Zapleti po cepljenju: kako pogosto se pojavljajo?

Zaplete po cepljenju interpretirajo tako specialisti kot veliko število ljudi brez posebnega (in včasih celo medicinskega) znanja, zato je pogostost redkejših dogodkov mogoče zanesljivo ugotoviti le s pomočjo epidemiološkega nadzora po pridobitvi dovoljenja za promet. Sodobna cepiva se ocenjujejo v predregistracijskem testiranju na ciljnih skupinah od 20 do 60 tisoč, kar nam omogoča, da prepoznamo zaplete, ki se pojavljajo s frekvenco 1:10.000 in pogosteje.

Po vsem svetu obstajajo skupine proti cepljenju. Njihovi argumenti se v zadnjem času nanašajo na možno povezavo med cepljenjem in razvojem redkih kroničnih bolezni, običajno neznane etiologije. Praviloma se vse takšne obtožbe preverjajo v obsežnih populacijskih študijah, o katerih pa v našem tisku žal le redko poročamo.

Jasno je, da je večina zapletov povezanih s cepljenjem BCG; malo verjetno je, da resen zaplet po drugih cepivih ne bi bil prijavljen in raziskan.

Zapleti po cepljenju so izjemno redki: večina otrok ima bodisi predvidljive reakcije bodisi sočasne bolezni – najpogosteje akutne respiratorne virusne okužbe. Afebrilni napadi imajo pogostost 1:70.000 odmerkov DPT in 1:200.000 odmerkov cepiva proti prebavilom, alergijski izpuščaji in/ali Quinckejev edem – 1:120.000 cepljenj. Podobne podatke navaja večina drugih avtorjev.

V ameriški študiji (680.000 otrok je prejelo DPT in 137.500 MMR) afebrilnih napadov sploh niso opazili, pogostost febrilnih napadov pa je bila 4–9 % po DPT in 2,5–3,5 % po MMR. Trombocitopenična purpura se pojavlja s pogostostjo 1:22.300 odmerkov MMR. Meningitisa pri uporabi cepiva proti mumpsu iz seva Jeryl Lynn (1:1.000.000) praktično ne opazimo, iz seva LZ pa v posameznih primerih.

Statistika smrti v obdobju po cepljenju v ZSSR pred letom 1992 in kasneje v Rusiji kaže, da je le 22 % smrti povezanih s cepljenjem, v polovici primerov pa z generaliziranim BCG-itisom pri otrocih z imunskimi pomanjkljivostmi. Od 16 otrok, ki so umrli zaradi zapletov po cepljenju, so 3 imeli anafilaktični šok, ki je preprečljiv vzrok smrti. Očitno bi nekatere otroke, ki so umrli zaradi drugih vzrokov, lahko rešili z ustrezno diagnozo; to velja predvsem za meningitis in pljučnico.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Zapleti, za katere ni potrjeno, da so povezani s cepivom

Razvoj hude bolezni v obdobju po cepljenju, zlasti neznane etiologije, pogosto služi kot razlog za obtoževanje cepljenja. In čeprav je takšna povezava le začasna, je lahko zelo težko dokazati odsotnost vzročno-posledične povezave. Vendar pa so se v zadnjih letih pojavile študije, ki kažejo na možnost dokazovanja odsotnosti takšne povezave.

Ker se obtožbe najpogosteje nanašajo na avtoimunske bolezni, poznavanje njihove ozadja incidence omogoča izračun tveganja za njihov razvoj v obdobju po cepljenju. Takšno delo je bilo opravljeno v Združenih državah Amerike v povezavi z uvedbo cepiva Gardasil v cepljenje.

Število avtoimunskih bolezni (na 100.000), ki se pričakujejo naključno v povezavi z množičnim cepljenjem (0-1-6 mesecev) mladostnic in mladih žensk

Čas po pričakovani aplikaciji cepiva	1 dan	1 teden	6 tednov
Posvetovanja na urgenci - mladostnice
Astma	2,7	18,8	81,3
Alergija	1,5	10,6	45,8
Sladkorna bolezen	0,4	2,9	12,8
Hospitalizacija - najstnice
Vnetna črevesna bolezen	0,2	1,0	4,5
Tiroiditis	0,1	0,9	4,0
Sistemski eritematozni lupus	0,1	0,5	2.0
Multipla skleroza, slušni nevritis	0,0	0,2	1,0
Posvetovanja na urgenci - Mlade ženske
Astma	3.0	21.2	91,5
Alergija	2,5	17,4	75,3
Sladkorna bolezen	0,6	3,9	17,0
Hospitalizacija - mlade ženske
Vnetna črevesna bolezen	0,3	2.0	8,8
Tiroiditis	2.4	16,6	71,8
Sistemski eritematozni lupus	0,3	1,8	7,8
Multipla skleroza, slušni nevritis	0,1	0,7	3.0

Pokazalo se je, da je bilo leta 2005, pred začetkom cepljenja, število obiskov mladostnic zaradi imunsko pogojenih bolezni 10,3 % vseh obiskov, najpogosteje zaradi astme. Obiski zaradi neatopičnih bolezni so dosegli 86 na 100.000, predvsem zaradi sladkorne bolezni. Zaradi avtoimunskih bolezni je bilo hospitaliziranih 53 deklet in 389 mladih žensk (na 100.000); najpogostejša diagnoza je bil avtoimunski tiroiditis; med dekleti je bila pogostost hospitalizacije zaradi polinevropatije 0,45, multiple skleroze in optičnega nevritisa 3,7, med mladimi ženskami pa 1,81 oziroma 11,75.

Ocenjuje se, da bi v primeru množičnega cepljenja po shemi 0-1-6 mesecev z 80-odstotno pokritostjo znatno število cepljenih poiskalo pomoč zaradi teh bolezni zaradi preprostega časovnega naključja. Ker je tveganje za hospitalizacijo zaradi številnih bolezni pri mladih ženskah veliko večje kot pri mladostnicah, je treba dati prednost cepljenju (zlasti proti okužbi s HPV) v adolescenci.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Cepljenje proti encefalitisu in oslovskemu kašlju

Panični val strahu pred encefalitisom v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja je zmanjšal pokritost s cepljenjem proti oslovskemu kašlju, kar je v več državah povzročilo epidemije z velikim številom resnih zapletov. Britanska študija encefalopatije (ki je upoštevala vse primere v enem mesecu po cepljenju proti diftansom in kašlju), izvedena leta 1979, je dala negotove, statistično nepomembne rezultate; v naslednjih 10 letih ni pokazala razlik v pogostosti resnih preostalih sprememb pri cepljenih otrocih in v kontrolni skupini. Ta in druga dejstva dvomijo o možnosti povezave med encefalitisom in cepljenjem proti oslovskemu kašlju. Od leta 1965 do 1987 smo opazili le 7 primerov encefalitisa, ocenjenih kot posledica diftansov in kašlja; nekaterim od teh otrok so retrospektivno diagnosticirali virusno ali degenerativno okvaro osrednjega živčevja. V naslednjih letih preiskava vseh bolezni, za katere se sumi na encefalitis, ni pokazala nobene povezave s cepljenjem proti diftansom in kašlju, je pa bila ugotovljena specifična patologija.

V ZDA so vprašanje povezave cepljenja s trajnimi spremembami CNS ponovno preučili (z metodo primerov in kontrol) na kontingentu 2 milijonov otrok, starih od 0 do 6 let, v obdobju 15 let (1981–1995). Med cepljenjem (v 90 dneh po cepljenju z difterijsko, tetanusovo in protiretrovirusno cepivo (DPT) ali otroško respiratorno cepivo (OMR)) in patologijo CNS ni bilo ugotovljene povezave. Če izključimo otroke z boleznimi CNS znane etiologije, je bilo relativno tveganje za razvoj poškodb CNS v 7 dneh po cepljenju z difterijsko, tetanusovo in protiretrovirusno cepivo (DPT) 1,22 (IZ 0,45–3,1), v 90 dneh po cepljenju z otroško respiratorno cepivom (OMR) pa 1,23 (IZ 0,51–2,98), kar kaže na odsotnost vzročne povezave. Očitno je treba razpravo o tej temi šteti za zaključeno.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Encefalopatija v obdobju po cepljenju

Narava encefalopatije je bila nedavno razvozlana: pri 14 bolnikih z encefalopatijo so v 72 urah po cepljenju s cepivom proti oslovskemu kašlju (krči, v polovici primerov trajajo več kot 30 minut, večinoma klonični, v polovici primerov ob ozadju temperature pod 38°) opravili genetsko analizo. Kasneje so pri 8 otrocih diagnosticirali hudo mioklonično epilepsijo dojenčka (SME), pri 4 njeno mejno obliko in pri 2 Lennox-Gastautov sindrom.

Za TMCE je značilna mutacija al v podenoti gena nevronskega natrijevega kanalčka (SCN1A). Mutacijo so odkrili pri 11 od 14 bolnikov z encefalopatijo (pri vseh otrocih s TMCE in pri 3 od 4 otrok z njeno mejno obliko), genetska analiza staršev pa je pokazala, da so bile te mutacije v večini primerov nove. To delo dokazuje pomen takšnih študij, saj nam omogočajo, da vidimo pravi vzrok razvite patologije; uvedba cepiva in/ali z njim povezana temperaturna reakcija sta lahko sprožilec za razvoj encefalopatije pri otroku z genetsko nagnjenostjo k hudi epilepsiji.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Sindrom nenadne smrti dojenčka in cepljenje

Razlog za pogovor o obstoju povezave med sindromom nenadne smrti dojenčka kot zapletom po cepljenju je bil porast primerov sindroma nenadne smrti dojenčka - "smrti v posteljici" - v starosti 2-4 mesecev, kar časovno sovpada z začetkom cepljenja. Dejstvo, da to časovno sovpadanje nima vzročno-posledične povezave, je bilo jasno dokazano v številnih študijah, predvsem o DPT.

Ker pojav novih cepiv še naprej skrbi javnost, se raziskave na to temo nadaljujejo. Ena najnovejših študij na to temo je analizirala možno povezavo sindroma nenadne smrti dojenčka z uvedbo 6-valentnega cepiva (davica, tetanus, oslovski kašelj, IPV, Hib, HBV). Primerjava 307 primerov sindroma nenadne smrti dojenčka in 921 kontrolnih oseb ni pokazala nobene povezave s cepljenjem, ki je bilo opravljeno 0–14 dni prej.

Široko uporabo cepiva proti gripi pri starejših spremljajo posamezni primeri nenadne - srčne - smrti starejših po cepljenju. Tako so oktobra 2006 v Izraelu v dveh ambulantah zabeležili 4 primere smrti starejših (vsi starejši od 65 let), ki so prejeli cepivo proti gripi. To je privedlo do začasne prekinitve cepljenja, ki se je nadaljevalo 2 tedna kasneje - po dokazu o odsotnosti povezave s smrtnimi izidi. Ta dokaz je temeljil na primerjavi umrljivosti starejših (nad 55 let) ljudi ob upoštevanju starosti in prisotnosti patologije. Izkazalo se je, da je umrljivost v obdobju do 14 dni po cepljenju proti gripi 3-krat manjša kot brez cepljenja.

Poročilo iz Izraela je več evropskih držav prisililo, da so odložile začetek cepljenja proti gripi, vendar so ga nadaljevale, potem ko je Evropski center za nadzor bolezni (ECDC) poročal, da ni povezave med nenadnimi smrtmi in cepljenjem.

Novembra 2006 so na Nizozemskem poročali tudi o štirih primerih nenadne smrti po cepljenju proti gripi pri posameznikih, starih 53, 58, 80 in 88 let. Povezava s cepljenjem je bila na podlagi medicinskih podatkov ocenjena kot izjemno malo verjetna, ta sklep pa je bil statistično podprt z dokazom, da je verjetnost, da bo na dan cepljenja vsaj ena oseba v vsaki od teh starostnih skupin umrla, 0,016, kar je 330-krat več kot verjetnost, da na dan cepljenja nihče ne bo umrl. Te in podobne študije so zagotovile osnovo za nadaljnje cepljenje proti gripi, ki ga vsako leto prejme več kot 300 milijonov ljudi po vsem svetu.

Cepljenje proti otosklerozi in ošpicam

V makrofagih in hondroblastih iz vnetnega eksudata srednjega ušesa posameznikov z otosklerozo so večkrat našli beljakovine virusa ošpic, kar je sprožilo vprašanje o morebitni vlogi virusa cepiva pri razvoju bolezni. Raziskave v Nemčiji pa so pokazale, da povečano precepljenost proti ošpicam spremlja znatno zmanjšanje pojavnosti otoskleroze – to lahko potrdi povezavo med njenim razvojem in ošpicami, ne pa tudi s cepljenjem.

Cepljenje proti hepatitisu B in multipla skleroza

Trditev o povezavi med multiplo sklerozo in cepljenjem proti hepatitisu B je leta 1997 podal nevrolog, ki je delal v znani francoski kliniki, čigar žena je bolezen zbolela nekaj tednov po cepljenju. Širjenje te trditve je privedlo do upada precepljenosti s cepivom, ki je v Franciji zelo priljubljeno: do konca leta 1998 je bilo uporabljenih več kot 70 milijonov odmerkov cepiva, ki je doseglo več kot tretjino prebivalstva Francije in več kot 80 % ljudi, starih od 16 do 20 let.

Vprašanje morebitne povezave med tem cepivom in multiplo sklerozo je preučevala Komisija za spremljanje neželenih učinkov zdravil. Že leta 1997 je študija primerov in kontrol v Parizu in Bordeauxu pokazala, da je bilo povečano tveganje za prvo epizodo multiple skleroze (ali druge demielinizirajoče bolezni) po cepljenju proti hepatitisu B, če sploh, zanemarljivo, nezanesljivo in se ni razlikovalo od tveganja po drugem cepljenju. V skupini prebivalstva, ki je prejela cepivo proti hepatitisu B, je bila pogostost multiple skleroze enaka kot pri necepljenih (1:300.000 pri odraslih in 1:1.000.000 pri otrocih). Te podatke so potrdile študije, ki so zajele 18 nevroloških klinik v Franciji in Angliji. Poročila o nevroloških boleznih, ki se razvijejo po cepljenju, so v celoti pojasnjena s povečanjem števila cepljenih ljudi (z 240.000 leta 1984 na 8.400.000 leta 1997).

Nasprotniki cepljenja že nekaj časa poudarjajo dejstvo, da je francosko ministrstvo za zdravje jeseni 1998 zaradi težav pri zagotavljanju potrebnih pojasnil staršem cepljenih šolarjev ustavilo cepljenje proti hepatitisu B v šolah. Hkrati je ministrstvo za zdravje priporočilo nadaljevanje tovrstnega cepljenja otrok, mladostnikov in odraslih v zdravstvenih ustanovah in zdravniških ordinacijah.

Vprašanje varnosti cepljenja proti hepatitisu B je bilo obravnavano na posvetovalnem srečanju SZO septembra 1998. Poleg podatkov iz Francije in Anglije so bili upoštevani tudi rezultati študij iz ZDA, Kanade in Italije. Na srečanju so po preučitvi treh hipotez priporočili nadaljevanje cepljenja proti hepatitisu B.

Hipoteza o časovnem sovpadanju pojava multiple skleroze in cepljenja je veljala za najbolj verjetno, saj starostne in spolne značilnosti primerov multiple skleroze, ki so se razvili kmalu po cepljenju, ustrezajo značilnostim bolnikov, ki niso bili cepljeni proti hepatitisu B.

Hipotezo o vlogi cepljenja kot sprožilnega dejavnika pri genetsko predisponiranih posameznikih bi lahko podprlo rahlo povečanje relativnega tveganja za razvoj multiple skleroze po cepljenju tako proti hepatitisu kot tudi z drugimi cepivi (OR = 1,3–1,8). Vendar pa to povečanje v nobeni od študij ni doseglo ravni zanesljivosti (95-odstotni interval zaupanja 0,4–6,0), v številnih pa sploh ni bilo ugotovljenega povečanja OR.

Tretja hipoteza, o vzročni povezavi med cepljenjem proti hepatitisu B in multiplo sklerozo, je bila zavrnjena, ker doslej ni bila opažena nobena povezava med hepatitisom B in demielinizirajočimi boleznimi.

Ker nasprotniki cepljenja obtožujejo, da lahko cepljenje prispeva k razvoju multiple skleroze v poznejših fazah, so primerjali status cepljenja 143 bolnikov z multiplo sklerozo z nastopom pred 16. letom starosti s kontrolno skupino 1122 otrok iste starosti in kraja bivanja. Pokazalo se je, da ni povezave med cepljenjem proti hepatitisu B in nastopom bolezni 3 leta po cepljenju (OR 1,03, 95 % IZ 0,62–1,69), prav tako pa tudi v intervalih 1, 2, 4, 5 in 6 let.

Guillain-Barréjeva poliradikulonevropatija in cepljenje

Zanimanje za ta problem se je pojavilo po tem, ko so v Združenih državah Amerike poročali o povezavi (pogostost 1:100.000 odmerkov) z uporabo "prašičjega cepiva" proti gripi A/New Jersey.1976–1977. Pri drugih cepivih proti gripi takšne povezave niso ugotovili, pogostost pri cepljenih ljudeh je bila 1:1 milijon, tj. se je malo razlikovala od ozadja. Kljub temu to vprašanje ni bilo zaključeno.

To vprašanje je bilo v Združenem kraljestvu ponovno preučeno v kohorti ambulant z 1,8 milijona registriranih pacientov. Med letoma 1992 in 2000 je bilo skupno 228 primerov Guillain-Barréjeve poliradikulonevropatije s standardizirano stopnjo incidence 1,22 na 100.000 oseb-let (95 % IZ 0,98–1,46) pri ženskah in 1,45 (95 % IZ 1,19–1,72) pri moških. Le v 7 primerih (3,1 %) se je Guillain-Barréjeva poliradikulonevropatija pojavila v 42 dneh po cepljenju: 3 od 7 primerov so bili povezani s cepljenjem proti gripi. Tako je bilo relativno tveganje za razvoj Guillain-Barréjeve poliradikulonevropatije v prvih 6 tednih po cepljenju le 1,03 (95 % IZ 0,48–2,18), kar kaže na popolno odsotnost povezave.

Povezava med Guillain-Barréjevo poliradikulonevropatijo in množičnim cepljenjem proti OPV (na podlagi poročila iz Finske) je bila po skrbni analizi ovržena. Naša opažanja akutne flakcidne paralize je ne podpirajo.

Študija varnosti meningokoknega cepiva Menactra pri mladostnikih v Združenih državah Amerike ni pokazala pomembnih razlik v incidenci pljučne embolije med cepljenimi in necepljenimi posamezniki.

Cepljenje in heterologna imunost

Neugoden učinek ima tudi ideja, da ima lahko precepljenost negativen vpliv na splošno obolevnost zaradi okužb. O tem vprašanju se še posebej razpravlja v povezavi s širitvijo uporabe kombiniranih cepiv, kljub objavljenim podatkom iz devetdesetih let prejšnjega stoletja, na primer o zmanjšanju pojavnosti invazivnih bakterijskih okužb pri otrocih, ki so prejeli difterije in protiteleskopsko cepivo (DPT). Pridobljeni so bili tudi jasni podatki o zmanjšanju splošne obolevnosti pri otrocih v prvem mesecu po cepljenju.

Vendar pa je pregled Ameriškega inštituta za medicino leta 2002 pokazal prisotnost bioloških mehanizmov, s katerimi lahko kombinirana cepiva povečajo tveganje za razvoj "neciljnih" okužb. Vendar to mnenje ni bilo potrjeno v študiji, ki je vključevala vse danske otroke (več kot 805 tisoč) v obdobju 1990–2002 (2.900.000 oseb-let opazovanja). Upoštevani so bili vsi primeri hospitalizacije zaradi akutnih okužb dihal, virusne in bakterijske pljučnice, akutnih črevesnih okužb, sepse, bakterijskega meningitisa in virusnih okužb osrednjega živčevja. Rezultati so pokazali, da uvedba cepiv, vključno s kombiniranimi (ADS-polio, DTP-popio, MMK), ne le ne poveča relativnega tveganja za hospitalizacijo otroka zaradi "neciljne" okužbe, temveč to tveganje za nekatere od njih tudi zmanjša. Kar zadeva živa cepiva (BCG, HCV), je bila stimulacija heterologne imunosti dokazana v več študijah (vključno s slepimi in dvojnimi študijami), izvedenih v državah v razvoju. V skupinah otrok, cepljenih z živimi cepivi, je bila umrljivost 2,1–5,0-krat nižja kot v kontrolni skupini, kjer so prejemali placebo ali inaktivirana cepiva.

Ta opažanja odpravljajo problem "zmanjšane nespecifične reaktivnosti" in povečane nalezljive obolevnosti pod vplivom cepiv, kar straši starše in številne zdravnike.

Ste zdaj prepričani, da so zapleti po cepljenju zelo redki?