Himerizem pri ljudeh

Sočasna prisotnost celic različnih genotipov v telesu je himerizem. Pri ljudeh ima več vrst in vzrokov za nastanek, poglejmo si to podrobneje.

V grški mitologiji je himera pošast s telesom koze, levjo glavo in vratom ter kačjim repom. Do danes je znanih približno 100 primerov človeškega himerizma. Ni povezan z mitologijo in temelji na specifični mutaciji genov med spočetjem in razvojem zarodka. Patološko stanje ima več vrst in oblik, ki se razlikujejo po vzrokih za nastanek.

Biološke himere se lahko pojavijo pri križanju dveh različnih ras. Zelo pogosto se to kaže kot porazdelitev različne pigmentacije po telesu. Če pride do popolne fuzije, to kaže na krvno patologijo, ko ima otrok dve verigi DNK. Ali pa imata dvojčka, ki sta odraščala v isti maternici, toleranco na krvno skupino drug drugega. Podobna napaka se pojavi pri presaditvi organov in celo pri transfuziji krvi.

[ 1 ], [ 2 ]

Vzroki himerizma pri ljudeh

Z genetskega vidika mutacije nastanejo zaradi prisotnosti dveh ali več celičnih verig pri osebi, ki se razvijejo iz različnih zigotov. Vzroki za himerizem so različni, najpogosteje gre za mešanje krvi. Ta patologija izzove pojav kariotipa 46,XX/46,XY. Napaka je lahko povezana z mešanjem celic živega in umrlega dvojčka v maternici ali z združitvijo dveh zigotov v en zarodek.

Glavni vzroki himerizma pri ljudeh:

• Tetragametno - dve jajčeci se združita v eno, vendar vsako od njiju oplodi različna spermija. To se zgodi, ko v zgodnjih fazah nastajanja eden od zarodkov absorbira drugega. Zaradi tega imajo organi in celice enega organizma drugačen nabor kromosomov.
• Mikrohimerizem – fetalne celice prodrejo v materin krvni obtok in se ukoreninijo v njenih tkivih. Znani so primeri, ko so imunske celice zarodka nosečnico ozdravile resnih bolezni in povečale odpornost na onkološke patologije. Ta proces deluje tudi obratno, torej se materine celice integrirajo v zarodek skozi placento. Glavna nevarnost te motnje je, da lahko otrok okuži materine bolezni, ko je še v maternici.
• Dvojčkanje je zlitje krvnih žil. Heterozigotni dvojčki si delijo dele svojih celic. Posledica tega je, da ima otrok dve verigi DNK.
• Po presaditvi – nastane zaradi transfuzije krvi ali presaditve organov. Telesne lastne celice sobivajo hkrati s celicami darovalca. V nekaterih primerih so celice darovalca popolnoma integrirane v presajeni organizem.
• Presaditev kostnega mozga – sam postopek je namenjen genetski transformaciji bolnikovega telesa. Z uporabo sevanja in zdravil se bolnikov kostni mozeg uniči. Namesto tega se vstavijo donorske celice. Če se na podlagi rezultatov preiskav odkrije donorska himerizem, se je presadek ukoreninil.

[ 3 ]

Patogeneza

Mehanizem razvoja himerizma je odvisen od dejavnikov, ki so ga izzvali. Patogeneza se razvršča v naslednje vrste:

1. Transplantacijske (iatrogene) himere
2. Primarni himerizem

• Embrionalni
• Negotovo

3. Sekundarne mutacije

• Feto-fetalne himere ("fetus - fetus")
• Mutacije matere in ploda
• Himere tipa "plod - mati"

Znanstvenikom je uspelo diagnosticirati tetragametno motnjo, tj. zlitje dveh jajčec, oplojenih z različnimi spermiji. Mehanizem razvoja tega stanja kaže na prisotnost dveh verig DNK v enem (preživelem) zarodku. Patogeneza mikrohimerizma kaže na prodiranje otrokovih celic v materin hematopoetski sistem ali materinih celic v telo ploda.

Druga različica razvoja okvare je zlitje krvnih žil heterozigotnih dvojčkov, ki si drug drugemu prenašajo genetske podatke. Posttransplantacija se pojavi med presaditvijo kostnega mozga, hematopoetskih organov in med transfuzijo krvi. Znani so tudi primeri laboratorijskih mutacij (poskusi so bili izvedeni na živalih in rastlinah) po mehanizmu himerizacije, ki so ga razvili znanstveniki.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi himerizma pri ljudeh

Da bi ugotovili, ali je oseba himera, je potrebno opraviti celovit genetski pregled. V večini primerov ni očitnih simptomov patološkega stanja. Seveda, če mutacija nima zunanjih znakov.

Himerizem se pojavi med intrauterinim razvojem. Pojavi se, ko se dve oplojeni jajčeci združita, od katerih eno absorbira drugo, pa tudi, ko se genetske informacije zarodka in matere zmešajo ali kot zaplet pri transfuzijskih postopkih.

Zunanji simptomi himerizma pri ljudeh se pojavijo pri križanju različnih ras. To je videti kot različna barva oči pri otroku ali mozaična obarvanost kože. Vendar pa se v večini primerov simptomi odkrijejo s celovito krvno preiskavo, ki kaže na prisotnost dveh linij DNK.

Teksaški otrok

Eden najbolj senzacionalnih primerov himerizma, ki jih pozna medicina, je zgodba o medrasni mutaciji. Teksaški dojenček – tako so poimenovali ta incident. Desna polovica dojenčka je bila mulatka, leva pa temnopolti fant. To je primer pravega hermafroditizma z genetsko razvitimi primarnimi in sekundarnimi spolnimi značilnostmi obeh spolov v enem telesu. Himera je bila operirana, s čimer je dobila moški spol in se znebila ženskih zunanjih značilnosti. Seveda je otrok genetsko ostal biseksualec z dvema verigama DNK.

Druga grozljiva zgodba o himerizmu pripoveduje o 11-letni kitajski deklici. Iz njenega hrbta se razvije brat dvojček, ki ga absorbira. Takšne mutacije se pojavijo med intrauterinim razvojem, ko se dve zigoti (bodoči dvojčki) združita v en organizem. To pomeni, da se v resnici v enem telesu znajdeta dve osebi s svojim naborom genov.

[ 8 ], [ 9 ]

Prvi znaki

Prisotnost dveh verig DNK pri eni osebi je prvi znak himerizma. V večini primerov se mutacija ne kaže z zunanjimi simptomi. Da je oseba himera, je mogoče ugotoviti le z genetskim testiranjem.

Oglejmo si nekaj primerov himerizma:

• Učiteljica iz Bostona je potrebovala presaditev ledvice. Njeni trije otroci so se strinjali, da bodo darovalci, vendar je genetsko testiranje pokazalo, da dva od njih nista biološka otroka svoje matere. Nadaljnje testiranje je pokazalo, da ima učiteljica sestro dvojčico, ki se je med embrionalnim razvojem združila s preživelim plodom. To pomeni, da je bila učiteljica himera, saj je imela dva različna sklopa genov, ki se nista motila drug na drugega.
• Med presaditvijo je bil odkrit še en primer himerizma. Glede na rezultate testov biološki otroci ženske genetsko niso bili njeni otroci. Bili so v sorodu le z babico. Zato je bila opravljena analiza las, ki so vsebovali drugačen genski material, in je potrdila družinske vezi.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Obrazci

Da bi ugotovil, kaj je povzročilo mutacijo, zdravnik zbere anamnezo in izvede različne diagnostične genetske teste.

Genetski himerizem

V zgodnji nosečnosti, torej med nastajanjem zarodka, se lahko pojavi več mutacij. Genetski himerizem se pojavi, ko se par oplojenih jajčec združi v eno. Vsaka zigota vsebuje verigo starševske DNK, torej svoj genetski profil. Med združitvijo celice ohranijo svojo individualno genetsko sestavo. To pomeni, da je nastali zarodek kombinacija obeh. V večini primerov imajo ljudje s takimi mutacijami imunski sistem, ki je toleranten na vse genetske populacije v telesu.

V bistvu je takšna človeška mutacija svoj lastni dvojček in je redka. Za njeno določitev se opravi celovit genetski pregled. Tako starši kot otrok opravijo analizo DNK. Zelo pogosto so takšne študije potrebne za vzpostavitev biološke povezave med otroki in starši, saj ima otrok drugačen genetski profil.

[ 16 ]

Tetragametni himerizem

Medicina pozna primere, ko med testi starši in otroci nimajo genetske podobnosti, torej biološko niso v sorodu. Tetragametni himerizem se pojavi, ko se dva dvojčka med embrionalnim razvojem združita v enega. En otrok umre, preživeli pa nosi svojo in svojo DNK.

Takšne primere himerizma lahko prepoznamo po več znakih:

• Hermafroditizem
• Populacija rdečih krvničk
• Mozaična obarvanost kože
• Različne barve oči

Znanstveniki so opisali primer, ko se otrok med spočetjem ni prenesel na svojega genetskega otroka, temveč na svojega umrlega brata dvojčka, ki se je vsrkal v maternici. To pomeni, da je z genetskega vidika starš umrli brat dvojček. Pri preučevanju tega primera so ugotovili, da se genetska koda otroka in njegovega očeta ujema za 10 %.

Biološki himerizem

Eden od skrivnostnih pojavov, ki jih pozna medicina, je kombinacija več genomov v enem telesu. Biološki himerizem se pojavlja pri ljudeh, živalih in rastlinah. Če to mutacijo upoštevamo pri ljudeh, se pojavlja v naslednjih primerih:

• Zlitje dveh oplojenih jajčec v eno med embrionalnim razvojem.
• Presaditev organov, presaditev kostnega mozga, transfuzija krvi.
• Incest različnih ras.

Popolna fuzija je mogoča, ko dva ploda, ki rasteta v isti maternici, uporabljata isto posteljico in sta tolerantna na kri drug drugega. To pomeni, da jima lahko po potrebi damo transfuzijo krvi drug drugega, saj je zavrnilna reakcija potlačena na genetski ravni. Navzven se biološka mutacija kaže kot različno obarvane šarenice pri eni osebi ali kombinacija več barv kože (običajno imajo mozaično razporeditev).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Krvni himerizem

Še en neverjeten pojav v medicini sta dve krvni skupini pri eni osebi. Krvna himerizem nastane zaradi genetske mutacije med intrauterinim razvojem. V naravi obstajajo takšne krvne skupine: O (I), A (II), B (III) in AB (IV).

• Krvna skupina A nosi antigen (spodbuja telo k proizvodnji protiteles) A in protitelesa B.
• Krvna skupina B nosi antigen B in protitelo A.
• Skupina AB vsebuje obe vrsti antigenov, vendar nima protiteles.
• Skupina A ima obe vrsti protiteles, vendar nima antigenov.

Na podlagi tega je skupina A združljiva z A in O, B pa z B in O. Edinstveni prejemniki so tisti z AB, saj je njihova biološka tekočina združljiva z vsemi obstoječimi skupinami. Skupina O deluje kot univerzalni darovalec, vendar je združljiva le z isto skupino O.

Na podlagi anatomskega poteka je znano, da ima lahko živi organizem samo eno od njih. Ker imunske celice ne sprejemajo tuje krvi, kar povzroči zavrnitveno reakcijo med transfuzijo. Izjema od tega pravila so krvne himere. Takšni ljudje imajo dve različni vrsti krvi in tkiva, ki proizvajajo krvne celice obeh vrst. Takšna patologija se pojavlja tako pri ljudeh kot pri živalih. Vse znane himere so dvojčki. Kri se razdeli med dva zarodka, izmenjata si tkiva, ki proizvajajo kri, in zavrnitvena reakcija je zatrta.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Nepopolni himerizem rdečih krvničk

Obstajajo naravni in umetni dejavniki, ki izzovejo pojav nepopolnega eritrocitnega himerizma:

• Pri dizigotnih dvojčkih pride do naravnih mutacij zaradi izmenjave hematopoetskih celic skozi žilne anastomoze.
• Umetni himerizem se pojavi med alogensko presaditvijo kostnega mozga in po transfuziji krvi. Do tega pride zaradi izločanja darovalčevih rdečih krvničk in vrnitve k prvotni krvni skupini. Med presaditvijo organa ali kostnega mozga se bolnikove lastne rdeče krvničke nadomestijo z darovalčevimi.

Nepopolni himerizem je značilen po prisotnosti darovalčevih in avtolognih rdečih krvničk v prejemniku. Pri tej vrsti se gre za prehodno kroženje darovalčevih rdečih krvničk, ki so se začele ponovno naseljevati ali pa so bile pasivno transfuzirane s kostnim mozgom.

To patološko stanje je zaskrbljujoče. Povezano je z nedoločenimi fizičnimi spremembami v telesu prejemnika. Poleg tega lahko himerizem povzroči psihološke težave, saj niso vsi pacienti pripravljeni sprejeti svoje spremenjene anatomije in fiziologije.

Posttransfuzijski himerizem

Transfuziologija je veda o upravljanju telesa s ciljnim vplivom na morfološko sestavo krvi s transfuzijo. Posttransfuzijski himerizem se pojavi, ko se zmešata dve različni krvni skupini, ko darovalske celice popolnoma nadomestijo ali sobivajo z genetsko kodo prejemnika. To patologijo lahko imenujemo zaplet transfuzije ali presaditve.

Razlikujemo naslednja transfuzijska sredstva:

• Kri in njene sestavine (eritrociti, levkociti, trombociti, plazma).
• Krvni nadomestki so zdravilne raztopine, ki se uporabljajo v primerih krvne disfunkcije, za njeno normalizacijo ali nadomestitev.
• Presaditev kostnega mozga in hematopoetskih organov.

Posttransfuzijski himerizem se lahko pojavi zaradi prisotnosti levkocitov v krvi darovalca. Če se levkociti odstranijo iz biološke tekočine ali mase rdečih krvničk, je tveganje za posttransfuzijski himerizem, aloimunizacijo in druge zaplete minimalno.

Zapleti in posledice

Ena od nevarnosti himerizma so nenadzorovani procesi v človeškem telesu. Posledice himerizacije so lahko povezane s postopki po transfuziji ali patologijami med intrauterinim razvojem.

Kimerizem postavlja pod vprašaj tudi veljavnost testov DNK in številnih sodnih primerov. Genetska motnja povzroča številne težave pri ugotavljanju očetovstva. Obstaja tudi določen odstotek parov, ki so zaradi mutacije neplodni.

Prisotnost dveh verig DNK v enem organizmu lahko povzroči številne zaplete. Najprej je to povezano s fizičnimi patologijami. Znanost pozna številne primere, ko so se otroci rodili z različnimi barvami oči, marmorno pigmentacijo ali dodatnimi okončinami iz dvojčkov, ki so se absorbirali med embrionalnim razvojem.

Drug zaplet te mutacije je, da se pri presaditvi organov in izbiri sorodnega darovalca razkrije genetsko neskladje. To sproža številna vprašanja in otežuje postopek presaditve. Po presaditvi se lahko pojavijo spremembe v strukturi las, krvni skupini in Rh faktorju.

Znan je primer, ko je bil bolnik z aidsom in limfomom podvržen presaditvi kostnega mozga. Darovalec je bil nosilec mutacije, ki je virusu zagotavljala odpornost. Po presaditvi jo je prejemnik prenesel skupaj s kostnim mozgom. To je privedlo do popolne ozdravitve bolnika.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Diagnostika himerizma pri ljudeh

Praviloma se himerizem diagnosticira z analizo DNK, torej s testom za ugotavljanje družinskih vezi. Izbira te študije je pojasnjena z dejstvom, da je na celični ravni napaka mešanica dveh genotipov v enem organizmu.

Za pregled se uporabljajo visokotehnološke molekularne metode. Če obstaja sum na himerizem, bo bolnik opravil vrsto testov, instrumentalno in obvezno diferencialno diagnostiko. Zdravnik bo spoznal družinsko anamnezo, torej dedno nagnjenost k mutacijam.

Testi

Uporaba ene ali druge metode je odvisna od razpoložljivosti informacij o možni vrsti motnje. Testi za sum himerizma so namenjeni genetskemu testiranju krvi in DNK. Uporabljajo se presejalne in odkrivalne laboratorijske metode, poglejmo si jih:

1. Presejalni testi za mutacije se uporabljajo, kadar narava mutacije ni znana, vendar družinska anamneza kaže na prisotnost preureditve gena.

• Analiza makroprerazporeditev z blotingom DNK.
• Heterodupleksna analiza.
• Analiza polimorfizma konformacije enoverižne DNA.
• Elektroforeza dvoverižne DNA v denaturacijskem gradientu.
• Denaturacijska visokozmogljiva tekočinska kromatografija.

2. Kemično odkrivanje neparnih nukleotidov - odkrivanje mutacij temelji na denaturaciji kontrolnega vzorca z normalno DNK. Vzorci se ohladijo, pri čemer nastanejo dupreksi, od katerih bodo nekateri imeli neparne baze, kar kaže na mutacijo.

• Zaščita RNaze.
• Presejanje.
• Odkrivanje mutacij.

Zgoraj opisane analize se uporabljajo v molekularnih raziskavah DNK za različne genetske patologije, mutacije, vključno s himerizmom.

Instrumentalna diagnostika

Če obstaja sum na himerizem, bo bolnik podvržen številnim različnim diagnostičnim postopkom. Instrumentalna diagnostika je potrebna za preučevanje stanja in strukture notranjih organov in drugih telesnih struktur. Znano je namreč, da pri himerizmu hematopoetski organi (kostni mozeg, timus, vranica, endokrine žleze itd.) proizvajajo kri z različnimi aleli DNK.

Pacient opravi presejalne teste, CT, MRI, ultrazvočno diagnostiko in druge postopke. V večini primerov je podrobna instrumentalna diagnostika potrebna za presaditev organov ali transfuzijo krvi, ko želi bolnik delovati kot darovalec ali prejemnik.

[ 33 ], [ 34 ]

Diferencialna diagnoza

Himera je sestavljen organizem, ki izvira iz več kot ene zigote. Obstaja več patoloških primerov s podobnim izvorom. Diferencialna diagnostika je namenjena njihovi identifikaciji.

Poglejmo, kdo je videti kot himera, a to ni:

1. Hibridi

• Genetski.
• Somatsko.

2. Mozaiki

• Kromosomski.
• Genetski.
• Epigenetski.

3. Ginandromorfi
4. Teratogeni učinki različne resnosti, ki jih povzročajo motnje genov, odgovornih za razvojne procese.
5. Naravni pojavi, ki jih lahko spremljajo mutacije

• Freemartini.
• Lažni hermafroditizem.
• Hude prirojene anomalije.
• Pravi hermafroditizem.
• Ovotestis.
• Anomalno dvojčenje.

Med postopkom diferenciacije se upoštevajo vse zgoraj opisane genetske mutacije, pregleda pa se tudi DNK pacienta in njegovih sorodnikov.

Zdravljenje himerizma pri ljudeh

Eno od orodij biotehnologije je genski inženiring. Ta znanost je kompleks metod, katerih cilj je izolacija genov iz organizma, izvajanje različnih manipulacij z njimi, vnos v različne organizme, pridobivanje rekombinantne DNK in RNK. Zdravljenje himerizma, njegov študij in ustvarjanje je mogoče s pomočjo takšnih genskih tehnologij.

S pomočjo genskega inženiringa zdravniki nadzorujejo proces himerizacije. To je mogoče med presaditvijo kostnega mozga, drugih organov ali transfuzijami krvi. Gre za neke vrste ustvarjanje sevalnega himerizma v kliničnih pogojih.

Kar zadeva zdravljenje himer z zunanjimi manifestacijami, kot je na primer primer teksaškega otroka z mozaično barvo kože, različnimi barvami oči ali z dodatnimi okončinami dvojčkov, ki so se spili v maternici, je terapija namenjena odpravljanju zunanjih napak. Zdravljenje se izvaja v prvih letih bolnikovega življenja. To omogoča doseganje dobrih rezultatov in zmanjšanje motenj v procesu socializacije. V tem primeru se ne uporabljajo genetske spremembe, tj. odstranitev ene od verig DNK.

Preprečevanje

Študija genetskih anomalij v človeškem telesu je namenjena preprečevanju različnih mutacij. Preprečevanje himerizma, ki ga povzročajo naravni dejavniki, je nemogoče. Danes namreč ni dostopnih in varnih metod, ki bi omogočale sledenje procesu razvoja zarodka v maternici.

Vendar pa je mogoče preprečiti himerizem, ki ga povzročajo posttransfuzijski postopki (presaditev kostnega mozga, presaditev organov, transfuzija krvi). Genetski inženiring uporabljajo pari, ki imajo veliko tveganje za otroke z genetskimi patologijami. V tem primeru se za preprečevanje mutacij v zarodek vsadijo dodatne celice, ki normalizirajo kromosomski nabor nerojenega otroka.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Napoved

Himerizem pri ljudeh je različna genetska koda v enem organizmu. Prognoza takšne mutacije je odvisna od vzroka, ki jo je povzročil. Če gre za krvne himere, potem oseba morda skozi vse življenje ne bo nikoli izvedela, da ima dva niza DNK. To je posledica dejstva, da so za odkrivanje anomalije potrebne posebne študije in v večini primerov ta vrsta motnje nima zunanjih znakov. Če je himerizacija povezana z umetnimi metodami, je njeno prognozo težko določiti. Tako se lahko med presaditvijo kostnega mozga spremenijo bolnikova krvna skupina, Rh faktor in nekatere značilnosti videza (barva oči, las), ki jih je imel darovalec.