Medicinski strokovnjak članka
Nove publikacije
Mitohondrijske bolezni
Zadnji pregled: 12.07.2025
Vsa vsebina iLive je pregledana ali preverjena, da se zagotovi čim večja dejanska natančnost.
Imamo stroge smernice za pridobivanje virov in samo povezave do uglednih medijskih strani, akademskih raziskovalnih institucij in, kadar je to mogoče, medicinsko pregledanih študij. Upoštevajte, da so številke v oklepajih ([1], [2] itd.) Povezave, ki jih je mogoče klikniti na te študije.
Če menite, da je katera koli naša vsebina netočna, zastarela ali drugače vprašljiva, jo izberite in pritisnite Ctrl + Enter.
Mitohondrijske bolezni so velika heterogena skupina dednih bolezni in patoloških stanj, ki jih povzročajo motnje v strukturi, delovanju mitohondrijev in tkivnem dihanju. Po podatkih tujih raziskovalcev je pogostost teh bolezni pri novorojenčkih 1:5000.
Koda MKB-10
Presnovne motnje, razred IV, E70-E90.
Študija narave teh patoloških stanj se je začela leta 1962, ko je skupina raziskovalcev opisala 30-letnega bolnika z netiroidnim hipermetabolizmom, mišično oslabelostjo in visoko bazalno presnovo. Domnevali so, da so te spremembe povezane z motenimi procesi oksidativne fosforilacije v mitohondrijih mišičnega tkiva. Leta 1988 so drugi znanstveniki prvič poročali o odkritju mutacije v mitohondrijski DNK (mtDNA) pri bolnikih z miopatijo in optično nevropatijo. Deset let pozneje so pri majhnih otrocih odkrili mutacije v jedrnih genih, ki kodirajo komplekse dihalnih verig. Tako se je oblikovala nova smer v strukturi otroških bolezni - mitohondrijska patologija, mitohondrijske miopatije, mitohondrijske encefalomiopatije.
Mitohondriji so znotrajcelični organeli, ki so prisotni v obliki več sto kopij v vseh celicah (razen eritrocitov) in proizvajajo ATP. Dolžina mitohondrijev je 1,5 μm, širina pa 0,5 μm. Neprekinjeno se obnavljajo skozi celični cikel. Organel ima 2 membrani - zunanjo in notranjo. Iz notranje membrane se navznoter raztezajo gube, imenovane kriste. Notranji prostor je zapolnjen z matrico - glavno homogeno ali drobnozrnato snovjo celice. Vsebuje obročasto molekulo DNK, specifično RNK, granule kalcijevih in magnezijevih soli. Na notranji membrani so pritrjeni encimi, ki sodelujejo pri oksidativni fosforilaciji (kompleks citokromov b, c, a in a3) in prenosu elektronov. To je membrana za pretvorbo energije, ki pretvarja kemično energijo oksidacije substrata v energijo, ki se kopiči v obliki ATP, kreatin fosfata itd. Zunanja membrana vsebuje encime, ki sodelujejo pri transportu in oksidaciji maščobnih kislin. Mitohondriji so sposobni samoreprodukcije.
Glavna funkcija mitohondrijev je aerobna biološka oksidacija (tkivno dihanje z uporabo kisika s strani celice) - sistem za izkoriščanje energije organskih snovi z njenim postopnim sproščanjem v celici. V procesu tkivnega dihanja poteka zaporedni prenos vodikovih ionov (protonov) in elektronov prek različnih spojin (akceptorjev in donorjev) do kisika.
V procesu katabolizma aminokislin nastajajo ogljikovi hidrati, maščobe, glicerol, ogljikov dioksid, voda, acetil koencim A, piruvat, oksaloacetat, ketoglutarat, ki nato vstopijo v Krebsov cikel. Nastale vodikove ione sprejmejo adeninski nukleotidi - adeninski (NAD + ) in flavinski (FAD + ) nukleotidi. Reducirana koencima NADH in FADH se oksidirata v dihalni verigi, ki jo predstavlja 5 dihalnih kompleksov.
Med procesom prenosa elektronov se energija kopiči v obliki ATP, kreatin fosfata in drugih makroergičnih spojin.
Dihalno verigo predstavlja 5 beljakovinskih kompleksov, ki izvajajo celoten kompleksen proces biološke oksidacije (tabela 10-1):
- 1. kompleks - NADH-ubikinon reduktaza (ta kompleks je sestavljen iz 25 polipeptidov, od katerih sintezo 6 kodira mtDNA);
- 2. kompleks - sukcinat-ubikinon oksidoreduktaza (sestavljen je iz 5-6 polipeptidov, vključno s sukcinat dehidrogenazo, ki jo kodira samo mtDNA);
- 3. kompleks - citokrom C oksidoreduktaza (prenaša elektrone iz koencima Q v kompleks 4, sestavljen je iz 9-10 beljakovin, sintezo ene od njih kodira mtDNA);
- 4. kompleks - citokrom oksidaza [sestavljen je iz 2 citokromov (a in a3), kodiranih z mtDNA];
- 5. kompleks - mitohondrijska H + -ATPaza (sestavljena iz 12-14 podenot, izvaja sintezo ATP).
Poleg tega se elektroni iz 4 maščobnih kislin, ki so v beta oksidaciji, prenesejo s pomočjo proteina za prenos elektronov.
V mitohondrijih poteka še en pomemben proces - beta-oksidacija maščobnih kislin, ki povzroči nastanek acetil-CoA in karnitinskih estrov. V vsakem ciklu oksidacije maščobnih kislin se zgodijo 4 encimske reakcije.
Prvo stopnjo zagotavljajo acil-CoA dehidrogenaze (kratkoverižne, srednjeverižne in dolgoverižne) in 2 nosilca elektronov.
Leta 1963 je bilo ugotovljeno, da imajo mitohondriji svoj edinstven genom, ki se deduje po materini liniji. Predstavlja ga en sam majhen obročasti kromosom, dolg 16.569 bp, ki kodira 2 ribosomski RNA, 22 transfernih RNA in 13 podenot encimskih kompleksov elektronske transportne verige (sedem jih pripada kompleksu 1, ena kompleksu 3, tri kompleksu 4, dve kompleksu 5). Večino mitohondrijskih beljakovin, ki sodelujejo v procesih oksidativne fosforilacije (približno 70), kodira jedrna DNK, le 2 % (13 polipeptidov) pa se sintetizira v mitohondrijskem matriksu pod nadzorom strukturnih genov.
Struktura in delovanje mtDNA se razlikuje od jedrnega genoma. Prvič, ne vsebuje intronov, kar zagotavlja visoko gensko gostoto v primerjavi z jedrno DNK. Drugič, večina mRNA ne vsebuje neprevedenih zaporedij 5'-3'. Tretjič, mtDNA ima D-zanko, ki je njena regulatorna regija. Replikacija je dvostopenjski proces. Ugotovljene so bile tudi razlike v genetski kodi mtDNA in jedrne DNK. Posebej je treba opozoriti, da obstaja veliko število kopij prve. Vsak mitohondrij vsebuje od 2 do 10 kopij ali več. Glede na to, da lahko celice vsebujejo na stotine in tisoče mitohondrijev, je možen obstoj do 10 tisoč kopij mtDNA. Je zelo občutljiva na mutacije in trenutno so bile ugotovljene 3 vrste takšnih sprememb: točkovne mutacije proteinov, ki kodirajo gene mtDNA (mutacije mit), točkovne mutacije genov mtDNA-tRNA (mutacije sy/7) in velike prerazporeditve mtDNA (mutacije p).
Običajno je celoten celični genotip mitohondrijskega genoma identičen (homoplazmija), ko pa pride do mutacij, del genoma ostane identičen, drugi del pa se spremeni. Ta pojav se imenuje heteroplazmija. Manifestacija mutantnega gena se pojavi, ko število mutacij doseže določeno kritično raven (prag), po kateri pride do kršitve celičnih bioenergetskih procesov. To pojasnjuje, da bodo pri minimalnih kršitvah najprej trpeli organi in tkiva, ki so energetsko najbolj odvisni (živčni sistem, možgani, oči, mišice).
Simptomi mitohondrijskih bolezni
Za mitohondrijske bolezni je značilna izrazita raznolikost kliničnih manifestacij. Ker sta mišični in živčni sistem najbolj odvisna od energije, sta prizadeta najprej, zato se razvijejo najbolj značilni znaki.
Klasifikacija
Zaradi negotovosti glede prispevka mutacij jedrnega genoma k njihovi etiologiji in patogenezi ni enotne klasifikacije mitohondrijskih bolezni. Obstoječe klasifikacije temeljijo na dveh načelih: sodelovanju mutirane beljakovine v reakcijah oksidativne fosforilacije in ali mutirano beljakovino kodira mitohondrijska ali jedrna DNK.
[ Diagnoza mitohondrijskih bolezni
Morfološke študije so še posebej pomembne pri diagnozi mitohondrijske patologije. Zaradi njihove velike informativne vrednosti sta pogosto potrebna biopsija mišičnega tkiva in histokemični pregled pridobljenih biopsij. Pomembne informacije je mogoče pridobiti s hkratnim pregledom materiala s svetlobno in elektronsko mikroskopijo.
Kaj je treba preveriti?
Katere teste so potrebne?
Zdravljenje mitohondrijskih bolezni
Do danes ostaja učinkovito zdravljenje mitohondrijskih bolezni nerešen problem. To je posledica več dejavnikov: težav pri zgodnji diagnozi, slabe preučenosti posameznih členov v patogenezi bolezni, redkosti nekaterih oblik patologije, resnosti bolnikovega stanja zaradi multisistemske narave lezije, kar otežuje oceno zdravljenja, in pomanjkanja enotnega pogleda na merila za učinkovitost terapije. Metode korekcije zdravil temeljijo na doseženem poznavanju patogeneze posameznih oblik mitohondrijskih bolezni.
Использованная литература