Levkopenija

Levkopenija ali nevtropenija je sindrom, pri katerem je absolutno število nevtrofilcev v krvnem obtoku pod 1,5x10 ⁹ /l. Skrajna manifestacija levkopenije je agranulocitoza – stanje, pri katerem je število granulocitov v krvi pod 0,5x10 ⁹ /l.

Sinonimi: nevtropenija, levkopenija, granulocitopenija, agranulocitoza.

Koda MKB-10

D70 levkopenija, agranulocitoza.

Epidemiologija levkopenije

Razširjenost levkopenije in agranulocitoze, ki ju povzroča kemoterapija, je odvisna od epidemiologije onkoloških in hematoloških bolezni. Huda kronična levkopenija se pojavlja s pogostostjo 1 na 100.000 prebivalcev, prirojena in idiopatska levkopenija - 1 na 200.000, ciklična levkopenija - 1 na 1 milijon prebivalcev. Levkopenija je pogosta manifestacija aplastične anemije. V Evropi se letno odkrijeta 2 nova primera te bolezni na 1 milijon prebivalcev, v državah vzhodne Azije in Afrike pa 2-3-krat več.

Incidenca agranulocitoze, povzročene z zdravili, ki jo povzročajo nekemoterapevtska zdravila, je v Združenem kraljestvu 7 primerov na 1 milijon prebivalcev letno, v Evropi 3,4–5,3 primera, v ZDA pa od 2,4 do 15,4 na 1 milijon ljudi. Tveganje za razvoj agranulocitoze, povzročene z zdravili, se povečuje s starostjo: le v 10 % primerov se pojavi pri otrocih in mladih, v več kot polovici primerov pa pri ljudeh, starejših od 60 let. Pri ženskah se ta zaplet razvije 2-krat pogosteje kot pri moških. Nevtropenijo, povzročeno z vankomicinom, opazimo pri 2 % bolnikov, ki prejemajo zdravilo, pri bolnikih, ki jemljejo antitiroidna zdravila, v 0,23 % primerov, med zdravljenjem s klozapinom pa v 1 % primerov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vzroki levkopenije

• Pri prirojenih oblikah levkopenije je vzrok bolezni ena ali druga genetska okvara, ki se prenaša avtosomno recesivno ali avtosomno dominantno; opaženi so tudi sporadični primeri bolezni.
• Pri onkoloških boleznih, vključno z onkohematološkimi, je vzrok za razvoj levkopenije najpogosteje kemoterapija in radioterapija (mielotoksična agranulocitoza).
• Aplastična anemija, mielofibroza - pridobljena aplazija hematopoeze.
• Zaviranje normalne hematopoeze s strani tumorskih celic - tumorske bolezni krvnega sistema, tumorske metastaze v kostni mozeg IDR.
• Presnovne motnje, zlasti pomanjkanje vitamina B12, pomanjkanje folata, pomanjkanje bakra, kwashiorkor, motnja shranjevanja glikogena tipa 2b, vodijo do levkopenije.
• Okužbe - huda sepsa, virusna okužba (virus Epstein-Barr, citomegalovirus, HIV, hepatitis, parvovirus B19, virus rdečk), glivične in protozojske (lišmanijaza, histoplazmoza, malarija) okužbe, tuberkuloza, bruceloza - povzročajo nevtropenijo.
• Nekamoterapevtska zdravila, ki se uporabljajo v klinični praksi, vključno z intenzivno terapijo, povzročajo hudo nevtropenijo - agranulocitozo.

Nekamoterapevtska zdravila, ki povzročajo agranulocitozo

Razred zdravil	Priprave
Težke kovine	Pripravki, ki vsebujejo arzen, zlato, živo srebro, diuretike
Analgetiki in nesteroidna protivnetna zdravila	Acetilsalicilna kislina paracetamol, diklofenak, indometacin ibuprofen fen, fenilbutazon, piroksikam, tenoksikam, fenazon
Antipsihotiki, pomirjevala, antidepresivi	Klordiazepoksid, klozapin, diazepam, haloperidol, imipramin, meprobamat, fenotiazin, risperidon, tiaprid, barbiturati
Antikonvulzivi
Antitiroidna zdravila	Kalijev tiamazol perklorat, derivati tiouracila
Antihistaminiki	Bromfeniramin, mianserin
Različni LS	Acetazolamid, alopurinol, kolhicin, famotidin, cimetidin, ranitidin, metoklopramid, levodopa, peroralna hipoglikemična zdravila (glibenklamid), vsa retinojska kislina, tamoksifen, aminoglutetimid, flutamid, sulfasalazin, penicilamin, glukokortikoidi
Različne kemikalije in zdravila	Barva za lase, insekticidi, gorčični plin, DCT, zdravilna zelišča
Zdravila, ki se uporabljajo v kardiologiji	Kaptopril, flurbiprofen, furosemid, hidralazin, metildopa, nifedipin, fenindion, prokainamid, propafenon, propranolol, spironolakton, tiazidni diuretiki, lizinopril, tiklopidin, kinidin, etambutol, tinidazol, gentamicin, izoniazid, linkomicin, metronidazol, nitrofurani, penicilin, rifampicin, streptomicin, tioacetazon, vankomicin, flucitozin, dapson, klorokin, hidroksiklorokin, levamizol, mebendazol, pirimetamin, kinin, aciklovir, zidovudin, terbinafin, sulfonamidi (salazosulfapiridin itd.)

Tveganje za razvoj agranulocitoze je še posebej veliko pri jemanju sulfasalazina, antitiroidnih zdravil, tiklopidina, zlatih soli, penicilamina, dipiridona, natrijevega metamizola, sulfametoksazola + trimetoprima (biseptola). Pri nekaterih zdravilih je tveganje za agranulocitozo povezano s prisotnostjo antigena histokompatibilnosti. Agranulocitoza, ki jo povzroča levamizol, se pojavi pri posameznikih s HLA-B27. Pri Judih, ki jemljejo klozapin, je agranulocitoza, povzročena z zdravili, povezana s haplotipi HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302, pri Evropejcih, ki jemljejo klozapin, se agranulocitoza pojavi s HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 DRB1*0502. Pomembna je tudi bolezen, pri kateri se razvije agranulocitoza. Tveganje za razvoj agranulocitoze je veliko pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki prejemajo kaptopril, in pri bolnikih z odpovedjo ledvic, ki prejemajo probenecid.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kako se razvije levkopenija?

Levkopenija se lahko pojavi zaradi motenj v proizvodnji, krvnem obtoku ali prerazporeditvi nevtrofilcev. Nevtrofilci so v telesu porazdeljeni v treh prostorih – kostnem mozgu, periferni krvi in tkivih. Nevtrofilci nastajajo v kostnem mozgu, od koder vstopijo v kri. V krvi sta dva bazena nevtrofilcev – prosto krožeči in marginalni, pritrjeni na žilno steno. Slednji predstavljajo približno polovico nevtrofilcev v krvi. Nevtrofilci zapustijo krvni obtok v 6–8 urah in prodrejo v tkiva.

Med kemoterapijo in radioterapijo mlade, aktivno proliferirajoče celice odmirajo, torej bazen kostnega mozga, in razvije se mielotoksična agranulocitoza. Hematopoeza v kostnem mozgu je motena tudi pri tumorskih lezijah kostnega mozga, pri katerih hematopoezo v kostnem mozgu izpodrivajo in zavirajo tumorske celice. Pri aplastični anemiji opazimo zmanjšanje števila mieloidnih progenitorskih celic, preostale celice pa so funkcionalno okvarjene, nimajo ustrezne proliferativne sposobnosti in so podvržene apoptozi.

Pri sepsi intravaskularna stimulacija nevtrofilcev z aktiviranim komplementom 5 (C5a) in endotoksinom povzroči povečano migracijo nevtrofilcev v žilni endotelij in zmanjšanje števila nevtrofilcev v krvnem obtoku. Pri sepsi se zmanjša tudi izražanje receptorjev G-CSF, mieloična diferenciacija pa je oslabljena.

Pri nekaterih prirojenih oblikah levkopenije, aplastične anemije, akutne levkemije in mielodisplastičnega sindroma pride do motenj pluripotentnih mieloidnih matičnih celic, kar vodi do zmanjšanja proizvodnje nevtrofilcev.

Levkopenija pri parazitskih okužbah s splenomegalijo (malarija, kala-azar) se pojavi kot posledica povečane sekvestracije nevtrofilcev v vranici. Pri okužbi z virusom HIV se okužijo hematopoetske progenitorske celice in stromalne celice v kostnem mozgu, kar vodi do zmanjšanja proizvodnje nevtrofilcev, razvoja avtoprotiteles in povečane apoptoze zrelih levkocitov.

Pri prirojeni levkopeniji obstaja mutacija v genu receptorja G-CSF, pa tudi okvara drugih molekul, odgovornih za prenos signala, ko G-CSF deluje. Posledično G-CSF v fizioloških odmerkih ne spodbuja granulocitopoeze. Ciklično nevtropenijo povzroča mutacija v genu, ki kodira nevtrofilno elastazo, zaradi česar je motena interakcija med nevtrofilno elastazo, serpini in drugimi snovmi, ki vplivajo na hematopoezo.

Razvoj agranulocitoze, povzročene z zdravili, ki ni povezana s kemoterapijo, lahko povzročijo toksični, imunski in alergijski mehanizmi.

Simptomi levkopenije

Levkopenija nima specifičnih manifestacij in je lahko asimptomatska, njene manifestacije pa povzročajo nalezljivi zapleti, katerih tveganje za razvoj je odvisno od globine in trajanja levkopenije. Pri številu nevtrofilcev pod 0,1x10 ⁹ /l v prvem tednu okužbo odkrijemo pri 25 % bolnikov, v 6 tednih pa pri 100 % bolnikov. Pomembna je stopnja razvoja levkopenije – bolniki, pri katerih se število nevtrofilcev hitro zmanjša, so bolj dovzetni za nalezljive zaplete kot bolniki z dolgotrajno nevtropenijo (npr. kronična nevtropenija, aplastična anemija, ciklična nevtropenija itd.).

Pojav vročine pri levkopeniji je prvi in pogosto edini znak okužbe. Pri 90 % bolnikov z nevtropenijo je vročina manifestacija okužbe, pri 10 % pa se pojavi zaradi neinfekcijskih procesov (reakcija na zdravila, tumorska vročina itd.). Pri bolnikih, ki prejemajo glukokortikoidne hormone, se okužba lahko pojavi brez povišane telesne temperature. Skoraj polovica bolnikov z levkopenijo ima vročino z nedoločenim virom okužbe. 25 % febrilnih bolnikov z nevtropenijo ima mikrobiološko dokazano okužbo, večina jih ima bakteriemijo. Pri nadaljnjih 25 % bolnikov je okužba klinično diagnosticirana, vendar je mikrobiološko ni mogoče potrditi. Okužba bolnikov z levkopenijo se pojavi predvsem zaradi endogene flore, ki je kolonizirala žarišča okužbe.

Izolirano levkopenijo je treba razlikovati od nevtropenije pri citostatični bolezni, ki jo povzroča kemoterapija. Citostatično bolezen povzroči smrt delitvenih celic kostnega mozga, gastrointestinalnega epitelija, črevesja in kože. Pogosta manifestacija citostatične bolezni je okvara jeter. Poleg infekcijskih zapletov se odkrijejo anemija, trombocitopenija, hemoragični sindrom, oralni sindrom (otekanje ustne sluznice, ulcerozni stomatitis) in črevesni sindrom (nekrotična enteropatija ali nevtropenični enterokolitis). Nekrotična enteropatija je akutni vnetni proces, ki ga povzroči smrt črevesnih epitelijskih celic in se kaže kot napenjanje, pogosto odvajanje mehkega blata in bolečine v trebuhu. Enteropatija vodi do prenosa mikrobne flore s poznejšim razvojem sepse in septičnega šoka. Razvoju septičnega šoka v stanju agranulocitoze predhodi nekrotična enteropatija pri 46 % bolnikov.

Potek infekcijskega procesa pri bolnikih z levkopenijo ima svoje posebnosti.

Minljivost

Od prvih znakov okužbe do razvoja hude sepse mine več ur. Pri septičnem šoku v stanju agranulocitoze ima tretjina bolnikov vročino le dan pred pojavom arterijske hipotenzije. Izid septičnega šoka pri bolnikih s hemoblastozami v stanju agranulocitoze se pojavi 2-krat hitreje kot pri isti kategoriji bolnikov brez levkopenije.

Značilnosti vnetnega procesa pri levkopeniji

Pri okužbi mehkih tkiv ni gnojenja, lokalne manifestacije vnetja (rdečina, oteklina, bolečina) so lahko neznatne, medtem ko je splošna zastrupitev izražena. Nekrotična enteropatija pogosto vodi do perianalnih poškodb in vnetja, ki jih odkrijemo pri 12 % bolnikov z agranulocitozo. Pljučnica v stanju agranulocitoze se pojavi brez nevtrofilne infiltracije pljučnega tkiva. V 18 % primerov v prvih 3 dneh bakterijske pljučnice ni sprememb na rentgenskih slikah, odkrijemo jo lahko le s CT. Peritonitis, ki otežuje potek nekrotične enteropatije, se pogosto pojavi izbrisano, brez izrazitega bolečinskega sindroma, peritonealni simptomi so lahko odsotni.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Značilnosti patogenov

V stanju agranulocitoze lahko poleg pogostih bakterijskih patogenov infekcijske zaplete povzročijo tudi patogeni, ki so redki pri bolnikih brez levkopenije. Pri dolgotrajni levkopeniji se lahko pojavi spontana mioklostridijska nekroza, ki se kaže z bolečinami v mišicah, edemom, fulminantno sepso in septičnim šokom. Diagnoza se postavi z odkrivanjem prostega plina v medmišičnem tkivu na rentgenskem ali ultrazvočnem posnetku, pri čemer se patogen identificira v krvi in prizadetih tkivih. Pogosto se beležijo zapleti herpesvirusa, ki jih povzročajo virusi herpes simpleksa, citomegalovirus in virus Epstein-Barr. Pogostost glivičnih okužb, ki jih povzročata Candida spp in Aspergillus spp, je visoka. Pri vsakem desetem bolniku z akutnim odpovedjo ledvic, ki se je razvila pri agranulocitozi, je vzrok okvare pljuč Pneumocystis carinii. Pri več kot polovici bolnikov z agranulocitozo pljučnico, ki vodi do akutne odpovedi ledvic, povzroči več patogenov hkrati.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klasifikacija levkopenije

Po trajanju:

• Akutna levkopenija - trajanje ne presega 3 mesecev.
• Kronična levkopenija - če njeno trajanje presega 3 mesece.

Obstajajo štiri glavne vrste kronične nevtropenije:

1. prirojene,
2. idiopatska,
3. avtoimunsko,
4. ciklično.

Po času nastanka:

• Levkopenija je lahko prirojena (Kostmannov sindrom, ciklična nevtropenija) ali pridobljena med življenjem.

Glede na resnost levkopenije:

• Globina znižanja ravni nevtrofilcev določa tveganje za razvoj infekcijskih zapletov.

Razvrstitev levkopenije po resnosti

Absolutno število nevtrofilcev	Stopnja levkopenije	Nevarnost infekcijskih zapletov
1–1,5 x 109 / l	Enostavno	Minimalno
0,5–1 x 109 / l	Zmerno	Zmerno
<0,5 x 109 / l	Huda (agranulocitoza)	Visoko tveganje

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Etiopatogenetska klasifikacija levkopenije

Okvarjeno nastajanje nevtrofilcev v kostnem mozgu

• dedne bolezni (prirojena, ciklična levkopenija),
• tumorske bolezni,
• nekatera zdravila (zdravila), sevanje,
• pomanjkanje vitamina B12 ali folata,
• aplastična anemija.

Povečano uničenje nevtrofilcev

• avtoimunska levkopenija,
• kemoterapija,
• sekvestracija nevtrofilcev - v aparatu za umetni krvni obtok, v aparatu "umetna ledvica" med HD,
• levkopenija pri virusnih okužbah.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Diagnoza levkopenije

Za diagnozo levkopenije je potrebno prešteti absolutno število nevtrofilcev v krvi; samo določanje števila levkocitov ni dovolj. Pri številnih boleznih se lahko absolutno število nevtrofilcev močno zmanjša, medtem ko število levkocitov v krvi ostane normalno ali celo povečano zaradi, na primer, limfocitov, blastnih celic itd. Za to izračunamo levkocitno formulo, nato seštejemo odstotek vseh granulocitov in dobljeno vsoto delimo s 100, pomnožimo pa jo s številom levkocitov. Nevtropenija se diagnosticira, ko je število nevtrofilcev pod 1,5x109 ^/ l. Prav tako je treba prešteti eritrocite in trombocite. Povezava levkopenije z anemijo, trombocitopenijo kaže na možno tumorsko bolezen krvnega sistema. Diagnozo potrdimo z odkrivanjem blastnih celic v periferni krvi ali kostnem mozgu.

Študija punkcije kostnega mozga in trepanacijske biopsije omogoča diferencialno diagnozo in vzpostavitev mehanizma razvoja levkopenije (motena proizvodnja nevtrofilcev v kostnem mozgu, povečano uničenje v krvi, odkrivanje atipičnih ali blastnih celic itd.).

Če diagnoza ni jasna, je treba dodatno testirati kri na antinuklearna protitelesa, revmatoidni faktor, antigranulocitna protitelesa, opraviti jetrne teste (transaminaze, bilirubin, markerje virusnega hepatitisa itd.) ter preučiti raven vitamina B12 in folatov.

Težave se lahko pojavijo pri diagnosticiranju agranulocitoze, povzročene z zdravili, ki ni povezana z dajanjem kemoterapevtskih zdravil. Skoraj 2/3 bolnikov jemlje več kot dve zdravili, zato je vedno težko jasno ugotoviti, katero od njiju je povzročilo agranulocitozo.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Merila za agranulocitozo, povzročeno z ne-kemoterapevtskimi zdravili

• Število nevtrofilcev <0,5 x 10 ⁹ /L z ali brez vročine, kliničnih znakov okužbe in/ali septičnega šoka.
• Pojav agranulocitoze med zdravljenjem ali v 7 dneh po prvem odmerku zdravila in popolna obnova granulocitopoeze (>1,5x109 ^/ l nevtrofilcev v krvi) najkasneje v enem mesecu po prenehanju jemanja zdravila.
• Izključitveni kriteriji: anamneza prirojene ali imunske levkopenije, nedavna nalezljiva bolezen (zlasti virusna okužba), nedavna kemoterapija ali radioterapija, imunoterapija, krvne bolezni.
• Pri necitotoksični agranulocitozi, ki jo povzročajo zdravila, so število trombocitov, število rdečih krvničk in raven hemoglobina običajno normalne. Pregled kostnega mozga lahko izključi druge možne vzroke agranulocitoze.
• Pri agranulocitozi, povzročeni z zdravili, ima kostni mozeg običajno normalno ali zmerno zmanjšano skupno celičnost in nima mieloidnih progenitorskih celic.
• V nekaterih primerih opazimo pomanjkanje zrelih mieloidnih celic, medtem ko se ohranijo nezrele oblike (do stopnje mielocitov) – tako imenovani "mieloidni blok", ki je lahko posledica selektivne interakcije zdravila/protitelesa na zrelih celicah ali pa predstavlja začetno fazo okrevanja.
• Odsotnost mieloidnih prekurzorjev pomeni, da mora miniti vsaj 14 dni, preden se levkociti v periferni krvi obnovijo.
• V nasprotju s tem pa lahko pri mieloidnem bloku pričakujemo okrevanje števila belih krvničk v 2–7 dneh.

Pojav vročine pri bolnikih z agranulocitozo je indikacija za diagnostično iskanje povzročitelja okužbe. Mikrobiološka diagnostika določa izbiro ustreznih režimov antibakterijskega zdravljenja. Okužba pri bolnikih z agranulocitozo je pogosto polietiološka, zato odkrivanje samo enega povzročitelja ne sme ustaviti diagnostičnega iskanja. Poleg tradicionalnih mikrobioloških preiskav pregled bolnika z agranulocitozo vključuje:

• odkrivanje glivičnih antigenov (mananov, galaktomananov) v krvi, BAL, cerebrospinalni tekočini,
• odkrivanje virusa herpes simpleksa, citomegalovirusa, virusa Epstein-Barr, kot tudi protiteles proti njim v krvnem serumu v krvnih celicah, tekočini za izpiranje in cerebrospinalni tekočini.

Diagnoza sepse pri tej kategoriji bolnikov je pogosto verjetnostna. Zanesljiva diagnoza sepse temelji na naslednjih znakih:

• klinične manifestacije okužbe ali izolacija patogena,
• SSVR,
• identifikacija laboratorijskih označevalcev sistemskega vnetja.

Vendar pa se pri 44 % bolnikov z agranulocitozo pojavi vročina brez ugotovljenega vira okužbe, le pri 25 % febrilnih bolnikov z nevtropenijo pa je mikrobiološko dokazana okužba. Pri teh bolnikih je vedno prisoten eden od kriterijev SIRS, nevtropenija. Razvoj vročine pri bolniku z agranulocitozo, tudi brez vira okužbe, je treba upoštevati kot možno manifestacijo sepse. Za diagnosticiranje sepse pri bolnikih z agranulocitozo se lahko uporabi laboratorijski označevalec vnetne reakcije, kot je prokalcitonin v krvi. Vendar pa lahko dodatek glivičnih ali virusnih okužb, ki se pojavljajo s klinično sliko hude sepse, spremlja normalna ali rahlo povišana raven prokalcitonina v krvi.

Najpogostejši infekcijski zaplet pri bolnikih z agranulocitozo je pljučnica. Diagnoza infekcijskih pljučnih lezij pri bolnikih z agranulocitozo mora vključevati tudi najverjetnejše povzročitelje.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Presejalni testi za levkopenijo

Štetje števila levkocitov v krvi, levkocitna formula, absolutno število granulocitov v krvi.

Zdravljenje levkopenije

Pacient je nameščen na ločenem oddelku (izolacijski sobi). Pri komunikaciji s pacientom mora osebje skrbno upoštevati aseptične in antiseptične ukrepe (nošenje mask za obraz, umivanje rok z antiseptiki itd.).

V večini primerov levkopenije in agranulocitoze specifično zdravljenje ni potrebno. Glavni preventivni in terapevtski ukrepi so omejeni na preprečevanje okužb, zdravljenje že nastalih infekcijskih zapletov in osnovne bolezni, ki je povzročila levkopenijo. Transfuzije polne krvi ali mase eritrocitov, suspenzija levkocitov in dajanje glukokortikoidnih hormonov, ki se izvajajo za zdravljenje levkopenije, je treba šteti za napačne. Slednje se lahko uporablja le kot del zdravljenja osnovne bolezni, ki je povzročila razvoj levkopenije, kot so sistemski eritematozni lupus, revmatoidni artritis, nekatere oblike akutne levkemije, avtoimunska levkopenija itd. Upoštevati je treba, da dajanje glukokortikoidov v prisotnosti agranulocitoze močno poveča tveganje za infekcijske zaplete. Glede na osnovno bolezen (na primer aplastična anemija, Feltyjev sindrom, avtoimunska agranulocitoza) se za zdravljenje levkopenije lahko uporabi splenektomija in imunosupresivno zdravljenje (ciklosporin, ciklofosfamid, azatioprin, metotreksat itd.).

V primeru pomanjkanja folatov so indicirani vitamin B12, vitamin B12, folna kislina v odmerku do 1 mg/dan, levkovorin v odmerku 15 mg na dan. V primeru agranulocitoze, ki jo povzročajo nekemoterapevtske snovi, je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom, ki bi jo lahko povzročilo.

Značilnosti zdravljenja infekcijskih zapletov

Glavna metoda za boj proti zapletom, ki jih povzroča nevtropenija, je izvajanje ukrepov za preprečevanje in zdravljenje okužb. Bolnike z agranulocitozo je treba v primeru infekcijskih zapletov namestiti na izolirane oddelke. V večini primerov je vir okužbe, predvsem bakterijske in glivične etiologije, prebavila, zato se ob razvoju agranulocitoze črevesje dekontaminira. V ta namen se uporabljajo antibakterijska zdravila, občutljiva na gramnegativno floro (ciprofloksacin), trimetoprim/sulfametoksazol. Slednji je aktiven tudi proti okužbi s pnevmocistisom.

V odsotnosti bakterijske okužbe se antibiotiki ne predpisujejo za profilaktične namene. Ko se pojavijo znaki okužbe, se takoj začne empirično antibakterijsko zdravljenje, ki ga je nato mogoče prilagoditi glede na klinično ugotovljen vir okužbe in/ali mikrobiološko potrjene patogene. Zapoznelo dajanje antibiotikov v primeru agranulocitoze, zlasti pri gramnegativnih okužbah, znatno poveča umrljivost zaradi sepse in septičnega šoka.

Zdravljenje sepse in septičnega šoka se izvaja v skladu s sprejetimi pravili. Pri septičnem šoku se za invazivno spremljanje tudi ob prisotnosti trombocitopenije po transfuziji trombocitnega koncentrata kateterizira radialna ali femoralna arterija, centralna vena pa je obvezna. Za invazivno spremljanje pri teh bolnikih se kljub levkopeniji lahko uporabi kateterizacija pljučne arterije s Swan-Ganzovim katetrom, transpulmonalna termodilucija s posebnim arterijskim katetrom.

Pri 16 % bolnikov, ki so umrli zaradi septičnega šoka, so v stanju agranulocitoze odkrili obsežne krvavitve v nadledvičnih žlezah; pri veliki večini bolnikov, ki so v kemoterapevtskih tečajih prejemali glukokortikoidne hormone, pa je v septičnem šoku odkrita relativna insuficienca nadledvične žleze. Posledično je vključitev majhnih odmerkov (250–300 mg na dan) hidrokortizona v zdravljenje septičnega šoka patogenetično upravičena.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Značilnosti respiratorne terapije

Uspeh respiratorne terapije pri akutnem ledvičnem odpovedi (ARF) pri bolnikih z levkopenijo je povezan predvsem z uporabo neinvazivne ventilacije. Omogoča, da se izognemo intubaciji sapnika pri tretjini bolnikov, pri katerih je agranulocitoza zapletena zaradi razvoja ARF.

Pri intubaciji sapnika in prenosu bolnika na mehansko ventilacijo je priporočljivo izvesti zgodnjo (v prvih 3-4 dneh) traheostomijo, kar je še posebej pomembno, če ima bolnik sočasni hemoragični sindrom zaradi trombocitopenije.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Značilnosti prehranske podpore

Levkopenija ni kontraindikacija za enteralno prehrano. Bolnikom z agranulocitozo je predpisana nežna dieta brez konzervirane hrane in presežka vlaknin. Tako kot pri bolnikih brez levkopenije tudi enteralna prehrana preprečuje prenos mikroflore iz črevesja, razvoj disbakterioze, povečuje zaščitne lastnosti sluznice in zmanjšuje tveganje za sekundarne infekcijske zaplete. Poleg splošno sprejetih indikacij za prehod bolnikov na popolno parenteralno prehrano je pri bolnikih z agranulocitozo predpisana pri hudem mukozitisu, nekrotični enteropatiji in klostridijskem enterokolitisu.

Pomembno je vprašanje dostopa do enteralne prehrane. V primerih hudega mukozitisa in ezofagitisa, ki se pogosto pojavljata pri bolnikih z agranulocitozo, se enteralna prehrana lahko daje preko nazogastrične sonde, v primerih sočasne gastropareze, ki se pojavi po kemoterapiji, zlasti pri uporabi vinkristina, metotreksata, in pri sepsi - preko nazointestinalne sonde. V primerih dolgotrajnega mukozitisa in ezofagitisa je metoda izbire za enteralno prehrano gastrostomija. V nekaterih primerih so po kemoterapiji (zlasti z metotreksatom) mukozitis, slinjenje in zmanjšan refleks kašlja tako hudi, da se traheostomija izvaja pri bolnikih tudi brez znakov respiratorne odpovedi, da se ločijo dihalne poti in prepreči aspiracija. Uporaba faktorjev, ki spodbujajo kolonije.

Trajanje in intenzivnost levkopenije je mogoče zmanjšati z uporabo cerebrospinalne tekočine (CSF), zlasti G-CSF. Učinkovitost in indikacije za uporabo CSF se razlikujejo glede na vzrok agranulocitoze in bolnikovo stanje.

V onkologiji so indikacije za uporabo CSF za preprečevanje levkopenije in v primeru febrilne levkopenije odvisne od bolnikovega stanja, starosti, intenzivnosti kemoterapije, nosologije in stadija osnovne bolezni.

Pri agranulocitozi, povzročeni z zdravili, lahko uporaba CSF skrajša trajanje agranulocitoze, povzročene z zdravili, v povprečju za 3-4 dni. G-CSF ali granulocitno-makrofagni CSF (GM-CSF, filgrastim, molgramostim) se predpisuje v odmerku 5 mcg/kg na dan, dokler se raven granulocitov (levkocitov) ne poveča nad 1,5-2x109/l. Vendar pa G-CSF ni mogoče priporočiti za rutinsko uporabo pri agranulocitozi, povzročeni z zdravili, saj poleg podatkov, ki potrjujejo učinkovitost tega zdravila, obstajajo tudi rezultati njegove nezadovoljive uporabe pri agranulocitozi, povzročeni z zdravili. Uporaba transfuzij granulocitnega koncentrata.

Resnost infekcijskih zapletov med agranulocitozo je mogoče zmanjšati s transfuzijo granulocitnega koncentrata. Granulocitni koncentrat se za razliko od levkocitnega koncentrata in levkocitne suspenzije pridobi po posebni pripravi darovalcev. Darovalcem se 12 ur pred odvzemom granulocitov subkutano dajo glukokortikoidni hormoni (običajno 8 mg deksametazona) in 5-10 μg/kg G-CSF, nakar se na posebnih avtomatskih frakcionatorjih krvi izvede granulocitna afereza. Ta režim omogoča odvzem do (70-80)x109 ^celic od enega darovalca. V Rusiji ni zakonodajnih norm, ki bi dovoljevale dajanje hormonskih zdravil in CSF darovalcem. Podatki o učinkovitosti uporabe transfuzij granulocitov za zdravljenje sepse pri bolnikih z agranulocitozo so protislovni. Poleg tega ima ta metoda zdravljenja veliko število stranskih učinkov (nevarnost prenosa virusne okužbe, aloimunizacija, pljučni zapleti). Zato transfuzije granulocitnih koncentratov še ni mogoče priporočiti za rutinsko uporabo pri zdravljenju sepse pri bolnikih z agranulocitozo.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Kako se preprečuje levkopenija?

Preprečevanje levkopenije, ki jo povzroča kemoterapija, se običajno ne izvaja. V primeru ledvične in/ali jetrne disfunkcije je treba zmanjšati odmerke kemoterapevtskih zdravil, saj je možno kopičenje zdravil, kar lahko povzroči dolgotrajno, včasih ireverzibilno agranulocitozo. Pri nekaterih kategorijah onkoloških in onkohematoloških bolnikov se med kemoterapijo profilaktično daje faktor stimulacije kolonij granulocitov (G-CSF), da se prepreči levkopenija in/ali skrajša njeno trajanje.

Da bi preprečili agranulocitozo, ki jo povzročajo nekemoterapevtska zdravila, je treba pri predpisovanju zdravil upoštevati anamnezo in indikacije za razvoj levkopenije.

Prognoza levkopenije

Smrtnost zaradi zapletov levkopenije, ki se pojavijo med zdravljenjem onkoloških bolezni, se giblje od 4 do 30 %. Smrtnost zaradi agranulocitoze, povzročene z zdravili in brez kemoterapije, se je v zadnjih desetletjih zmanjšala z 10–22 % v devetdesetih letih prejšnjega stoletja na 5–10 % danes. Do tega zmanjšanja je prišlo zaradi boljše oskrbe bolnikov, ustreznega antibakterijskega zdravljenja infekcijskih zapletov in v nekaterih primerih uporabe cerebrospinalne tekočine. Višja umrljivost je opažena pri agranulocitozi, povzročeni z zdravili, pri starejših, pa tudi pri bolnikih, ki so se razvili v ozadju odpovedi ledvic ali so bili zapleteni zaradi bakteriemije in septične šoka.

Informacije za pacienta

Pri preverjanju, ali ima bolnik levkopenijo ali agranulocitozo, mora zdravnik bolnika obvestiti, da se mora izogibati premalo kuhanemu mesu, surovi vodi, uporabljati sokove, mlečne izdelke samo v tovarniški embalaži in pasterizirane izdelke. Prepovedano je jesti neoprano surovo sadje in zelenjavo. Pri obisku javnih prostorov mora bolnik nositi masko za obraz in se izogibati stiku z ljudmi, ki trpijo zaradi bolezni dihal. Če se pojavi visoka telesna temperatura, je treba nemudoma poklicati zdravstveno osebje in praviloma nujno hospitalizacijo.