Razvrstitev mitohondrijskih bolezni

Zaradi negotovosti glede prispevka mutacij jedrnega genoma k njihovi etiologiji in patogenezi ni enotne klasifikacije mitohondrijskih bolezni. Obstoječe klasifikacije temeljijo na dveh načelih: sodelovanju mutirane beljakovine v reakcijah oksidativne fosforilacije in ali mutirano beljakovino kodira mitohondrijska ali jedrna DNK.

Na podlagi dvojnosti kodiranja mitohondrijskih proteinov procesov tkivnega dihanja in oksidativne fosforilacije (jedrske in izključno mitohondrijske) se po etiološkem načelu ločijo 3 skupine dednih bolezni.

• Mitohondrijske bolezni, ki jih povzročajo genske mutacije jedrne DNK:
  • napake transportnih substratov;
  • napake uporabnih substratov;
  • okvare encimov Krebsovega cikla;
  • motnja oksidativne fosforilacije;
  • motnje v dihalni verigi; o okvare pri uvozu beljakovin.
• Mitohondrijske bolezni, ki temeljijo na mutacijah v mitohondrijski DNK:
  • sporadične mutacije;
  • točkovne mutacije strukturnih genov;
  • točkovne mutacije sintetičnih genov.
• Mitohondrijske bolezni, povezane z motnjami medgenomskih signalnih učinkov:
  • večkratne delecije mitohondrijske DNK, vendar podedovane avtosomno dominantno;
  • delecije (zmanjšanje količine) mitohondrijske DNK, podedovane avtosomno recesivno.

Obstajajo tudi pridobljene mitohondrijske bolezni, povezane z izpostavljenostjo toksinom, zdravilom in staranjem.

Do sedaj je patogeneza mitohondrijskih bolezni precej dobro preučena. V obliki diagrama jo lahko korak za korakom predstavimo na naslednji način: transport substratov, njihova oksidacija, Krebsov cikel, delovanje dihalne verige, sklopitev tkivnega dihanja in oksidativne fosforilacije. Transport substratov poteka s pomočjo posebnih transportnih beljakovin - translokaz, ki prenašajo dikarboksilne kisline, ATP, ADP, kalcijeve ione, glutamat itd. Glavna substrata mitohondrijev sta piruvat in maščobne kisline, katerih transport zagotavljata karnitin palmitoil transferaza in karnitin.

Oksidacija substratov poteka s sodelovanjem encimov piruvat dehidrogenaznega kompleksa, ki ga sestavljajo 3 encimi: piruvat dehidrogenaza, lipoat acetiltransferaza in lipoamid dehidrogenaza, pri čemer nastaja acetil-CoA, ki je vključen v Krebsov cikel. Izraba maščobnih kislin poteka v fazah v procesu beta oksidacije. Med temi reakcijami se nastali elektroni prenesejo v dihalno verigo mitohondrijev. V Krebsovem ciklu pride do popolne razgradnje piruvata, kar povzroči nastanek molekul NAD in FAD, ki svoje elektrone prenesejo v dihalno verigo. Slednjo tvori 5 multiencimskih kompleksov, od katerih 4 prenašajo elektrone, peti pa katalizira sintezo ATP. Kompleks dihalne verige je pod dvojnim nadzorom jedrskega in mitohondrijskega genoma.

Z vidika patogeneze lahko ločimo 3 glavne skupine mitohondrijskih bolezni.

• Bolezni procesov oksidativne fosforilacije.
• Bolezni beta-oksidacije maščobnih kislin.
• Okvare presnove piruvata in Krebsovega cikla.

Z vidika vodilne biokemične okvare so mitohondrijske bolezni razdeljene v naslednje skupine.

• Napake pri transportu substrata.
  • Pomanjkanje monokarboksitranslokaze.
  • Motnje transporta karnitina in acilkarnitina (primarna pomanjkljivost mišičnega karnitina, sistemska pomanjkljivost karnitina, mešane oblike pomanjkanja karnitina, sekundarna pomanjkljivost karnitina, pomanjkanje karnitin palmitoiltransferaze 1 in 2, kombinirana pomanjkljivost karnitina in karnitin palmitoiltransferaze).
• Napake pri uporabi substrata.
  • Okvare oksidacije piruvata:
    • pomanjkanje piruvat dekarboksilaze;
    • pomanjkanje dihidrolipoiltransacetilaze;
    • pomanjkanje dihidrolipoil dehidrogenaze;
    • pomanjkanje piruvat dehidrogenaze;
    • pomanjkanje piruvat karboksilaze;
    • pomanjkanje karnitin acetiltransferaze.
• Motnje v presnovi prostih maščobnih kislin: motnje v beta-oksidaciji maščobnih kislin.
• Okvare dihalne verige.
  • Okvare kompleksa NADH:KoQ reduktaze (z normalno ravnjo karnitina in s pomanjkanjem karnitina).
  • Okvare citokroma b KoQ, kompleksa cl-reduktaze (pomanjkanje KoQ-10, pomanjkanje proteina Fe-S, pomanjkanje citokroma b, kombinirano pomanjkanje citokromov b in cl).
  • Pomanjkanje citokroma A, A3.
  • Pomanjkanje citokroma a, a3 in b.
• Napake pri shranjevanju in prenosu energije.
  • Motnje oksidativne fosforilacije s hipermetabolizmom (Luftova bolezen).
  • Motnje oksidativne fosforilacije brez hipermetabolizma.
  • Pomanjkanje mitohondrijske ATPaze.
  • Pomanjkanje adenin nukleotid translokaze.

Trenutno sprejeta klasifikacija temelji na etiološkem načelu, pri čemer je v vsaki skupini opredeljenih več podskupin bolezni. To je najbolj upravičeno.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]