Rakotvorne snovi: kaj so in kaj so?

Razvoj tumorjev je posledica interakcije kancerogenih dejavnikov in telesa. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) je rak v 80–90 % povezan z okoljskimi dejavniki. Kancerogeni nenehno vplivajo na človeško telo skozi vse življenje.

Koncepti specifičnih povzročiteljev tumorjev so se sprva pojavili na področju profesionalne patologije. Razvijali so se postopoma in doživeli pomemben razvoj. Sprva so jim v obdobju prevlade idej R. Virchowa o vlogi draženja pri razvoju raka pripisovali različne dejavnike kroničnih poškodb, tako mehanske kot kemične. Vendar pa so se od začetka 20. stoletja, z razvojem eksperimentalne onkologije, kemije, fizike in virologije ter zaradi sistematičnih epidemioloških študij, pojavili jasni, specifični koncepti rakotvornih snovi.

Strokovni odbor SZO je podal naslednjo definicijo pojma karcinogen: "Karcinogeni so snovi, ki lahko povzročijo ali pospešijo razvoj neoplazme, ne glede na mehanizem njenega delovanja ali stopnjo specifičnosti učinka. Kancerogeni so snovi, ki lahko zaradi svojih fizikalnih ali kemijskih lastnosti povzročijo nepopravljive spremembe ali poškodbe v tistih delih genskega aparata, ki izvajajo homeostatski nadzor nad somatskimi celicami" (SZO, 1979).

Zdaj je trdno ugotovljeno, da lahko tumorje povzročijo kemični, fizikalni ali biološki rakotvorni dejavniki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kemični rakotvorni snovi

Eksperimentalne študije o eksperimentalni indukciji tumorjev z različnimi povzročitelji pri živalih, ki sta jih v začetku 20. stoletja začela K. Yamagiwa in K. Ichikawa (1918), so privedle do odkritja znatnega števila kemičnih spojin različnih struktur, ki so dobile splošno ime blastomogene ali kancerogene snovi.

Eden od izjemnih raziskovalcev te problematike je bil E. Kennaway, ki je v tridesetih letih prejšnjega stoletja izoliral benzo(a)piren, prvega od trenutno znanih kemičnih rakotvornih snovi v okolju. V istih letih sta T. Yoshida in R. Kinosita odkrila skupino rakotvornih aminoazo spojin, W. Heuper pa je prvi dokazal rakotvornost aromatskih aminov. V petdesetih letih prejšnjega stoletja so P. Magee in J. Barnes ter nato H. Druckrey in sodelavci identificirali skupino rakotvornih N-nitrozo spojin. Hkrati je bila dokazana rakotvornost nekaterih kovin in razkrite rakotvorne lastnosti posameznih naravnih spojin (aflatoksinov) in zdravil. Te eksperimentalne študije so potrdile rezultate epidemioloških opazovanj o pojavnosti tumorjev pri ljudeh.

Trenutno so vsi znani kemični karcinogeni razdeljeni v razrede glede na njihovo kemijsko strukturo.

1. Policiklični aromatski ogljikovodiki (PAH).
2. Aromatske azo spojine.
3. Aromatske amino spojine.
4. Nitrozo spojine in nitramini.
5. Kovine, metaloidi in anorganske soli.

Glede na naravo njihovega vpliva na telo so kemični karcinogeni razdeljeni v tri skupine:

1. rakotvorne snovi, ki povzročajo tumorje predvsem na mestu nanosa;
2. kancerogeni oddaljenega selektivnega delovanja, ki povzročajo tumor v enem ali drugem organu;
3. večdelni kancerogeni, ki izzovejo razvoj tumorjev različnih morfoloških struktur in v različnih organih.

Mednarodna agencija za raziskave raka (Lyon, Francija), specializirano telo SZO, je povzela in analizirala informacije o rakotvornih dejavnikih. Več kot 70 zvezkov, ki jih je objavila agencija, vsebuje podatke, ki kažejo, da je od približno 1000 snovi, za katere se sumi, da so rakotvorne, le 75 snovi, industrijskih nevarnosti in drugih dejavnikov dokazano povzroča raka pri ljudeh. Najbolj zanesljivi dokazi izvirajo iz dolgoročnih epidemioloških opazovanj velikih skupin ljudi v mnogih državah, ki so pokazala, da je stik s snovmi v industrijskih pogojih povzročil nastanek malignih tumorjev. Vendar pa so dokazi o rakotvornosti stotin drugih snovi pri povzročanju raka pri ljudeh posredni in ne neposredni. Na primer, kemikalije, kot so nitrozamini ali benz(a)piren, povzročajo raka v poskusih na številnih živalskih vrstah. Pod njihovim vplivom se lahko normalne človeške celice, gojene v umetnem okolju, spremenijo v maligne celice. Čeprav teh dokazov ne podpira statistično pomembno število opazovanj pri ljudeh, je rakotvorna nevarnost takšnih spojin nedvomna.

Mednarodna agencija za raziskave raka je sestavila podrobno klasifikacijo dejavnikov, ki se preučujejo glede rakotvornosti. V skladu s to klasifikacijo so vse kemične snovi razdeljene v tri kategorije. Prva kategorija so snovi, ki so rakotvorne za ljudi in živali (azbest, benzen, benzidin, krom, vinilklorid itd.). Druga kategorija so verjetne rakotvorne snovi. Ta kategorija je nato razdeljena na podskupino A (visoko verjetne rakotvorne snovi), ki jo predstavljajo stotine snovi, ki so rakotvorne za živali dveh ali več vrst (aflatoksin, benz(a)piren, berilij itd.), in podskupino B (nizko verjetne rakotvorne snovi), za katere so značilne rakotvorne lastnosti za živali ene vrste (adriamicin, klorofenoli, kadmij itd.). Tretja kategorija so rakotvorne snovi, snovi ali skupine spojin, ki jih zaradi pomanjkanja podatkov ni mogoče razvrstiti.

Navedeni seznam snovi je trenutno najbolj prepričljiv mednarodni dokument, ki vsebuje podatke o rakotvornih snoveh in stopnji dokazov o njihovi rakotvorni nevarnosti za ljudi.

Ne glede na strukturo in fizikalne ter kemijske lastnosti imajo vsi kemični kancerogeni številne skupne značilnosti delovanja. Najprej je za vse kancerogene značilno dolgo latentno obdobje delovanja. Razlikovati je treba med pravim oziroma biološkim in kliničnim latentnim obdobjem. Malignost celic se ne začne od trenutka stika s kancerogenom. Kemični kancerogeni v telesu podvržejo procesom biotransformacije, zaradi česar nastajajo kancerogeni presnovki, ki po prodiranju v celico povzročajo globoke motnje, ki se fiksirajo v njenem genetskem aparatu in povzročajo malignost celice.

Pravo ali biološko latentno obdobje je obdobje od nastanka kancerogenih presnovkov v telesu do začetka nenadzorovane proliferacije malignih celic. Običajno se uporablja koncept kliničnega latentnega obdobja, ki je bistveno daljše od biološkega. Izračuna se kot čas od začetka stika s kancerogenim sredstvom do kliničnega odkritja tumorja.

Drugi pomemben vzorec delovanja rakotvornih snovi je razmerje med odmerkom in časom ter učinkom: večji kot je enkratni odmerek snovi, krajše je latentno obdobje in večja je incidenca tumorjev.

Drug vzorec, značilen za delovanje rakotvornih snovi, je nastanek morfoloških sprememb, ki predhodijo razvoju raka. Te faze vključujejo difuzno neenakomerno hiperplazijo, fokalne proliferate, benigne in maligne tumorje.

Kemični karcinogeni so glede na njihovo naravo razdeljeni v dve skupini. Velika večina rakotvornih kemičnih spojin je antropogenega izvora, njihov pojav v okolju pa je povezan s človekovo dejavnostjo. Trenutno je znanih veliko tehnoloških operacij, pri katerih lahko na primer nastanejo najpogostejši rakotvorni snovi - policiklični aromatski ogljikovodiki. To so predvsem procesi, povezani z zgorevanjem in termično obdelavo goriva in drugih organskih materialov.

Druga skupina so naravni rakotvorni snovi, ki niso povezane z industrijskimi ali drugimi človeškimi dejavnostmi. Sem spadajo odpadni produkti nekaterih rastlin (alkaloidi) ali plesni (mikotoksini). Aflatoksini so torej presnovki ustreznih mikroskopskih plesni, ki parazitirajo na različnih živilih in krmi.

Prej se je domnevalo, da glive, ki proizvajajo aflatoksine, najdemo le v tropskih in subtropskih državah. Po sodobnih konceptih je potencialna nevarnost teh gliv in s tem kontaminacije hrane z aflatoksini skoraj univerzalna, z izjemo držav s hladnim podnebjem, kot sta severna Evropa in Kanada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fizikalne kancerogene snovi

Sem spadajo naslednji rakotvorni snovi:

• različne vrste ionizirajočega sevanja (rentgenski žarki, gama žarki, osnovni delci atoma - protoni, nevtroni, alfa, beta delci itd.);
• ultravijolično sevanje;
• mehanska poškodba tkiva.

Treba je opozoriti, da je E. Frieben že pred odkritjem kemičnih rakotvornih snovi leta 1902 opisal kožnega raka pri ljudeh, ki ga povzročajo rentgenski žarki, leta 1910 pa je J. Clunet prvi pridobil tumorje pri živalih z uporabo rentgenskega obsevanja. V naslednjih letih je bilo s prizadevanji številnih radiobiologov in onkologov, vključno z domačimi, ugotovljeno, da tumorogene učinke ne povzročajo le različne vrste umetno induciranega ionizirajočega sevanja, temveč tudi naravni viri, vključno z ultravijoličnim sevanjem sonca.

V sodobni literaturi se za fizikalne kancerogene dejavnike okolja štejejo le sevalni dejavniki - ionizirajoče sevanje vseh vrst in vrst ter ultravijolično sevanje sonca.

Če na kancerogenezo gledamo kot na večstopenjski proces, ki ga sestavljajo iniciacija, promocija in napredovanje, je bilo ugotovljeno, da je ionizirajoče sevanje šibek mutagen pri aktivaciji protoonkogenov, kar je lahko pomembno v zgodnjih fazah kancerogeneze. Hkrati je ionizirajoče sevanje zelo učinkovito pri deaktivaciji genov, ki zavirajo tumorje, kar je pomembno za napredovanje tumorja.

Biološki rakotvorni snovi

Vprašanje o vlogi virusov pri etiologiji tumorjev se je pojavilo na začetku 20. stoletja. Leta 1910 je P. Rous prvi presadil tumor pticam s filtratom brez celic in to pojasnil s prisotnostjo tumorskega virusa, s čimer je potrdil stališče A. Borrela in celo prejšnjih avtorjev o virusih kot vzroku za raka.

Trenutno je znano, da 30 % vseh rakov povzročajo virusi, vključno s humanimi papiloma virusi. Humani papiloma virus se odkrije v 75–95 % primerov ploščatoceličnega karcinoma materničnega vratu. V tumorjih invazivnega raka ustne votline, orofarinksa, grla in nosne votline so odkrili več vrst humanih papiloma virusov. Humani papiloma virusi tipa 16 in 18 igrajo pomembno vlogo pri karcinogenezi raka glave in vratu, zlasti pri raku orofarinksa (54 %) in grla (38 %). Znanstveniki preučujejo povezavo med virusom herpesa in limfomi, Kaposijevim sarkomom ter virusi hepatitisa B in C ter rakom jeter.

Vendar pa je incidenca raka za velikostni red nižja od pogostosti virusnih okužb. To kaže, da sama prisotnost virusov ni dovolj za razvoj tumorskega procesa. Potrebne so tudi nekatere celične spremembe ali spremembe v imunskem sistemu gostitelja. Zato je treba na trenutni stopnji razvoja onkologije in onkovirologije domnevati, da onkogeni virusi s kliničnega vidika niso kužni. Virusi, tako kot kemični in fizikalni kancerogeni, služijo le kot eksogeni signali, ki vplivajo na endogene onkogene – gene, ki nadzorujejo delitev in diferenciacijo celic. Molekularna analiza virusov, povezanih z razvojem raka, je pokazala, da je njihova funkcija vsaj delno povezana s spremembami v kodiranju supresorskih beljakovin, ki uravnavajo rast celic in apoptozo.

Z vidika onkogenosti lahko viruse razdelimo na "resnično onkogene" in "potencialno onkogene". Prvi, ne glede na pogoje interakcije s celico, povzročajo transformacijo normalnih celic v tumorske celice, torej so naravni, naravni patogeni malignih neoplazem. Sem spadajo onkogeni virusi, ki vsebujejo RNA. Druga skupina, vključno z virusi, ki vsebujejo DNK, je sposobna povzročiti transformacijo celic in nastanek malignih tumorjev le v laboratorijskih pogojih in pri živalih, ki niso naravni, naravni nosilci ("gostitelji") teh virusov.

Do začetka šestdesetih let prejšnjega stoletja je L. A. Zilber oblikoval virogenetsko hipotezo v njeni končni obliki, katere glavni postulat je ideja o fizični integraciji genomov virusa in normalne celice, tj. ko onkogeni virus vstopi v okuženo celico, prvi vnese svoj genski material v kromosom gostiteljske celice in postane njen sestavni del - "genom" ali "genska baterija", s čimer povzroči transformacijo normalne celice v tumorsko celico.

Sodobna shema virusne karcinogeneze je naslednja:

1. virus vstopi v celico; njegov genski material se fiksira v celici s fizično integracijo s celično DNK;
2. Virusni genom vsebuje specifične gene - onkogene, katerih produkti so neposredno odgovorni za transformacijo normalne celice v tumorsko celico; takšni geni kot del integriranega virusnega genoma morajo začeti delovati s tvorbo specifične RNA in onkoproteinov;
3. Onkoproteini - produkti onkogenov - vplivajo na celico tako, da izgubi občutljivost na vplive, ki uravnavajo njeno delitev, in postane tumorozna in glede na druge fenotipske značilnosti (morfološke, biokemične itd.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]