Maligni nevroleptični sindrom: nujna oskrba, preprečevanje

Ljudje, ki se zdravijo z nevroleptiki, antikonvulzivi ali antidepresivi, imajo veliko tveganje za razvoj nevarnega stanja, imenovanega nevroleptični sindrom. Sindrom se lahko pojavi med zdravljenjem – na primer, ko se odmerek zdravila poveča ali ko se zdravljenje nenadoma prekine – po določenem času.

Pojav nevroleptičnega sindroma je težko napovedati. Njegovo zdravljenje zahteva nujno zdravniško posredovanje, saj smrtni izid pri sindromu ni redek.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Prve omembe nevroleptičnega sindroma segajo v 60. leta prejšnjega stoletja. Danes zdravniki ta sindrom prepoznavajo kot eno najbolj neugodnih možnih posledic jemanja nevroleptikov. Stopnja umrljivosti bolnikov s sindromom je po različnih virih lahko 3-38 %, v zadnjih letih pa se je ta odstotek znatno zmanjšal.

Incidenca nevroleptičnega sindroma po podatkih tujih medicinskih revij znaša do 3,23 % celotnega števila bolnikov, ki so bili zdravljeni z nevroleptiki. V zadnjih nekaj letih se je incidenca sindroma znatno zmanjšala.

Nevroleptični sindrom se najpogosteje diagnosticira pri bolnikih srednjih let. Moški imajo večjo verjetnost za razvoj sindroma, in sicer za približno 50 %.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vzroki nevroleptični sindrom

Najpogosteje se razvoj nevroleptičnega sindroma opazi pri jemanju prekomernih odmerkov močnih nevroleptikov (na primer fluorofenazina) in zlasti zdravil s podaljšanim (dolgotrajnim) učinkom.

Vendar se to ne zgodi vedno: nevroleptični sindrom se lahko razvije pri uporabi katerega koli nevroleptičnega zdravila, čeprav nekoliko manj pogosto.

Sindrom se lahko odkrije po močnem povečanju odmerka, pri sočasnem jemanju dveh ali treh nevroleptikov ali pri kombiniranju nevroleptikov z zdravili na osnovi litija.

Niso zabeležili dednih primerov nevroleptičnega sindroma, zato se ta teorija ne upošteva.

Sindrom se najpogosteje pojavlja pri bolnikih s predhodno diagnosticiranimi duševnimi motnjami: shizofrenijo, afekti, nevrozami, duševno zaostalostjo itd.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dejavniki tveganja

Pojav nevroleptičnega sindroma lahko pospešijo:

• organska poškodba možganov;
• dehidracija telesa;
• anoreksija, huda izčrpanost telesa;
• dolgotrajno obdobje posta ali podhranjenosti;
• anemija;
• poporodnem obdobju.

Tudi na videz manjša možganska poškodba, ki je nastala pred nekaj leti, lahko vpliva na občutljivost na nevroleptično zdravljenje. Zaradi tega so v rizično skupino lahko vključeni bolniki s perinatalno travmo, kraniocerebralno travmo, nalezljivimi boleznimi možganov, degenerativnimi možganskimi lezijami in osebe, ki zlorabljajo alkohol.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Patogeneza

Patogenetske značilnosti nevroleptičnega sindroma niso bile v celoti raziskane. Mnogi strokovnjaki domnevajo, da se sindrom pojavi kot posledica blokade dopaminergičnih struktur v hipotalamusu in bazalnih ganglijih in ne kot posledica zastrupitve z nevroleptiki.

Nekateri znanstveniki pojasnjujejo, da se povišanje temperature – glavni simptom sindroma – pojavi zaradi nastale mišične togosti in intramuskularnega hipermetabolizma, kar povzroča povečano proizvodnjo toplote.

Trenutno med znanstveniki obstaja soglasje, da imajo imunske motnje s posledično avtoimunsko odpovedjo v osrednjem živčnem sistemu in visceralnih organih pomembno vlogo pri razvoju nevroleptičnega sindroma. Homeostatske motnje postanejo glavni vzroki za hude motnje krvnega obtoka in zavesti, ki lahko privedejo do smrti bolnika.

Poleg tega so strokovnjaki odkrili, da je patogenetski mehanizem razvoja sindroma povezan s simpatoadrenalno in serotoninsko hiperaktivnostjo.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Simptomi nevroleptični sindrom

Za nevroleptični sindrom so značilni naslednji simptomi, ki se imenujejo "tetrada" (štirje znaki):

• povišana temperatura (več kot 37 °C);
• splošna mišična oslabelost;
• zamegljenost zavesti (možen razvoj kome);
• motnje v delovanju avtonomnega živčnega sistema (obilno potenje, pospešen srčni utrip in aritmija, skoki krvnega tlaka, bleda koža, povečano slinjenje, motnje dihanja in sečil).

Več kot četrtina bolnikov ima distonično krčenje mišic, vsak drugi bolnik pa ima tremor v prstih in/ali okončinah. Poleg tega se lahko pojavijo simptomi, kot so a ali hipokinezija, nistagmus, motnje govora, nemalost, tonični krč žvečilnih mišic, motnje požiranja in opistotonus.

Manjše število bolnikov ima mioklonične napade, hiperkinezo in epileptične napade.

Prvi znaki se lahko včasih kažejo v obliki dehidracije - zmanjšan turgor, suha koža, suha ustna sluznica.

Klinična slika se stopnjuje in doseže svojo mejo v 1-3 dneh, v nekaterih primerih pa se proces odvija intenzivneje - v nekaj urah.

Zaradi znatne mišične oslabelosti, vključno z dihalno oslabelostjo, se razvije dispneja. Hud krč skeletnih mišic lahko izzove rabdomiolizo, ki se pojavi s povišanjem ravni kreatin fosfokinaze v krvnem obtoku. Nato se pojavijo mioglobinurija, akutna odpoved ledvic, metabolična acidoza in pomanjkanje kisika v tkivih. Zapleti lahko vključujejo aspiracijsko pljučnico, infarkt, sepso, trombembolijo, šok, pljučni edem, črevesno nekrozo in paralizo.

Faze

Nevroleptični sindrom se pojavlja v fazah, ki so lahko pri različnih bolnikih bolj ali manj izrazite:

1. Za fazo nevroleptičnega parkinsonizma je značilno tresenje okončin in glave. Gibi bolnika so omejeni, mišični tonus se poveča: mišice se enakomerno upirajo v vseh fazah pasivnega gibanja.
2. Akutna distonična faza je eden od ekstrapiramidnih zapletov po jemanju antipsihotičnih zdravil. Faza se kaže z nehotnimi gibi v obliki kontraktilnih krčev posameznih mišičnih skupin po telesu.
3. Akatizijsko fazo spremlja začasen ali nenehen notranji občutek motorične napetosti: bolnik čuti potrebo po nenehnem izvajanju nekaterih gibov ali spreminjanju položaja telesa.
4. Za fazo tardivne diskinezije je značilna hiperkineza, včasih z vpletenostjo obraznih mišic v proces. Opažena je prisilna nehotna motorična aktivnost (pogosteje pri starejših bolnikih).
5. Sama faza nevroleptičnega sindroma.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Obrazci

• Nevroleptični maligni sindrom.

Večina strokovnjakov se strinja, da ima nevroleptični maligni sindrom pretežno centralno etiologijo. To pomeni, da se večina motenj pojavi v podkorteksu možganov.

Vendar pa ima v tem procesu pomembno vlogo tudi učinek antipsihotičnih zdravil na skeletne mišice, kar lahko privede do razgradnje miocitov (tako imenovane rabdomiolize) in blokade perifernih dopaminskih receptorjev.

Nevroleptiki okrepijo blokado centralnih dopaminskih receptorjev, kar vodi do pomembnih motenj motorične aktivnosti, s tako pomembnim simptomom kot mišična rigidnost.

Spremembe v presnovi dopamina pa so sprožilec motenj avtonomnega živčnega sistema in srčne aktivnosti.

Hkrati so moteni skoraj vsi presnovni procesi, spremeni se prepustnost krvno-možganske membrane. Sprožijo se reakcije zastrupitve, začne se možganski edem. Posledično se pojavijo duševne motnje in okvare na zavestni ravni.

• Ekstrapiramidni nevroleptični sindrom.

Ekstrapiramidni nevroleptični sindrom je kombinacija nevroloških simptomov, ki se kažejo predvsem kot motnje gibanja zaradi uporabe nevroleptikov. Ta izraz vključuje tudi motnje, ki jih izzove zdravljenje z drugimi zdravili, ki motijo procese dopaminergične aktivnosti: med takšna zdravila spadajo antidepresivi, antiaritmiki, holinomimetiki, zdravila na osnovi litija, antikonvulzivi in antiparkinsoniki.

Sindrom lahko spremljajo vse ekstrapiramidne motnje: parkinsonizem, tremor okončin, distonija, horea, tiki, mioklonični napadi itd. Takšni simptomi so kombinirani z nekaterimi duševnimi motnjami.

• Sindrom nevroleptičnega deficita.

Ta sindrom ima veliko drugih imen - zlasti se pogosto imenuje nevroleptična okvara ali sindrom nevroleptično povzročenega primanjkljaja. Razvoj sindroma se pogosto zamenjuje s shizofrenijo zaradi podobnih simptomov:

• apatija;
• splošna letargija;
• počasna reprodukcija govora;
• šibkost;
• abulični sindrom;
• pomanjkanje motivacijskih in proaktivnih dejavnikov;
• izolacija, umik vase;
• nepozornost in okvara spomina;
• zmanjšana čustvenost;
• brezbrižnost, popolna hladnokrvnost.

Pogosto to stanje zapletejo psihotične reakcije v obliki depersonalizacije in derealizacije. Hkrati so prisotne ekstrapiramidne motnje, depresivno stanje (depresija, slabo razpoloženje), razdražljivost, motnje spanja, fobije.

• Akutni nevroleptični sindrom.

Nevroleptični sindrom temelji na akutnem pomanjkanju dopamina - potek takšnega stanja je vedno naraščajoč in hiter. Klinična slika se stopnjuje in doseže svojo mejo v 1-3 dneh, v nekaterih primerih pa se proces odvija intenzivneje - v nekaj urah.

Zato je treba pomoč pri nevroleptičnem sindromu zagotoviti čim prej in čim hitreje – navsezadnje od tega ni odvisno le zdravje, ampak tudi življenje bolnika.

Tako imenovani kronični nevroleptični sindrom vključuje obdobje poznih diskinezij, ki se pojavi pri približno 20 % bolnikov, ki redno prejemajo zdravljenje z nevroleptiki, pa tudi pri 5 % bolnikov, ki ta zdravila jemljejo eno leto. Z drugimi besedami, kronični potek sindroma vključuje tiste motnje, ki se ne nagibajo k nazadovanju v šestih mesecih po koncu zdravljenja z nevroleptiki.

[ 28 ], [ 29 ]

Zapleti in posledice

Pozni znaki nevroleptičnega sindroma se lahko pojavijo šele po daljšem časovnem obdobju – takšne pozne manifestacije se običajno "prilepijo" na bolnika dolgo časa, včasih pa celo življenje.

Takšne manifestacije so precej tipične. Najpogosteje so to:

• upočasnitev gibov, gest;
• zaviranje naravnih reakcij;
• "robotska" hoja;
• negotovi, nestabilni gibi;
• upočasnitev obraznih reakcij;
• upočasnitev miselnih procesov;
• poslabšanje kognitivnih procesov.

Stopnja človekove socializacije se močno zmanjša. Pogosto se opazijo hiperkinetični obsesivni gibi, kar je razloženo s spremembami mišičnega tonusa.

V najbolj neugodnih primerih nevroleptični sindrom zapletejo:

• možganski edem;
• pljučni edem;
• nezadostno delovanje kardiovaskularnega sistema;
• akutna disfunkcija ledvic in jeter.

Navedeni zapleti lahko vodijo v smrt.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Diagnostika nevroleptični sindrom

Diagnoza je pogosto pozna, saj se v mnogih primerih možnost razvoja nevroleptičnega sindroma ne upošteva. Pravilno diagnozo je mogoče postaviti na podlagi kliničnih znakov bolezni, dodatni laboratorijski testi pa bodo pomagali ugotoviti resnost stanja in spremljati dinamiko patologije.

Krvne preiskave kažejo povečano število belih krvničk (10-40 t/mcl), v nekaterih primerih premik števila belih krvničk v levo, povečano aktivnost kreatin fosfokinaze, laktat dehidrogenaze in drugih mišičnih encimov. Opaženi so znaki povečanega strjevanja krvi in prisotnosti dušika v krvi, redkeje pa povečana aktivnost jetrnih encimov, povečana vsebnost kalcija v krvi, simptomi motenj presnove elektrolitov.

Analiza cerebrospinalne tekočine ni informativna.

Analiza urina razkriva mioglobinurijo.

Instrumentalna diagnostika nevroleptičnega sindroma se v veliki večini primerov ne izvaja, saj ni klinično pomembna. Le v izjemno težkih situacijah, ko je diagnoza zaradi zunanjih razlogov težka, pa tudi pri sumu na poškodbo možganov, se lahko zdravnik zateče k slikanju z magnetno resonanco ali računalniški tomografiji.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnostika se izvaja:

• z benignim nevroleptičnim ekstrapiramidnim sindromom (pojavlja se brez motenj zavesti, brez zvišanja temperature);
• z vročinsko katatonijo (razvije se brez predhodnega zdravljenja z nevroleptiki);
• z meningitisom, meningoencefalitisom, krvavitvijo v subarahnoidni prostor (odkrijejo se spremembe v analizi cerebrospinalne tekočine);
• s toplotnim udarom (pojavi se brez povečanega potenja in mišične hipertoničnosti);
• z maligno hipertermijo (patologiji predhodi anestezija s plinasto snovjo ali injekcija sukcinilholina);
• z vročino zaradi okužbe ali zastrupitve;
• z alkoholnim delirijem.

Zdravljenje nevroleptični sindrom

Nevroleptični sindrom zahteva nujno zdravljenje z namestitvijo bolnika na oddelek za intenzivno nego v bolnišnici. Terapevtski ukrepi vključujejo nujno ukinitev antipsihotika ali drugega provocirajočega sredstva, odpravo hipovolemije in dehidracije, preprečevanje respiratorne odpovedi, preprečevanje akutne ledvične odpovedi in takojšnjo korekcijo telesne temperature.

Za odpravo mišične oslabelosti so predpisana zdravila na osnovi amantadina, bromokriptina in levodope.

Primerna je tudi uporaba benzodiazepinskih zdravil, zlasti Relaniuma.

Če se pri bolniku razvije akutna odpoved ledvic, je lahko indicirana hemodializa.

Elektrokonvulzivno zdravljenje je zelo pomembno za odpravo nevroleptičnega sindroma. Postopki se izvajajo z nežno metodo, s sočasno uporabo mišičnih relaksantov in sedativov. Možna je uporaba kratkotrajne anestezije.

Po popolni prekinitvi napada sindroma in popolni obnovi telesnih funkcij se lahko po potrebi zdravljenje z nevroleptiki nadaljuje - z obvezno spremembo odmerka.

Nujna oskrba

Ob prvih znakih razvoja nevroleptičnega sindroma je indicirano čim prejšnje izpiranje želodca – prej ko je, bolje je. Izpiranje se uporablja tudi v primerih, ko je bilo zdravilo vzeto pred nekaj urami.

Pri izpiranju želodca se vodi doda namizna sol ali fiziološka raztopina. Pacientu se da piti slano odvajalo in sorbent.

Terapija s kisikom je obvezna.

Pri razvoju kolapsa se sprejmejo ukrepi za hidracijo telesa: tekočine in norepinefrin se dajejo intravensko (zdravila, kot sta adrenalin ali efedrin, so pri nevroleptičnem sindromu kontraindicirana zaradi tveganja za razvoj paradoksalne vazodilatacije). Za podporo srčne aktivnosti in preprečevanje aritmije se dajeta lidokain in difenin, pri konvulzijah pa je indiciran diazepam.

Poleg intenzivne terapije se izvaja tudi prisilna diureza brez uporabe alkaliziranja krvi.

Zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje nevroleptičnega sindroma

	Način uporabe in odmerjanje	Stranski učinki	Posebna navodila
Midantan (amantadin)	Vzemite 0,1 g peroralno trikrat na dan ali kot intravensko kapalno infuzijo v količini 0,2 g do trikrat na dan.	Možni so motorična vznemirjenost, glavobol, znižan krvni tlak, aritmija, dispepsija in motnje sečil.	Zdravljenja z zdravilom se ne sme nenadoma prekiniti. Amantadin ni združljiv z etilnim alkoholom.
Bromokriptin	Vzemite 2,5-10 mg trikrat na dan.	Možne so motnje delovanja jeter, dispepsija, omotica, halucinacije, znižan krvni tlak, kožni izpuščaji.	Zdravljenje se izvaja pod rednim spremljanjem krvnega tlaka in splošnega stanja bolnika.
Nakom (levodopa, karbidopa)	Vzemite ½-1 tableto trikrat na dan.	Včasih se pojavijo diskinezija, blefarospazem, depresija, bolečine v prsih in nestabilnost krvnega tlaka.	Nenadna prekinitev zdravljenja ni priporočljiva, saj se lahko razvije stanje, podobno NMS.
Diazepam	Predpisano v odmerku 10 mg v obliki intravenskih injekcij, nato pa preidejo na peroralno uporabo v količini 5-10 mg trikrat na dan.	Možni neželeni učinki vključujejo zaspanost, suha usta, urinsko inkontinenco in znižan krvni tlak.	Odmerek zdravila se zmanjšuje postopoma. Diazepama ni mogoče kombinirati z etanolom.

Preprečevanje

Zelo pomembno je preprečiti razvoj nevroleptičnega sindroma, saj je zdravljenje te patologije precej zapleteno. Priporočljivo je, da se k predpisovanju antipsihotičnih zdravil zatečemo le, kadar je to resnično upravičeno. Na primer, ljudje, ki trpijo za afektivnimi motnjami ali razcepljeno osebnostjo, naj nevroleptike jemljejo le v skrajnih primerih in kratek čas. Prav tako se ljudje z duševno zaostalostjo ali organskimi patologijami, pa tudi starejši ljudje, ne smejo s takimi zdravili zdraviti dlje časa.

Pred vsakim jemanjem nevroleptikov je treba bolnika skrbno pregledati – vsaj enkrat na šest mesecev, skozi celotno obdobje takšne terapije. Če mora biti terapevtski potek a priori dolgotrajen (vsaj eno leto), je potrebno poskusno zmanjšanje odmerka nevroleptikov ali celo njihovo postopno ukinitev.

Če ima bolnik sumljive simptome, ki kažejo na verjeten hiter razvoj nevroleptičnega sindroma, je treba o možnih posledicah obvestiti njegovo družino. To bo omogočilo odločitev o smiselnosti nadaljnjega zdravljenja.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Napoved

Nevroleptični sindrom se v približno 15 % primerov konča s smrtjo bolnika. Smrt najpogosteje povzročijo tromboza pljučne arterije, akutno srčno popuščanje, nezadostno delovanje ledvic, zapletena aspiracijska pljučnica in sindrom dihalne stiske.

Stopnja umrljivosti se je v zadnjih letih zmanjšala zaradi zgodnjega odkrivanja sindroma in izboljšav v nujnih primerih in intenzivni negi.

Če bolnik z nevroleptičnim sindromom ostane živ, simptomi postopoma izginejo v 7–14 dneh. Kognitivne motnje, motnje ravnotežja in koordinacije gibov, parkinsonova bolezen ostanejo še 1–2 meseca ali več. Hudejše obdobje rehabilitacije opazimo po zdravljenju z nevroleptiki, ki se običajno kopičijo, pa tudi pri bolnikih, pri katerih je bila predhodno diagnosticirana shizofrenija.

[ 47 ]