Mehanizem delovanja hipofiznih in hipotalamičnih hormonov

Hormonska regulacija se začne s procesom sinteze in izločanja hormonov v endokrinih žlezah. Te so funkcionalno povezane in predstavljajo eno samo celoto. Proces biosinteze hormonov, ki poteka v specializiranih celicah, poteka spontano in je genetsko določen. Genetski nadzor biosinteze večine proteinsko-peptidnih hormonov, zlasti adenohipofiziotropnih hormonov, se najpogosteje izvaja neposredno v polisomih predhodnikov hormonov ali na ravni tvorbe mRNA samega hormona, medtem ko se biosinteza hipotalamičnih hormonov izvaja z tvorbo mRNA beljakovinskih encimov, ki uravnavajo različne faze tvorbe hormonov, tj. pride do ekstraribosomske sinteze. Nastanek primarne strukture proteinsko-peptidnih hormonov je posledica neposrednega prevajanja nukleotidnih zaporedij ustrezne mRNA, sintetizirane v aktivnih mestih genoma celic, ki proizvajajo hormone. Struktura večine beljakovinskih hormonov ali njihovih predhodnikov se v polisomih oblikuje po splošni shemi biosinteze beljakovin. Treba je opozoriti, da je sposobnost sinteze in prevajanja mRNA tega hormona ali njegovih predhodnikov specifična za jedrni aparat in polisome določenega tipa celic. Tako se STH sintetizira v majhnih eozinofilih adenohipofize, prolaktin - v velikih eozinofilnih in gonadotropini - v posebnih bazofilnih celicah. Biosinteza TRH in LH-RH v hipotalamičnih celicah poteka nekoliko drugače. Ti peptidi ne nastanejo v polisomih na matriksu mRNA, temveč v topnem delu citoplazme pod vplivom ustreznih sintetaznih sistemov.

Neposredna translacija genskega materiala v primerih izločanja večine polipeptidnih hormonov pogosto vodi do nastanka nizko aktivnih predhodnikov - polipeptidnih preprohormonov (predhormonov). Biosinteza polipeptidnega hormona je sestavljena iz dveh različnih stopenj: ribosomske sinteze neaktivnega predhodnika na matriksu mRNA in posttranslacijske tvorbe aktivnega hormona. Prva stopnja nujno poteka v celicah adenohipofize, druga pa lahko poteka tudi zunaj nje.

Posttranslacijska aktivacija hormonskih prekurzorjev je možna na dva načina: z večstopenjsko encimsko razgradnjo molekul prevedenih velikomolekularnih prekurzorjev z zmanjšanjem velikosti molekule aktiviranega hormona in z neencimsko asociacijo prohormonskih podenot s povečanjem velikosti molekule aktiviranega hormona.

V prvem primeru je posttranslacijska aktivacija značilna za AKTU, beta-lipotropin, v drugem pa za glikoproteinske hormone, zlasti gonadotropine in TSH.

Zaporedna aktivacija proteinsko-peptidnih hormonov ima neposreden biološki pomen. Prvič, omejuje hormonske učinke na mestu nastanka, drugič, zagotavlja optimalne pogoje za manifestacijo polifunkcionalnih regulatornih učinkov z minimalno uporabo genskega in gradbenega materiala ter olajša celični transport hormonov.

Izločanje hormonov se praviloma pojavlja spontano, ne neprekinjeno in enakomerno, temveč impulzivno, v ločenih, diskretnih delih. To je očitno posledica ciklične narave procesov biosinteze, znotrajceličnega odlaganja in transporta hormonov. V fizioloških normalnih pogojih mora sekretorni proces zagotavljati določeno bazalno raven hormonov v krožečih tekočinah. Ta proces je, tako kot biosinteza, pod nadzorom specifičnih dejavnikov. Izločanje hipofiznih hormonov je v prvi vrsti odvisno od ustreznih sproščujočih hormonov hipotalamusa in ravni hormonov v krvnem obtoku. Nastanek samih sproščujočih hormonov hipotalamusa je odvisen od vpliva nevrotransmiterjev adrenergične ali holinergične narave, pa tudi od koncentracije hormonov ciljnih žlez v krvi.

Biosinteza in izločanje sta tesno povezani. Kemijska narava hormona in značilnosti njegovih mehanizmov izločanja določajo stopnjo konjugacije teh procesov. Tako je ta kazalnik največji v primeru izločanja steroidnih hormonov, ki relativno prosto difundirajo skozi celične membrane. Obseg konjugacije biosinteze in izločanja proteinsko-peptidnih hormonov in kateholaminov je minimalen. Ti hormoni se sproščajo iz celičnih sekretornih granul. Vmesni položaj pri tem kazalniku zasedajo ščitnični hormoni, ki se izločajo iz oblike, vezane na beljakovine.

Zato je treba poudariti, da se sinteza in izločanje hormonov hipofize in hipotalamusa do neke mere izvajata ločeno.

Glavni strukturni in funkcionalni element sekrecijskega procesa proteinsko-peptidnih hormonov so sekretorne granule ali vezikli. To so posebne morfološke tvorbe jajčaste oblike različnih velikosti (100-600 nm), obdane s tanko lipoproteinsko membrano. Sekretorne granule celic, ki proizvajajo hormone, nastanejo iz Golgijevega kompleksa. Njegovi elementi obdajajo prohormon ali hormon in postopoma tvorijo granule, ki opravljajo številne medsebojno povezane funkcije v sistemu procesov, ki povzročajo izločanje hormonov. Lahko so mesto aktivacije peptidnih prohormonov. Druga funkcija, ki jo opravljajo granule, je shranjevanje hormonov v celici do trenutka delovanja specifičnega sekretornega dražljaja. Membrana granul omejuje sproščanje hormonov v citoplazmo in ščiti hormone pred delovanjem citoplazemskih encimov, ki jih lahko inaktivirajo. Posebne snovi in ioni, ki jih vsebujejo granule, imajo določen pomen v mehanizmih odlaganja. Sem spadajo beljakovine, nukleotidi, ioni, katerih glavni namen je tvorba nekovalentnih kompleksov s hormoni in preprečevanje njihovega prodiranja skozi membrano. Sekretorne granule imajo še eno zelo pomembno lastnost - sposobnost premikanja na obrobje celice in prenosa hormonov, ki se v njih odlagajo, do plazemskih membran. Gibanje granul se izvaja znotraj celic s sodelovanjem celičnih organelov - mikrofilamentov (njihov premer je 5 nm), zgrajenih iz aktinskega proteina, in votlih mikrocevk (premer 25 nm), ki jih sestavlja kompleks kontraktilnih proteinov tubulina in dineina. Če je treba blokirati sekretorne procese, se običajno uporabljajo zdravila, ki uničujejo mikrofilamente ali disociirajo mikrocevke (citohalazin B, kolhicin, vinblastin). Znotrajcelični transport granul zahteva stroške energije in prisotnost kalcijevih ionov. Membrane granul in plazemske membrane se s sodelovanjem kalcija stikajo druga z drugo, izloček pa se sprošča v zunajcelični prostor skozi "pore", ki nastanejo v celični membrani. Ta proces se imenuje eksocitoza. Izpraznjene granule se v nekaterih primerih lahko rekonstruirajo in vrnejo v citoplazmo.

Sprožilna točka v procesu izločanja proteinsko-peptidnih hormonov je povečana tvorba AMP (cAMP) in povečanje znotrajcelične koncentracije kalcijevih ionov, ki prodrejo skozi plazemsko membrano in spodbujajo prehod hormonskih granul v celično membrano. Zgoraj opisani procesi so regulirani tako znotrajcelično kot zunajcelično. Če sta znotrajcelična regulacija in samoregulacija hormonsko proizvajajoče funkcije hipofize in hipotalamusnih celic znatno omejeni, potem sistemski kontrolni mehanizmi zagotavljajo funkcionalno aktivnost hipofize in hipotalamusa v skladu s fiziološkim stanjem telesa. Kršitev regulatornih procesov lahko povzroči resno patologijo funkcij žlez in posledično celotnega telesa.

Regulativne vplive lahko razdelimo na stimulativne in zaviralne. Vsi regulatorni procesi temeljijo na načelu povratnih informacij. Vodilno mesto pri regulaciji hormonskih funkcij hipofize imajo strukture centralnega živčnega sistema, predvsem hipotalamus. Fiziološke mehanizme nadzora hipofize lahko torej razdelimo na nevronske in hormonske.

Pri obravnavi procesov regulacije sinteze in izločanja hormonov hipofize je treba najprej izpostaviti hipotalamus z njegovo sposobnostjo sinteze in izločanja nevrohormonov - sproščujočih hormonov. Kot je navedeno, regulacija adenohipofiznih hormonov poteka s pomočjo sproščujočih hormonov, ki se sintetizirajo v določenih jedrih hipotalamusa. Drobnocelični elementi teh hipotalamičnih struktur imajo prevodne poti, ki se stikajo z žilami primarne kapilarne mreže, skozi katere vstopajo sproščujoči hormoni in dosežejo celice adenohipofize.

Znanstveniki hipotalamus obravnavajo kot nevroendokrino središče, tj. kot mesto transformacije živčnega impulza v specifičen hormonski signal, katerega nosilec so sproščujoči hormoni, zato preučujejo možnost vpliva različnih mediatorskih sistemov neposredno na procese sinteze in izločanja adenohipofiznih hormonov. Z uporabo izboljšanih metodoloških tehnik so raziskovalci na primer ugotovili vlogo dopamina pri uravnavanju izločanja številnih tropnih hormonov adenohipofize. V tem primeru dopamin ne deluje le kot nevrotransmiter, ki uravnava delovanje hipotalamusa, temveč tudi kot sproščujoči hormon, ki sodeluje pri uravnavanju delovanja adenohipofize. Podobni podatki so bili pridobljeni glede noradrenalina, ki sodeluje pri nadzoru izločanja ACTH. Dejstvo dvojnega nadzora sinteze in izločanja adenohipofiziotropnih hormonov je zdaj ugotovljeno. Glavna točka uporabe različnih nevrotransmiterjev v sistemu regulacije sproščujočih hormonov hipotalamusa so strukture hipotalamusa, v katerih se sintetizirajo. Trenutno je spekter fiziološko aktivnih snovi, ki sodelujejo pri regulaciji hipotalamičnih nevrohormonov, precej širok. To so klasični nevrotransmiterji adrenergične in holinergične narave, številne aminokisline, snovi z učinkom, podobnim morfiju - endorfini in enkefalini. Te snovi so glavna vez med centralnim živčnim sistemom in endokrinim sistemom, kar na koncu zagotavlja njuno enotnost v telesu. Funkcionalno aktivnost hipotalamičnih nevroendokrinih celic lahko neposredno nadzorujejo različni deli možganov z uporabo živčnih impulzov, ki prihajajo po različnih aferentnih poteh.

V zadnjem času se je v nevroendokrinologiji pojavil še en problem - preučevanje funkcionalne vloge sproščajočih hormonov, lokaliziranih v drugih strukturah centralnega živčnega sistema, zunaj hipotalamusa in ki niso neposredno povezani s hormonsko regulacijo funkcij adenohipofize. Eksperimentalno je bilo potrjeno, da jih lahko obravnavamo tako kot nevrotransmiterje kot tudi kot nevromodulatorje številnih sistemskih procesov.

V hipotalamusu so sproščujoči hormoni lokalizirani na določenih področjih ali jedrih. Na primer, LH-RH je lokaliziran v sprednjem in mediobazalnem hipotalamusu, TRH v srednjem hipotalamusu in CRH predvsem v njegovih posteriornih delih. To ne izključuje difuzne porazdelitve nevrohormonov v žlezi.

Glavna funkcija adenohipofiznih hormonov je aktiviranje številnih perifernih endokrinih žlez (skorje nadledvične žleze, ščitnice, spolnih žlez). Hipofizni tropni hormoni - ACTH, TSH, LH in FSH, STH - povzročajo specifične odzive. Tako prvi povzroča proliferacijo (hipertrofijo in hiperplazijo) fascikularne cone nadledvične skorje in povečano sintezo glukokortikoidov v njenih celicah; drugi je glavni regulator morfogeneze folikularnega aparata ščitnice, različnih stopenj sinteze in izločanja ščitničnih hormonov; LH je glavni stimulator ovulacije in nastanka rumenega telesa v jajčnikih, rasti intersticijskih celic v modih, sinteze estrogenov, progestinov in gonadnih androgenov; FSH pospešuje rast jajčnih foliklov, jih senzibilizira na delovanje LH in aktivira tudi spermatogenezo; STH, ki deluje kot stimulator izločanja somatomedinov v jetrih, določa linearno rast telesa in anabolične procese; LTH spodbuja manifestacijo delovanja gonadotropinov.

Prav tako je treba opozoriti, da so tropni hormoni hipofize, ki delujejo kot regulatorji delovanja perifernih endokrinih žlez, pogosto sposobni izvajati neposreden učinek. Na primer, ACTH kot glavni regulator sinteze glukokortikoidov povzroča številne zunajnadledvične učinke, zlasti lipolitične in melanocitno stimulirajoče.

Hormoni hipotalamično-hipofiznega izvora, torej proteinsko-peptidni, zelo hitro izginejo iz krvi. Njihov razpolovni čas ne presega 20 minut in v večini primerov traja 1-3 minute. Proteinsko-peptidni hormoni se hitro kopičijo v jetrih, kjer se pod delovanjem specifičnih peptidaz intenzivno razgrajujejo in inaktivirajo. Ta proces lahko opazimo tudi v drugih tkivih, pa tudi v krvi. Presnovki proteinsko-peptidnih hormonov se očitno izločajo predvsem v obliki prostih aminokislin, njihovih soli in majhnih peptidov. Izločajo se predvsem z urinom in žolčem.

Hormoni imajo najpogosteje precej izrazit tropizem fiziološkega delovanja. Na primer, ACTH deluje na celice nadledvične skorje, maščobnega tkiva, živčnega tkiva; gonadotropini - na celice spolnih žlez, hipotalamusa in številnih drugih struktur, tj. na organe, tkiva, ciljne celice. Hormoni hipofize in hipotalamusa imajo širok spekter fiziološkega delovanja na celice različnih vrst in na različne presnovne reakcije v istih celicah. Strukture telesa se glede na stopnjo odvisnosti njihovih funkcij od delovanja določenih hormonov delijo na hormonsko odvisne in hormonsko občutljive. Če so prve v procesu polne diferenciacije in delovanja popolnoma pogojene s prisotnostjo hormonov, potem hormonsko občutljive celice jasno kažejo svoje fenotipske značilnosti tudi brez ustreznega hormona, katerega stopnjo manifestacije modulira v različnem območju in je določena s prisotnostjo posebnih receptorjev v celici.

Interakcija hormonov z ustreznimi receptorskimi beljakovinami se zmanjša na nekovalentno, reverzibilno vezavo hormonskih in receptorskih molekul, kar povzroči nastanek specifičnih proteinsko-ligandnih kompleksov, ki so sposobni vključiti več hormonskih učinkov v celici. Če receptorska beljakovina v njej ni prisotna, je odporna na delovanje fizioloških koncentracij hormona. Receptorji so nujni periferni predstavniki ustrezne endokrine funkcije, ki določajo začetno fiziološko občutljivost reagirajoče celice na hormon, tj. možnost in intenzivnost sprejemanja, prevajanja in izvajanja hormonske sinteze v celici.

Učinkovitost hormonske regulacije celičnega metabolizma je določena tako s količino aktivnega hormona, ki vstopi v ciljno celico, kot tudi z ravnijo receptorjev v njej.