Klasifikacija mitohondrijskih bolezni

Ena klasifikacija mitohondrijskih bolezni ne obstaja zaradi negotovosti prispevka mutacij jedrskega genoma k njihovi etiologiji in patogenezi. Obstoječe razvrstitve temeljijo na dveh načelih: udeležbi mutantnega proteina pri reakcijah oksidativne fosforilacije in ali je mutantni protein kodiran z mitohondrijsko ali jedrsko DNA.

Na podlagi dvojnosti kodira mitohondrijev proteine procesov tkiva dihanja in oksidativne fosforilacije (predvsem jedrsko in mitohondrijske) smo izolirali s 3 načelno etiološki skupine dednih bolezni.

• Mitohondrijske bolezni zaradi genskih mutacij jedrske DNA:
  • pomanjkljivosti v transportnih substratih;
  • pomanjkljivosti v substratih za recikliranje;
  • okvare encimov Krebsovega cikla;
  • motnje oksidativne fosforilacije;
  • motnje v dihalni verigi; o pomanjkljivostih pri uvozu beljakovin.
• Mitohondrijske bolezni, ki temeljijo na mutacijah mitohondrijske DNA:
  • sporadične mutacije;
  • točkovne mutacije strukturnih genov;
  • točkovne mutacije sintetičnih genov.
• Mitohondrijske bolezni, povezane s krvavitvijo intergenomskih signalnih učinkov:
  • večkratnih izbrisov mitohondrijske DNA, vendar podedovane z avtosomalnim prevladujočim tipom;
  • črtanje (zmanjšanje števila) mitohondrijske DNK, ki ga podeduje avtosomno recesivna vrsta.

Obstajajo tudi pridobljene mitohondrijske bolezni, povezane z izpostavljenostjo toksinom, drogam in staranjem.

Do sedaj zelo dobro razume patogenezo mitohondrijskih bolezni. V shemi se lahko predstavimo z fazah, kot sledi: prevoz substratov in njihovo oksidacijo, Krebsov ciklus, delovanje respiratorne verige, združevanja tkiva dihanja in oksidativne fosforilacije. Transportna substrati s pomočjo posebnih transportnih proteinov - translocase ki nosijo dikarboksilne kisline, ATP, ADP, kalcij, glutamat, itd glavni substrate mitohondrijih. - piruvata in maščobnih kislin, ki omogoča prevoz karnitin palmitoil-transferaze in karnitin.

Oksidacija substrata pojavi v sodelovanju z encimi piruvat dehidrogenaze kompleks, ki sestoji iz treh encimov: piruvat dehidrogenaze, acetil-lipoate in lipoamide dehidrogenazo, da se tvori acetil-CoA, ki je vključen v ciklu Krebs. Izkoristek maščobnih kislin zgodi v več stopnjah v beta-oksidacijo. V teku teh reakcij se ustvarijo elektroni prenesejo v dihalne verige mitohondrijev. Popolna razgradnja piruvata v ciklu Krebs poteka, kar ima za posledico tvorbo molekule NAD in FAD, posreduje svoje elektrone dihalne verige. Slednji se tvori 5- multiencimskega kompleksov, od katerih 4 nosijo prevoz elektronov in peti katalizira sintezo ATP. Kompleks dihalne verige je pod dvojnim nadzorom jedrskih in mitohondrijske genomov.

Z vidika patogeneze obstajajo tri glavne skupine mitohondrijskih bolezni.

• Bolezni oksidativnih fosforilacijskih procesov.
• Bolezni beta-oksidacije maščobnih kislin.
• Pomanjkljivosti v presnovi piruvata in krebsovega cikla.

Z vidika vodilnega biokemičnega defekta so mitohondrijske bolezni razdeljene v naslednje skupine.

• Pomanjkljivosti transportnega substrata.
  • Pomanjkanje monokarboksilne transokaze.
  • Kršitev prevoz karnitin, acilkamitin (primarna mišična pomanjkanje karnitina, pomanjkanje sistemsko karnitin, mešanih oblik pomanjkanja karnitina, pomanjkanje sekundarno karnitin, odpoved karnitpalmitoiltransferazy 1 in 2, v kombinaciji pomanjkanje karnitina in karnitina palmitoyltransferase).
• Napake pri uporabi substratov.
  • Okvare oksidacije piruvate:
    • pomanjkanje piruvatnega dekarboksilaze;
    • pomanjkanje dihidrolipoiltransetilaze;
    • pomanjkanje dihidrolipoildehidrogenaze;
    • pomanjkanje piruvat dehidrogenaze;
    • pomanjkanje piruvat karboksilaze;
    • pomanjkanje karnitin-acetiltransferaze.
• Pomanjkljivosti v metabolizmu prostih maščobnih kislin: napake pri beta-oksidaciji maščobnih kislin.
• Napake v dihalni verigi.
  • Okvare NADH: kompleks KoQ-reduktaze (z normalnim karnitinom in karnitinsko insuficienco).
  • Okvare KoQ citokroma b, kl-reduktaznega kompleksa (insuficienca KoQ-10, nezadostnost Fe-S proteinov, pomanjkanje citokroma b, kombinirana pomanjkljivost citokromov b in cl).
  • Nezadostnost citokroma a, a3.
  • Nezadostnost citokroma a, a3 in b.
• Napake v akumulaciji in prenosu energije.
  • Motnje oksidativne fosforilacije s hipermetabolizmom (Luftova bolezen).
  • Motnje oksidativne fosforilacije brez hipermetabolizma.
  • Pomanjkanje mitohondrijske ATPaze.
  • Nezadostna adenin nukleotidna translocaza.

Trenutno razvrščanje temelji na etiološkem načelu z dodelitvijo v vsaki skupini več podskupin bolezni. Najprimernejši je.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]