Kronični obstruktivni bronhitis - Vzroki in patogeneza

Etiološki dejavniki kroničnega obstruktivnega bronhitisa. To so kajenje (aktivno in pasivno), onesnaženost zraka (agresija okolja), industrijske (poklicne) nevarnosti, huda prirojena pomanjkljivost α1-antitripsina, respiratorne virusne okužbe, bronhialna hiperreaktivnost. Obstajajo absolutni in verjetni dejavniki tveganja za razvoj kroničnega obstruktivnega bronhitisa.

Najpomembnejši etiološki dejavnik je kajenje. Vendar je treba opozoriti, da samo kajenje ni dovolj za razvoj KOPB. Znano je, da se KOPB pojavi le pri 15 % dolgoletnih kadilcev. Po "nizozemski hipotezi" je za razvoj kroničnega obstruktivnega bronhitisa pri kajenju nujna genetska nagnjenost k poškodbam dihalnih poti.

Dejavniki tveganja za kronični obstruktivni bronhitis

Glavni dejavnik tveganja za razvoj KOPB v 80–90 % primerov je kajenje tobaka. Med "kadilci" se kronična obstruktivna pljučna bolezen razvije 3–9-krat pogosteje kot med nekadilci. Hkrati je umrljivost zaradi KOPB odvisna od starosti, pri kateri se je kadilo, števila pokajenih cigaret in trajanja kajenja. Treba je opozoriti, da je problem kajenja še posebej pereč za Ukrajino, kjer razširjenost te slabe navade dosega 60–70 % med moškimi in 17–25 % med ženskami.

V tem primeru je vpliv tobačnega dima na pljuča pomemben ne le kot eden najpomembnejših dejavnikov, ki motijo delovanje mukociliarnega transportnega sistema, čistilne in zaščitne funkcije bronhijev, temveč tudi kot dejavnik pri nastanku kroničnega vnetja bronhialne sluznice. Dolgotrajno dražeče delovanje tobačnega dima na alveolarno tkivo in sistem surfaktantov prispeva k motnji elastičnosti pljučnega tkiva in nastanku pljučnega emfizema.

Drugi dejavnik tveganja za razvoj KOPB so poklicne nevarnosti, zlasti delo v proizvodnji, povezano z vdihavanjem prahu, ki vsebuje kadmij, silicij in nekatere druge snovi.

Poklicne skupine s povečanim tveganjem za razvoj kronične obstruktivne pljučne bolezni vključujejo:

• rudarji;
• gradbeniki;
• delavci metalurških podjetij;
• železniški delavci;
• delavci, ki se ukvarjajo s predelavo žita, proizvodnjo bombaža in papirja ter drugi.

Tretji dejavnik tveganja so ponavljajoče se akutne respiratorne virusne okužbe (ARVI), ki prav tako prispevajo k motnjam čistilne in zaščitne funkcije bronhijev, saj bronhialno sluznico zasejejo s patogenimi in oportunističnimi mikroorganizmi, ki sprožijo kronični vnetni proces v bronhih. Pri bolnikih z že razvito KOPB ponavljajoče se ARVI pospešijo pojav motenj pljučne ventilacije in nastanek bronhoobstruktivnega sindroma ter respiratorne odpovedi.

Pomembno vlogo igra tudi dedna nagnjenost k kronični obstruktivni pljučni bolezni. Trenutno je edina dokazana in dobro raziskana genetska patologija, ki vodi do razvoja KOPB, pomanjkanje α1-antitripsina, kar vodi do razvoja pljučnega emfizema in kroničnega obstruktivnega sindroma. Vendar pa se ta genetska pomanjkljivost pri bolnikih s kroničnim obstruktivnim bronhitisom in KOPB pojavlja v manj kot 1 % primerov. Najverjetneje obstajajo tudi druge, še neraziskane genetske okvare, ki prispevajo k nastanku bronhoobstruktivnega sindroma, pljučnega emfizema in razvoju respiratorne odpovedi. To kaže zlasti dejstvo, da ne razvijejo vsi kadilci ali tisti, ki so izpostavljeni poklicnim tveganjem, KOPB.

Poleg naštetih dejavnikov se določen pomen očitno pripisuje moškemu spolnemu položaju, starosti 40–50 let, motnjam lokalnega in splošnega imunskega sistema, hiperreaktivnosti bronhijev na različne dražilne in škodljive dejavnike ter nekaterim drugim, čeprav vloga mnogih od teh dejavnikov pri razvoju KOPB še ni dokazana.

Seznam nekaterih dejavnikov tveganja za razvoj KOPB, navedenih v standardih Evropskega respiratornega združenja (ERS, GOLD, 2000).

Dejavniki tveganja za KOPB (po ERS, GOLD, 2000)

Verjetnost vrednosti faktorjev	Zunanji dejavniki	Notranji dejavniki
Nameščeno	Kajenje. Poklicne nevarnosti (kadmij, silicij)	Pomanjkanje α1-antitripsina
Visok	Onesnaženost zunanjega zraka (zlasti SO2, NJ2, O3). Druge poklicne nevarnosti, revščina, nizek socialno-ekonomski status. Pasivno kajenje v otroštvu.	Nedonošenost. Visoka raven IgE. Bronhialna hiperreaktivnost. Družinska narava bolezni.
Možno	Adenovirusna okužba. Pomanjkanje vitamina C.	Genetska predispozicija [krvna skupina A (II), brez IgA]

Glavni patogenetski dejavniki kroničnega obstruktivnega bronhitisa so disfunkcija lokalnega bronhopulmonalnega obrambnega sistema, strukturna reorganizacija bronhialne sluznice (hipertrofija sluznih in seroznih žlez, zamenjava ciliarnega epitelija z vrčastimi celicami), razvoj klasične patogenetske triade (hiperkrinija, diskrinija, mukostaza) in sproščanje vnetnih mediatorjev in citokinov.

Poleg tega so vključeni tudi mehanizmi bronhialne obstrukcije. Delimo jih v dve skupini: reverzibilne in ireverzibilne.

Skupina I - reverzibilni mehanizmi bronhialne obstrukcije:

• bronhospazem; povzroča ga vzbujanje m-holinergičnih receptorjev in receptorjev neadrenergičnega, neholinergičnega živčnega sistema;
• vnetni edem, infiltracija sluznice in submukozne membrane bronhijev;
• obstrukcija dihalnih poti s sluzjo zaradi motenega izkašljevanja. Z napredovanjem bolezni ta mehanizem postaja vse bolj izrazit, saj se cilirani epitelij bronhijev preoblikuje v celice, ki tvorijo sluz (tj. vrčaste celice). Število vrčastih celic se v 5–10 letih bolezni poveča za 10-krat. Postopoma hitrost dnevnega kopičenja sluzi v bronhialnem drevesu preseže hitrost njenega odstranjevanja.

Skupina II - ireverzibilni mehanizmi bronhialne obstrukcije (ti mehanizmi temeljijo na morfoloških motnjah):

• stenoza, deformacija in obliteracija bronhialnega lumna;
• fibroplastične spremembe v bronhialni steni;
• ekspiracijski kolaps majhnih bronhijev zaradi zmanjšane proizvodnje površinsko aktivne snovi in postopnega razvoja pljučnega emfizema;
• ekspiratorni prolaps membranskega dela sapnika in velikih bronhijev v njihov lumen.

Zahrbtnost obstruktivnih pljučnih bolezni je v tem, da se ob odsotnosti sistematičnega zdravljenja reverzibilni mehanizmi nadomestijo z ireverzibilnimi, kar bolnik in zdravnik ne opazita, bolezen pa po 12-15 letih uide izpod nadzora.

Patomorfologija kroničnega obstruktivnega bronhitisa

V velikih bronhih opazimo značilne spremembe:

• povečanje submukoznih žlez;
• hiperplazija vrčastih celic;
• prevlada mononuklearnih celic in nevtrofilcev v sluznici;
• atrofične spremembe hrustanca z napredovanjem bolezni.

Tudi majhni bronhiji in bronhioli doživljajo značilne morfološke spremembe:

• pojav in povečanje števila vrčastih celic;
• povečana količina sluzi v lumnu bronhijev;
• vnetje, povečanje mase mišične membrane, fibroza, obliteracija, zoženje lumna.

Nastanek KOPB

V začetni fazi bolezni vpliv opisanih dejavnikov, od katerih nekatere lahko pripišemo etiološkim dejavnikom (kajenje, industrijski in gospodinjski prah, okužbe itd.), na bronhialno sluznico, intersticijsko tkivo in alveole vodi do nastanka kroničnega vnetnega procesa, ki prizadene vse naštete strukture. V tem primeru se aktivirajo vsi celični elementi nevtrofilcev, makrofagov, mastocitov, trombocitov itd.

Glavno vlogo pri razvoju vnetja imajo nevtrofilci, katerih koncentracija na območju kroničnega draženja bronhialne sluznice se večkrat poveča. Nato nevtrofilci, ki prodrejo v medcelični prostor, izločajo citokine, prostaglandine, levkotriene in druge provnetne snovi, ki prispevajo k nastanku kroničnega vnetja bronhialne sluznice, hiperplazije vrčastih celic, tudi na mestih, ki niso značilna za njihovo lokalizacijo, torej v distalnih (majhnih) bronhih. Z drugimi besedami, opisani procesi vodijo do nastanka univerzalnega odziva telesa - vnetja na kronično draženje bronhialne sluznice.

Tako so v začetnih fazah razvoja bolezni njeni patogenetski mehanizmi podobni mehanizmom nastanka kroničnega neobstruktivnega bronhitisa. Temeljne razlike so pri KOPB:

1. Vnetje prizadene bronhije različnih velikosti, vključno z najmanjšimi bronhioli, in
2. Aktivnost vnetja je bistveno višja kot pri kroničnem neobstruktivnem bronhitisu.

Nastanek pljučnega emfizema

Nastanek pljučnega emfizema je ključni trenutek pri razvoju KOPB in napredovanju dihalne odpovedi, značilne za to bolezen. Kot je znano, je v tem procesu odločilnega pomena uničenje elastičnih vlaken pljučnega tkiva, ki se razvije predvsem kot posledica patogenega delovanja nevtrofilcev, ki se v velikih količinah kopičijo v medceličnem prostoru.

Zaradi dolgotrajnega dražilnega učinka tobačnega dima in drugih hlapnih onesnaževal, zasejanosti sluznice z virusi in/ali mikrobi, se vsebnost nevtrofilcev v distalnih delih dihal poveča za 10-krat. Hkrati se močno poveča sproščanje proteaz (elastaze) in prostih kisikovih radikalov iz nevtrofilcev, ki imajo močan škodljiv (destruktivni) učinek na vse molekularne komponente tkiv in citopatogeni učinek. Hkrati se lokalni antiproteazni in antioksidativni potencial hitro izčrpa, kar vodi v uničenje strukturnih elementov alveolov in nastanek pljučnega emfizema. Poleg tega različne komponente tobačnega dima inaktivirajo zaviralec alfa1-antiproteaze, kar dodatno zmanjša antiproteazni potencial tkiv.

Glavni razlog za uničenje elastičnega ogrodja pljučnega tkiva je izrazito neravnovesje v proteazno-antiproteaznem in oksidativno-antioksidativnem sistemu, ki ga povzroča patogeno delovanje nevtrofilcev, ki se v velikih količinah kopičijo v distalnih delih pljuč.

Poleg tega je pomemben premik v razmerju med procesi poškodb in reparacije, ki jih, kot je znano, uravnava veliko število provnetnih in protivnetnih mediatorjev. Motnje ravnovesja teh procesov prispevajo tudi k uničenju elastičnega ogrodja pljučnega tkiva.

Končno, moteno mukociliarno čiščenje, hiperkrinija in diskrinija sluzi ustvarjajo pogoje za kolonizacijo z mikrofloro, ki dodatno aktivira nevtrofilce, makrofage in limfocite, kar prav tako poveča destruktivni potencial celičnih elementov vnetja.

Vsi opisani elementi kroničnega vnetja vodijo do uničenja alveolarnih sten in interalveolarnih sept, povečanja zračnosti pljučnega tkiva in nastanka pljučnega emfizema.

Ker pri KOPB vnetje prizadene predvsem terminalne in respiratorne bronhiole, sta uničenje alveolov in povečana zračnost pljučnega tkiva pogosto žariščna, lokalizirana predvsem v osrednjih delih acinusa, ki jih obdaja makroskopsko nekoliko spremenjen pljučni parenhim. Ta centroacinarna oblika emfizema je značilna za bolnike z bronhitisno vrsto kroničnega obstruktivnega bronhitisa. V drugih primerih se oblikuje panacinarna oblika emfizema, značilna za bolnike z emfizematozno vrsto kroničnega obstruktivnega bronhitisa.

Bronhoobstruktivni sindrom

Bronhoobstruktivni sindrom, ki je značilen in obvezen znak kroničnega obstruktivnega bronhitisa in KOPB, nastane, kot je znano, zaradi reverzibilnih in ireverzibilnih komponent bronhialne obstrukcije. V začetnih fazah bolezni prevladuje reverzibilna komponenta bronhialne obstrukcije, ki jo povzročajo trije glavni mehanizmi:

• vnetno otekanje bronhialne sluznice;
• hipersekrecija sluzi;
• krč gladkih mišic majhnih bronhijev.

Pri bolnikih s KOPB, zlasti v akutni fazi bolezni, pride do izrazitega zoženja lumna majhnih bronhijev in bronhiolov s premerom manj kot 2 mm, vse do okluzije posameznih perifernih dihalnih poti s sluznimi čepi. Prisotna je tudi hipertrofija gladkih mišic majhnih bronhijev in njihova nagnjenost k spastičnemu krčenju, kar dodatno zmanjša skupni lumen dihalnih poti in prispeva k povečanju celotnega bronhialnega upora.

Vzroki in mehanizmi bronhospazma pri kroničnem obstruktivnem bronhitisu, bronhialni astmi ali drugih boleznih dihalnih poti so različni. Vendar je treba upoštevati, da bakterijsko in virusno-bakterijsko okužbo ter kronični vnetni proces v bronhih običajno spremlja zmanjšanje občutljivosti in izguba beta2-adrenergičnih receptorjev, katerih stimulacijo, kot je znano, spremlja bronhodilatacijski učinek.

Poleg tega imajo bolniki s KOPB povečan tonus potujočega popra. Nagnjenost k bronhospazmu je bolj značilna za bolnike z bronhialno astmo. Vendar pa ima pri bolnikih s kroničnim obstruktivnim bronhitisom določen pomen v patogenezi bronhoobstruktivnega sindroma tudi hiperreaktivnost majhnih bronhijev, čeprav izraz "astmoidni" bronhitis ali bronhitis z "astmoidno komponento", ki se je v preteklosti pogosto uporabljal, trenutno ni priporočljiv.

Nadaljnje napredovanje bolezni vodi do vse večje prevlade ireverzibilne komponente bronhialne obstrukcije, ki jo določata razvijajoči se pljučni emfizem in strukturne spremembe v dihalih, predvsem peribronhialna fibroza.

Najpomembnejši vzrok za ireverzibilno bronhialno obstrukcijo pri bolnikih s kroničnim obstruktivnim bronhitisom in pljučnim emfizemom je zgodnje ekspiratorno zaprtje bronhijev oziroma ekspiratorni kolaps majhnih bronhijev. To je predvsem posledica zmanjšanja podporne funkcije pljučnega parenhima, ki je izgubil svojo elastičnost, za majhne dihalne poti - bronhiole. Slednje so tako rekoč potopljene v pljučno tkivo, alveole pa tesno mejijo na njihove stene, katerih elastični odmik običajno ohranja te dihalne poti odprte med vdihom in izdihom. Zato zmanjšanje elastičnosti pljučnega tkiva pri bolnikih s pljučnim emfizemom povzroči kolaps majhnih bronhijev sredi ali celo na začetku izdiha, ko se volumen pljuč zmanjša in elastični odmik pljučnega tkiva hitro pade.

Poleg tega je pomembna tudi insuficienca bronhoalveolarnega surfaktanta, katerega sinteza je pri bolnikih s KOPB, ki zlorabljajo kajenje, znatno zmanjšana. Pomanjkanje surfaktanta, kot je znano, vodi do povečanja površinske napetosti alveolarnega tkiva in še večje "nestabilnosti" majhnih dihalnih poti.

Končno, peribronhialna fibroza, ki se pri bolnikih s KOPB razvije kot posledica kroničnega vnetja, in druge strukturne spremembe v dihalnih poteh (odebelitev sten in deformacija bronhijev) imajo prav tako velik pomen pri razvoju in napredovanju bronhoobstruktivnega sindroma, vendar je njihova vloga pri nastanku ireverzibilne komponente obstrukcije manjša kot vloga pljučnega emfizema.

Na splošno pomembna prevlada ireverzibilne komponente bronhialne obstrukcije pri bolnikih s KOPB praviloma pomeni začetek zadnje faze bolezni, za katero je značilno hitro napredovanje dihalne in pljučno-srčne odpovedi.

Dihalna odpoved

Počasno napredovanje dihalne odpovedi je tretji obvezni znak KOPB. Kronična obstruktivna dihalna odpoved na koncu vodi do hudih motenj izmenjave plinov in je glavni vzrok za zmanjšano toleranco za telesno vadbo, zmogljivost in smrt pri bolnikih s KOPB.

Spomnimo se, da s praktičnega vidika obstajata dve glavni obliki dihalne odpovedi:

Parenhimatozni (hipoksemični), ki se razvije predvsem kot posledica ostrega odnosa med ventilacijo in perfuzijo v pljučih in povečanega intrapulmonalnega desno-levega srčnega premetavanja krvi, kar vodi v arterijsko hipoksemijo (PaO2 < 80 mm Hg).

Ventilacijska (hiperkapnična) oblika dihalne odpovedi, ki nastane kot posledica primarne motnje učinkovite pljučne ventilacije (alveolarne hipoventilacije), ki jo spremljata tako zmanjšanje odstranjevanja CO2 iz telesa (hiperkapnija) kot tudi motena oksigenacija krvi (hipoksemija).

Za bolnike s KOPB v določeni fazi bolezni je najpogostejša kombinacija arterijske hipoksemije in hiperkapnije, torej mešana oblika dihalne odpovedi. Ugotoviti je mogoče več glavnih mehanizmov, ki določajo motnje izmenjave plinov in prezračevanja pri bolnikih s KOPB:

1. Bronhialna obstrukcija, ki je posledica edema bronhialne sluznice, bronhospazma, hipersekrecije sluzi in ekspiratornega kolapsa majhnih bronhijev pri bolnikih s sočasnim pljučnim emfizemom. Obstrukcija dihalnih poti vodi do razvoja hipoventiliranih ali popolnoma neprezračenih con, zaradi česar kri, ki teče skoznje, ni dovolj oksigenirana, kar ima za posledico zmanjšanje PaO2, torej se razvije arterijska hipoksemija. Tako sam bronhoobstruktivni sindrom znatno oteži alveolarno ventilacijo, kar še poslabša razvoj mikroatelektaz na območjih kritične zožitve bronhijev.
2. Zmanjšanje skupne površine delujoče alveolarno-kapilarne membrane pri bolnikih s hudim pljučnim emfizemom. Zaradi uničenja interalveolarnih sept se volumen alveolov poveča, njihova skupna površina pa se znatno zmanjša.
3. Zmanjšana ventilacija zaradi zmanjšanja rezervnega volumna vdiha, značilnega za bolnike s pljučnim emfizemom, ki nastane zaradi spremembe konfiguracije, povečanja volumna prsnega koša in povečanja njegove togosti.
4. Huda utrujenost dihalnih mišic, predvsem diafragme, ki se razvije kot posledica znatnega povečanja obremenitve dihalnih mišic pri bolnikih z bronhoobstruktivnim sindromom in pljučnim emfizemom.
5. Zmanjšana funkcija diafragme zaradi njene sploščenosti, kar je značilno za bolnike s pljučnim emfizemom,
6. Motena difuzija plinov na ravni alveolarno-kapilarne membrane zaradi njenega zgostitve, motene mikrocirkulacije in opustošenja perifernih žil.

Zaradi izvajanja nekaterih od teh mehanizmov se motijo ventilacijsko-perfuzijski odnosi v pljučih, zaradi česar iz pljuč odteka premalo oksigenirana kri, kar spremlja zmanjšanje PaO2. Dejansko uničenje dihalnih poti vodi do nastanka hipoventiliranih ali popolnoma neprezračenih con, zaradi česar kri, ki teče skoznje, ni dovolj oksigenirana. Posledično se PaO2 zmanjša in razvije se arterijska hipoksemija.

Nadaljnje napredovanje strukturnih in funkcionalnih sprememb v pljučih vodi do zmanjšanja učinkovitosti pljučne ventilacije (na primer zaradi okvarjenega delovanja dihalnih mišic), kar spremlja povečanje ventilacijske oblike dihalne odpovedi z razvojem hiperkapnije (povečanje PaCO2 nad 45 mm Hg).

Mešana oblika dihalne odpovedi je še posebej izrazita v obdobjih poslabšanja bolezni, ko je na eni strani bronhialna prehodnost močno oslabljena, na drugi strani pa se poveča šibkost (utrujenost) dihalnih mišic (diafragme), ki nastane ob ozadju močnega povečanja obremenitve nanje.

Spomnimo se, da se resnost dihalne odpovedi običajno ocenjuje na podlagi napetosti kisika (PaO2) in ogljikovega dioksida (PaCO2) v arterijski krvi.

Ocena resnosti dihalne odpovedi (tlak plinov v arterijski krvi, izražen v mm Hg)

Stopnja DN	Parenhimska DN	Prezračevanje DN
Zmerno	Ra02 > 70	RaCO2 < 50
Zmerna resnost	Ra0² = 70–50	RaCO2 = 50–70
Težka	Ra0 2 < 50	RaCO2 > 70 Hiperkapnična koma

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]