Marshallov sindrom

Med boleznimi, za katere so značilni na videz neizzvani napadi vročine, je Marshallov sindrom, ki se pri otrocih pojavi v več letih (v povprečju od 4,5 do 8 let).

Patologija, ki so jo v članku v reviji The Journal of Pediatrics pred skoraj 30 leti opisali štirje ameriški pediatri, je bila poimenovana po prvem od njenih soavtorjev, Garyju Marshallu, zdravniku v otroški bolnišnici v Filadelfiji.

V angleško govoreči medicinski terminologiji se Marshallov sindrom imenuje PFAPA sindrom – periodična vročica z aftoznim stomatitisom, faringitisom in cervikalnim limfadenitisom, torej vnetjem bezgavk na vratu.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Natančna razširjenost tega sindroma v splošni populaciji ni znana; Marshallov sindrom se nekoliko pogosteje pojavlja pri dečkih kot pri deklicah (55–70 % primerov).

Prva manifestacija se običajno opazi med drugim in petim letom starosti (približno tri leta in pol), čeprav se lahko pojavi že prej. Manifestacije sindroma (napadi) pri večini bolnikov trajajo pet do sedem let in spontano prenehajo do desetega leta starosti ali v adolescenci.

Študije niso razkrile nobenih rasnih ali etničnih značilnosti sindroma; število družinskih primerov je zanemarljivo.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vzroki Marshallov sindrom

Dolgo časa je bila febrilna vročina s simptomi vnetja v grlu, ustih in vratu, ki se občasno pojavlja pri otrocih, obravnavana kot idiopatsko stanje. Nato so vzroke za Marshallov sindrom začeli povezovati z dednimi genetskimi mutacijami, vendar specifičen gen še ni bil dokončno identificiran. Vendar pa pediatri upoštevajo družinsko anamnezo in nagnjenost krvnih sorodnikov k vnetjem te lokalizacije in vročini: po nekaterih podatkih je pozitivna družinska anamneza odkrita pri 45–62 % bolnikov. In takšna nagnjenost velja za resničen dejavnik tveganja za manifestacijo sindroma PFAPA.

Genetski vzroki Marshallovega sindroma, znani v sodobni klinični pediatriji, temeljijo na neznačilni aktivaciji obeh oblik imunskega odziva med okužbami – prirojenega in prilagodljivega, ter na spremembah v naravi ali kinetiki imunskega odziva. Vendar pa patogeneza Marshallovega sindroma ni bila v celoti pojasnjena, saj se upoštevata dve različici: aktivacija imunosti med ponavljajočimi se okužbami in motenje samih mehanizmov imunskega odziva. Prva različica je očitno nevzdržna, saj so nedavne mikrobiološke študije pokazale nasprotujoče si serološke rezultate in pomanjkanje odziva na zdravljenje z antibiotiki.

Kar zadeva težave z mehanizmom imunskega odziva, obstaja povezava z okvarami v beljakovinah prirojene imunosti. Med vsakim izbruhom tega sindroma se število aktiviranih celic T ali protiteles (imunoglobulinov) v krvi ne poveča, raven eozinofilcev in limfocitov pa se pogosto zmanjša. Po drugi strani pa v istih obdobjih pride do aktivacije proizvodnje interlevkina IL-1β (ki igra pomembno vlogo pri sprožanju vročine in vnetja), pa tudi vnetnih citokinov (gama interferon, faktor tumorske nekroze TNF-α, interlevkini IL-6 in IL-18). In to je lahko posledica prekomernega izražanja genov CXCL9 in CXCL10 na kromosomu 4.

Glavna skrivnost sindroma PFAPA je, da vnetni odziv nima infekcijskih sprožilcev, vzroki za izražanje genov pa niso znani. Uradno je Marshallov sindrom bolezen neznane etiologije in negotove patogeneze (po MKB-10, razred 18 - simptomi in odstopanja od norme, ki niso razvrščeni v druge razrede; koda - R50-R610). In če je bil prej razvrščen kot sporadična bolezen, zdaj obstajajo razlogi, ki jih potrjujejo raziskave, da ga štejemo za ponavljajočega se, torej periodičnega.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Simptomi Marshallov sindrom

Prvi znaki napadov pri Marshallovem sindromu, ki se po kliničnih opazovanjih pojavljajo vsake 3–8 tednov, so nenadna vročina z najvišjimi telesnimi temperaturami do +38,8–40,5 °C in mrzlica.

Pojavijo se lahko tudi prodromalni simptomi Marshallovega sindroma, ki se kažejo približno en dan pred zvišanjem temperature v obliki splošnega slabega počutja in glavobola. Nato se pojavi vnetje ustne sluznice z majhnimi, rahlo bolečimi aftoznimi razjedami (v povprečju pri 55 % bolnikov). Boleče grlo (včasih z izločkom) ima videz faringitisa - vnetja sluznice žrela. Opaženo je boleče otekanje bezgavk na vratu, kot pri limfadenitisu. Upoštevati je treba, da se celoten kompleks simptomov opazi v 43–48 % primerov.

Pri Marshallovem sindromu ni drugih simptomov, kot so rinitis, kašelj, hude bolečine v trebuhu ali driska. Vročina lahko traja od tri do štiri dni do enega tedna, nakar se temperatura vrne v normalno stanje in vsi simptomi izginejo.

Hkrati so otroci v obdobjih med napadi vročine popolnoma zdravi in nimajo odstopanj v splošnem razvoju. Glede na klinične študije ni posledic ali zapletov sindroma PFAPA (ali pa jih trenutno niso ugotovljeni).

Diagnostika Marshallov sindrom

Danes se Marshallov sindrom diagnosticira na podlagi tipične klinične slike. Testi so omejeni na splošno krvno preiskavo.

Da bi ublažili skrbi staršev, se izognili nepotrebnemu in dragemu testiranju ter preprečili potencialno nevarna zdravljenja, obstajajo diagnostični kriteriji za sindrom PFAPA:

• prisotnost več kot treh zabeleženih rednih primerov vročine, ki trajajo največ pet dni in se pojavljajo v enakih presledkih;
• prisotnost faringitisa z blago limfadenopatijo v predelu vratu in/ali aftoznimi razjedami na ustni sluznici;
• odsotnost razvojnih nepravilnosti in normalno zdravstveno stanje med epizodami bolezni;
• hitro odpravljanje simptomov po enkratnem odmerku kortikosteroidov.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza tega sindroma vključuje druge bolezni s periodičnimi vročicami: družinsko sredozemsko mrzlico, avtoimunsko Behcetovo bolezen, ciklično nevtropenijo (s tritedenskim ciklom in obsežno poškodbo tkiva dlesni), juvenilni revmatoidni artritis (Stillovo bolezen). Izključiti je treba okužbe zgornjih dihal ter bakterijski faringitis, tonzilitis, limfadenitis in aftozni stomatitis.

Pomembno je razlikovati Marshallov sindrom od prirojenega sindroma hiperimunoglobulina D (sindrom pomanjkanja mevalonat kinaze) pri otrocih v prvem letu življenja, pri katerem občasne napade vročine - poleg simptomov, značilnih za sindrom PFAPA - spremljajo bolečine v trebuhu, povečana vranica, bruhanje, driska, bolečine in otekanje sklepov; že od zelo zgodnjega otroštva se pri takih otrocih pojavlja razvojna zaostanek in poslabšanje vida.

Zdravljenje Marshallov sindrom

Pediatri se še niso strinjali o tem, kakšno naj bi bilo zdravljenje Marshallovega sindroma.

Glavno zdravljenje z zdravili je simptomatsko in je sestavljeno iz enkratnih odmerkov glukokortikoidov. Tako se za lajšanje vročine pri Marshallovem sindromu predpisuje betametazon ali prednizolon. Prednizolon v tabletah se jemlje peroralno takoj ob pojavu vročine - s hitrostjo 1-2 mg na kilogram otrokove telesne teže (največji odmerek je 60 mg); betametazon - 0,1-0,2 mg/kg.

Kortikosteroidi z imunosupresivnim delovanjem so kontraindicirani pri hudi sladkorni bolezni, hiperkorticizmu, gastritisu, vnetju ledvic, v obdobju po cepljenju, pri oslabljenih otrocih. Najpogostejši neželeni učinek zdravljenja s prednizolonom je tesnoba in motnje spanja, zato ga je treba jemati nekaj ur pred spanjem. Tretji ali četrti dan napada se lahko odmerek zmanjša na 0,3-0,5 mg/kg (enkrat na dan).

Klinične izkušnje kažejo, da antipiretiki, zlasti nesteroidna protivnetna zdravila, pomagajo le znižati vročino in so neučinkovita pri boju proti drugim simptomom. Pri simptomatskem zdravljenju tega sindroma je pomembno oceniti tveganja, povezana z morebitnimi stranskimi učinki. Zato se morate pred uporabo pastil za boleče grlo posvetovati z zdravnikom. Še posebej je priporočljivo izbrati tiste, ki ne vsebujejo antibiotikov, saj antibakterijska sredstva pri Marshallovem sindromu ne dajejo nobenega rezultata.

Otroci z Marshallovim sindromom potrebujejo vitamine, zlasti kalciferol (vitamin D), ki poleg svoje vloge pri homeostazi kalcija in presnovi kosti lahko deluje tudi kot imunoregulacijski dejavnik.

Preprečevanje

Glede na etiologijo Marshallovega sindroma in pomanjkanje algoritma za njegovo zdravljenje njegovo preprečevanje ni obravnavano v domači in tuji medicinski literaturi.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Napoved

Prognoza za to patološko stanje velja za ugodno, saj sčasoma Marshallov sindrom mine brez posledic.

[ 24 ]