzročajo razvoj tumorjev različnih morfoloških struktur in različnih organov.

Mednarodna agencija za raziskave raka (Lyon, Francija), ki je specializirano telo WHO, je izvedla sintezo in analizo podatkov o kancerogenih dejavnikih. Več kot 70 knjig, ki jih je objavila agencija, vsebujejo podatke, ki kažejo, da je približno 1 000 sumljivih snovi za rakotvornost, samo 75 snovi, nevarnosti pri proizvodnji in drugi dejavniki dokazali, da povzročajo raka pri ljudeh. Najbolj zanesljivi dokazi so rezultati mnogih let epidemioloških opazovanj velikih skupin ljudi, ki se izvajajo v številnih državah, kar je pokazalo, da je stik s snovmi v proizvodnem okolju povzročil nastanek malignih tumorjev. Vendar dokazi o rakotvornosti več sto drugih snovi pri pojavu raka pri ljudeh niso neposredni, ampak posredno. Na primer, kemikalije, kot so nitrozamini ali benz (a) piren, povzročajo raka pri številnih živalskih vrstah. Pod njihovim vplivom se lahko normalne človeške celice, gojene v umetnem okolju, spremenijo v maligne celice. Čeprav ta dokaz ni podprt s statistično pomembnim številom opazovanj ljudi, je kancerogeno tveganje takšnih spojin nedvomno.

Mednarodna agencija za preučevanje raka je pripravila podrobno razvrstitev dejavnikov, raziskanih za rakotvornost. V skladu s to razvrstitvijo so vse kemikalije razdeljene v tri kategorije. Prva kategorija so snovi, ki so rakotvorne za ljudi in živali (azbest, benzen, benzidin, krom, vinil klorid itd.). Druga kategorija so verjetne rakotvorne snovi. V to kategorijo pa razdeljene v podskupine A (rakotvorne pa zelo verjetno), pod pogojem, na stotine snovi, rakotvorne za živali iz dveh ali več vrst (aflatoksinom, benzo (a) piren, berilija et al.) In podskupine B (rakotvorne nizko stopnjo verjetnosti ), za katero so značilne kancerogene lastnosti za živali iste vrste (adriamicin, klorofenol, kadmij itd.). Tretja kategorija so rakotvorne, snovi ali skupine spojin, ki jih ni mogoče razvrstiti zaradi pomanjkanja podatkov.

Ta seznam snovi je trenutno najbolj prepričljiv mednarodni dokument, ki vsebuje podatke o rakotvornih snoveh in stopnjo dokazov o njihovem rakotvornem tveganju za ljudi.

Ne glede na strukturo in fizikalno-kemijske lastnosti imajo vsi kemični karcinogeni številne skupne lastnosti delovanja. Najprej je za vse rakotvorne snovi značilno dolgo latentno obdobje delovanja. Treba je razlikovati med resničnim ali biološkim in kliničnim latentnim obdobjem. Malignost celic se ne začne s trenutkom njihovega stika s kancerogenim. Kemični karcinogeni v telesu podvržen biotransformacijo procesov, kar ima za posledico tvorbo rakotvornih metabolitov, ki prodirajo v celico povzročajo globoke poškodbe, določen v genetskem aparata, ki povzroča celično malignom.

Resnično ali biološko latentno obdobje je čas od nastanka rakotvornih metabolitov v telesu, preden se začne nenadzorovano množenje malignih celic. Običajno se uporablja koncept kliničnega latentnega obdobja, ki je precej daljši od biološkega. Izračuna se po času od začetka stika s kancerogenim sredstvom pred kliničnim odkrivanjem tumorja.

Druga pomembna pravilnost delovanja kancerogenov je razmerje odmerka-čas-učinek: večji je posamezni odmerek snovi, krajši latentni čas in višja incidenca tumorjev.

Druga regularnost, značilna za delovanje rakotvornih snovi, so postopne morfološke spremembe pred razvojem raka. Te faze vključujejo difuzno neenotno hiperplazijo, žareče proliferate, benigne in maligne tumorje.

Kemični kancerogeni deli so razdeljeni v dve skupini, odvisno od njihove narave. Velika večina kancerogenih kemičnih spojin ima antropogeno poreklo, njihov videz v okolju pa je povezan z človeškimi dejavnostmi. Trenutno je znano veliko tehnoloških postopkov, v katerih se lahko na primer oblikujejo najpogostejši rakotvorni, policiklični aromatski ogljikovodiki. To so predvsem procesi, povezani z zgorevanjem in toplotno obdelavo goriva in drugih organskih materialov.

Druga skupina - naravni rakotvorni materiali, ki niso povezani s proizvodnjo ali drugimi človeškimi dejavnostmi. Te vključujejo proizvode vitalne aktivnosti nekaterih rastlin (alkaloidov) ali plesni (mikotoksini). Tako so aflatoksini metaboliti ustreznih mikroskopskih kalupov, ki parazitirajo na različnih živilih in krmi.

Predpostavljeno je bilo, da so glive, ki proizvajajo aflatoksine, pogoste le v tropskih in subtropskih državah. Glede na sodobne ideje je potencialna nevarnost nastanka teh gliv in posledično onesnaženja s aflatoksini skorajda univerzalna, razen v državah z mrzlim podnebjem, kot je severno od Evrope in Kanade.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Fizikalne rakotvorne snovi

Ti vključujejo naslednje rakotvorne snovi:

• različne vrste ionizirajočega sevanja (rentgenski žarki, gama žarki, atomski atomski delci - protoni, nevtroni, alfa, beta delci itd.);
• ultravijolično sevanje;
• mehanska poškodba tkiv.

Treba je opozoriti, da je tudi pred odkritjem kemijskih rakotvornih snovi leta 1902 E. Frieben opisal rak kože pri ljudeh, ki so ga povzročili rentgenski žarki, leta 1910 pa je J. Clunet prvič prejel tumorje pri živalih s pomočjo rentgenskega sevanja. V naslednjih letih so se prizadevanja mnogih radiobiologija in onkologije, tudi domači, je bilo ugotovljeno, da imajo tumorogen učinke ne le različne vrste umetno izzvane ionizirajočemu sevanju, pa tudi naravnih virov, vključno z ultravijoličnim sevanjem sonca.

V sodobni literaturi je običajno, da se fizikalno rakotvorne snovi v okolju nanašajo samo na sevalne dejavnike - ionizirajoče sevanje vseh vrst in vrst ter sončno ultravijolično sevanje.

Glede karcinogeneze kot večstopenjskem postopku, ki jo sestavljajo iniciacije, promocije in progresije ugotovljeno, da je ionizirajoče sevanje šibek mutagena pri aktivaciji proto-onkogenov, ki je lahko pomembna pri zgodnjih stadijih karcinogeneze. Obenem je ionizirajoče sevanje zelo učinkovito pri deaktiviranju tumorskih supresorskih genov, kar je pomembno za napredovanje tumorjev.

Biološki rakotvorni

Vloga virusov v etiologiji tumorjev je nastala v začetku 20. Stoletja. Leta 1910 je P. Rous prvič preoblikoval brezcelični filtrat v tumor pri pticah in to pojasnil s prisotnostjo tumorskega virusa, ki je potrdil položaj A. Borrela in še prej avtorjev o virusih kot vzroku raka.

Zdaj je znano, da 30% vseh vrst raka povzroča viruse, vključno s humanimi papilomavirusi. Humani papilomavirus je opredeljen v 75 do 95% primerov skvamoznih celičnih karcinomov materničnega vratu. V tumorjih z invazivnim rakom ustne votline, orofarinksa, grla in nosne votline najdemo več vrst humanih papilomavirusov. Humani papilomavirusi 16. In 18. Vrste igrajo pomembno vlogo pri karcinogenezi raka glave in vratu, zlasti pri rakah orofaringusa (54%) in grlu (38%). Znanstveniki preučujejo povezavo virusa herpesa z limfomi, kaposijevim sarkomom, virusom hepatitisa B in C z jetrnim rakom.

Vendar je incidenca raka red velikosti nižja od pogostosti virusnih okužb. To kaže, da za razvoj tumorskega postopka ni dovolj ene same prisotnosti virusov. Prav tako je potrebno imeti neke vrste celične spremembe ali spremembe imunskega sistema gostitelja. Zato bi morali na sedanji stopnji onkologije in razvoja onkivirusa razmišljati, da s kliničnega vidika onkogeni virusi niso okuženi. Virusi, pa tudi kemični in fizikalni rakotvorni, služijo le kot eksogeni signali, ki vplivajo na endogene onkogene-gene, ki nadzorujejo delitev in diferenciacijo celic. Molekularna analiza virusov, povezanih z razvojem raka, je pokazala, da je njihova funkcija vsaj delno povezana s spremembo kodiranja supresorskih proteinov, ki uravnavajo rast celic in apoptozo.

Z vidika onkogenosti se lahko virusi pogojno razdelijo na "resnično onkogene" in "potencialno onkogene". Prvi, ne glede na pogoje interakcije s celico, povzroči preoblikovanje normalnih celic v tumorske celice, t.j. So naravni, naravni patogeni malignih novotvorb. Ti vključujejo onkogene viruse, ki vsebujejo RNA. Druga skupina, ki vsebuje viruse, ki vsebujejo DNK, lahko povzroči preoblikovanje celic in nastanek malignih tumorjev samo v laboratorijskih pogojih in pri živalih, ki niso naravni, naravni nosilci ("gostitelji") teh virusov.

Do začetka šestdesetih let. LA Zilber v končni obliki formuliranega virusogeneticheskuyu hipotezo osnovni postulat, ki je ideja fizične integracije virusnega genoma in normalnih celic, kar pomeni, ko je udaril onkogenega virusa v okuženi celici prvi vbrizga svoj genetski material v kromosoma gostiteljske celice, da postane sestavni del tega - "gen" ali "geni baterije", in s tem induciranje preoblikovanje normalno celice v tumor.

Trenutna shema virusne karcinogeneze je naslednja:

1. virus vstopi v celico; njegov genski material je v celici fiksiran s fizično integracijo s celično DNA;
2. v virusnem genomu so specifični geni - onkogeni, katerih izdelki so neposredno odgovorni za preoblikovanje normalne celice v tumorsko celico; taki geni v integriranem virusnem genomu naj začnejo delovati s tvorbo specifične RNK in onkoproteinov;
3. oncoproteins - izdelki iz onkogeni - akt o kletki, tako da izgubi svojo občutljivost na učinke, ki ureja njegovo delitev, in postane neoplastične in druge fenotipske lastnosti (morfološka, biokemijska, itd).

[14], [15], [16], [17], [18]