Panhypopituitarism - Pregled informacij

Panhipopituitarizem se nanaša na sindrom endokrine insuficience, ki povzroči delno ali popolno izgubo funkcije sprednje hipofize. Bolniki imajo zelo raznoliko klinično sliko, katere pojav je posledica pomanjkanja specifičnih tropnih hormonov (hipopituitarizem). Diagnoza vključuje specifične laboratorijske preiskave, ki merijo bazalne ravni hipofiznih hormonov in njihove ravni po različnih provokacijskih testih. Zdravljenje je odvisno od vzroka patologije, običajno pa obsega kirurško odstranitev tumorja in dajanje nadomestnega zdravljenja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vzroki za zmanjšano delovanje hipofize

Vzroki, neposredno povezani s hipofizo (primarni hipopituitarizem)

• Tumorji:
  • Adenomi hipofize.
  • Kraniofaringiomi
• Infarkt ali ishemična nekroza tkiva hipofize:
• Hemoragični infarkt (apopleksija ali ruptura hipofize) - po porodu (Sheehanov sindrom) ali razvoj pri sladkorni bolezni ali srpastocelični anemiji.
• Vaskularna tromboza ali anevrizma, zlasti notranje karotidne arterije
• Infekcijski in vnetni procesi: Meningitis (tuberkulozne etiologije, ki ga povzročajo druge bakterije, glivične ali malarijinske etiologije). Hipofizni abscesi. Sarkoidoza.
• Infiltrativni procesi: Hemokromatoza.
• Granulomatoza Langerhansovih celic (histiocitoza - Hand-Schuler-Christianova bolezen)
• Idiopatska, izolirana ali večkratna, insuficienca hipofiznih hormonov
• Jatrogeni:
• Radioterapija.
• Kirurška odstranitev
• Avtoimunska disfunkcija hipofize (limfocitni hipofizitis)

Vzroki, neposredno povezani s patologijo hipotalamusa (sekundarni hipopituitarizem)

• Hipotalamični tumorji:
  • Epidendimomi.
  • Meningiomi.
  • Tumorske metastaze.
  • Pinealom (tumor pinealne žleze)
• Vnetni procesi, kot je sarkoidoza
• Izolirano ali večkratno pomanjkanje hipotalamičnih nevrohormonov
• Operacija na steblu hipofize
• Travma (včasih povezana z zlomi bazalne lobanje)

Drugi vzroki panhipopituitarizma

[ 4 ]

Simptomi panhipopituitarizma

Vsi klinični znaki in simptomi so neposredno povezani z neposrednim vzrokom te patologije in so povezani z razvijajočim se pomanjkanjem ali popolno odsotnostjo ustreznih hipofiznih hormonov. Manifestacije se običajno pojavijo postopoma in jih bolnik ne more opaziti; občasno so za bolezen značilne akutne in žive manifestacije.

Praviloma se najprej zmanjša količina gonadotropinov, nato rastnega hormona in nazadnje TSH in ACTH. Vendar pa obstajajo primeri, ko se najprej zmanjšata ravni TSH in ACTH. Pomanjkanje ADH je dokaj redko posledica primarne patologije hipofize in je najpogostejše za poškodbo hipofiznega stebla in hipotalamusa. Funkcija vseh endokrinih žlez se zmanjša v pogojih popolnega pomanjkanja hipofiznih hormonov (panhipopituitarizem).

Pomanjkanje luteinizirajočega hormona (LH) in folikle stimulirajočega hormona (FSH) hipofize pri otrocih vodi do zapoznelega spolnega razvoja. Pri ženskah pred menopavzo se razvije amenoreja, zmanjša se libido, izginejo sekundarne spolne značilnosti in opazi se neplodnost. Pri moških se pojavijo erektilna disfunkcija, atrofija testisov, zmanjšan libido, izginejo sekundarne spolne značilnosti in zmanjša se spermatogeneza, kar ima za posledico neplodnost.

Pomanjkanje rastnega hormona (GH) lahko prispeva k utrujenosti, vendar je pri odraslih običajno asimptomatsko in klinično nezaznavno. Hipoteza, da pomanjkanje GH pospešuje aterosklerozo, ni bila dokazana. Pomanjkanje TSH povzroči hipotiroidizem s simptomi, kot so otekanje obraza, hripavost, bradikardija in povečana občutljivost na mraz. Pomanjkanje ACTH povzroči zmanjšano delovanje nadledvične skorje in ustrezne simptome (utrujenost, impotenca, zmanjšana toleranca na stres in odpornost na okužbe). Hiperpigmentacija, značilna za primarno insuficienco nadledvične žleze, pri pomanjkanju ACTH ni zaznana.

Poškodba hipotalamusa, ki povzroči hipopituitarizem, lahko povzroči tudi motnje v centru za nadzor apetita, kar povzroči sindrom, podoben anoreksiji nervozi.

Sheehanov sindrom, ki se pri ženskah razvije v poporodnem obdobju, je posledica nekroze hipofize, ki je posledica hipovolemije in šoka, ki se je nenadoma razvil med porodom. Po porodu ženske ne dojijo, bolnice pa se lahko pritožujejo nad povečano utrujenostjo in izpadanjem las v sramnem predelu in pod pazduhami.

Apopleksija hipofize je celoten simptomski kompleks, ki se razvije bodisi kot posledica hemoragičnega infarkta žleze bodisi na ozadju nespremenjenega tkiva hipofize ali, pogosteje, zaradi stiskanja tkiva hipofize s tumorjem. Akutni simptomi vključujejo hud glavobol, okorel vrat, vročino, okvare vidnega polja in paralizo okulomotornih mišic. Oteklina, ki se razvije, lahko stisne hipotalamus, kar lahko povzroči somnolentno okvaro zavesti ali komo. Nenadoma se lahko razvijejo različne stopnje disfunkcije hipofize, bolnik pa lahko zaradi pomanjkanja ACTH in kortizola doživi kolaps. V cerebrospinalni tekočini je pogosto prisotna kri, slikanje z magnetno resonanco pa razkrije znake krvavitve.

Diagnoza panhipopituitarizma

Klinični znaki so pogosto nespecifični in diagnozo je treba potrditi, preden se bolniku priporoči dosmrtno nadomestno zdravljenje.

Disfunkcijo hipofize lahko prepoznamo po prisotnosti kliničnih znakov nevrogene anoreksije, kronične bolezni jeter, mišične distrofije, avtoimunskega poliendokrinega sindroma in patologije drugih endokrinih organov. Klinična slika je lahko še posebej zmedena, kadar je hkrati zmanjšano delovanje več kot enega endokrinega organa. Dokazati je treba prisotnost strukturne patologije hipofize in nevrohormonske pomanjkljivosti.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vzorci, potrebni za vizualizacijo

Vsi bolniki bi morali imeti pozitivne rezultate visokoločljivostnega CT ali MRI s posebnimi kontrastnimi sredstvi (za izključitev strukturnih nepravilnosti, kot so adenomi hipofize). Pozitronska emisijska tomografija (PET), ki se uporablja v nekaj specializiranih centrih, se v rutinski klinični praksi redko izvaja. Kadar sodobna nevroradiološka preiskava ni mogoča, lahko preprosta lateralna konusna kraniografija turškega sedla odkrije makroadenom hipofize, večji od 10 mm v premeru. Cerebralna angiografija je indicirana le, če drugi diagnostični testi kažejo na paraselarne žilne nepravilnosti ali anevrizme.

Diferencialna diagnoza generaliziranega hipopituitarizma z drugimi boleznimi

Patologija	Diferencialno diagnostični kriteriji
Nevrogena anoreksija	Prevladovanje pri ženskah, kaheksija, nenormalen apetit po hrani in neustrezna ocena lastnega telesa, ohranjanje sekundarnih spolnih značilnosti, z izjemo amenoreje, povišane bazalne ravni rastnega hormona in kortizola
Alkoholna bolezen jeter ali hemokromatoza	Potrjena bolezen jeter, ustrezni laboratorijski parametri
Distrofična miotonija	Progresivna šibkost, prezgodnja plešavost, katarakta, zunanji znaki pospešene rasti, ustrezni laboratorijski parametri
Poliendokrini avtoimunski sindrom	Ustrezne ravni hipofiznih hormonov

[ 8 ], [ 9 ]

Laboratorijska diagnostika

Diagnostični arzenal bi moral vključevati predvsem teste za pomanjkanje THG in ACTH, saj obe nevrohormonski pomanjkljivosti zahtevata dolgotrajno, vseživljenjsko zdravljenje. Testi za druge hormone so opisani spodaj.

Določiti je treba ravni prostega T4 in TSH. V primerih generaliziranega hipopituitarizma so ravni obeh hormonov običajno nizke. Lahko se zgodi, da je raven TG normalna, raven T4 pa nizka. Nasprotno pa visoka raven TG z nizko vrednostjo prostega T4 kaže na primarno patologijo ščitnice.

Intravenska bolusna aplikacija sintetičnega tirotropin sproščujočega hormona (TRH) v odmerku 200 do 500 mcg v 15 do 30 sekundah lahko pomaga pri prepoznavanju bolnikov s hipotalamično patologijo, ki povzroča disfunkcijo hipofize, čeprav se ta test v klinični praksi ne uporablja pogosto. Ravni TSH v plazmi se običajno določijo 0, 20 in 60 minut po injiciranju. Če je delovanje hipofize normalno, se mora raven TSH v plazmi dvigniti na več kot 5 ie/l z najvišjo koncentracijo 30 minut po injiciranju. Pri bolnikih s hipotalamično patologijo se lahko pojavi zapoznelo zvišanje TSH v plazmi. Vendar pa imajo nekateri bolniki s primarno boleznijo hipofize prav tako zapoznelo zvišanje ravni TSH.

Serumska raven kortizola sama po sebi ni zanesljiv pokazatelj disfunkcije osi hipofize in nadledvične žleze. Zato je treba upoštevati enega od več provokativnih testov. En test, ki se uporablja za oceno rezerve ACTH (in je tudi dober pokazatelj rezerve rastnega hormona in prolaktina), je test tolerance za inzulin. Kratkodelujoči inzulin v odmerku 0,1 enote/kg telesne teže se injicira intravensko v 15–30 sekundah, nato pa se venska kri testira na raven rastnega hormona, kortizola in bazalne ravni glukoze (pred dajanjem insulina) ter 20, 30, 45, 60 in 90 minut po injiciranju. Če raven glukoze v venski krvi pade pod 40 mg/ml (manj kot 2,22 mmol/l) ali se pojavijo simptomi hipoglikemije, se mora kortizol zvišati na raven približno > 7 μg/ml ali > 20 μg/ml.

(POZOR: Ta test je tvegan pri bolnikih z dokazanim panhipopituitarizmom ali sladkorno boleznijo ter pri starejših in je kontraindiciran pri bolnikih s hudo koronarno srčno boleznijo ali epilepsijo. Test je treba opraviti pod nadzorom zdravnika.)

Običajno test povzroči le prehodno dispnejo, tahikardijo in tesnobo. Če se bolniki pritožujejo nad palpitacijami, omedlijo ali imajo napad, je treba test takoj prekiniti s hitrim intravenskim dajanjem 50 ml 50 % raztopine glukoze. Rezultati testa tolerance za inzulin same po sebi ne razlikujejo med primarno (Addisonova bolezen) in sekundarno (hipopituitarizem) insuficienco nadledvične žleze. Diagnostični testi, ki omogočajo takšno diferencialno diagnozo in oceno delovanja hipotalamus-hipofiza-nadledvične osi, so opisani spodaj, po opisu Addisonove bolezni. Alternativa zgoraj opisanemu provokativnemu testu je test kortikotropin sproščujočega hormona (CRF). CRF se daje intravensko s curkom v odmerku 1 mcg/kg. Ravni ACTH in kortizola v plazmi se merijo 15 minut pred injiciranjem ter 15, 30, 60, 90 in 120 minut po njem. Neželeni učinki vključujejo začasno zardevanje obraza, kovinski okus v ustih in prehodno hipotenzijo.

Raven prolaktina se običajno meri in je v prisotnosti velikega tumorja hipofize pogosto povišana 5-krat nad normalno vrednost, tudi v primerih, ko tumorske celice ne proizvajajo prolaktina. Tumor mehansko stisne steblo hipofize in prepreči sproščanje dopamina, kar zavira nastajanje in sproščanje prolaktina s strani hipofize. Bolniki s takšno hiperprolaktinemijo imajo pogosto sekundarni hipogonadizem.

Merjenje bazalnih ravni LH in FSH je optimalen način za oceno hipopituitarizma pri ženskah po menopavzi, ki ne uporabljajo eksogenih estrogenov, pri katerih so koncentracije gonadotropinov v krvnem obtoku običajno visoke (> 30 mIU/ml). Čeprav so ravni gonadotropinov pri drugih bolnicah s panhipopituitarizmom običajno nizke, so njihove ravni še vedno v normalnem območju. Ravni obeh hormonov se morajo povečati kot odziv na 100 mcg intravenskega gonadotropin sproščujočega hormona (GnRH), pri čemer LH doseže vrh približno 30 minut, FSH pa 40 minut po dajanju GnRH. Vendar pa je v primeru disfunkcije hipotalamusa in hipofize lahko odziv na dajanje GnRH normalen ali zmanjšan ali pa se odziva sploh ne pojavi. Povprečne vrednosti povečanih ravni LH in FSH kot odziv na stimulacijo GnRH se zelo razlikujejo. Zato izvedba eksogenega stimulacijskega testa z GnRH ne omogoča natančne diferenciacije primarnih hipotalamičnih motenj od primarne patologije hipofize.

Presejalni testi za pomanjkanje rastnega hormona (GH) pri odraslih niso priporočljivi, razen če je predvideno zdravljenje z GH (npr. pri bolnikih s hipopituitarizmom, ki se zdravijo s popolno nadomestno terapijo zaradi nepojasnjene izgube mišične moči in kakovosti življenja). Na pomanjkanje GH sumimo, kadar primanjkuje dveh ali več hipofiznih hormonov. Ker se ravni GH v krvnem obtoku zelo razlikujejo glede na čas dneva in druge dejavnike, zaradi česar jih je težko interpretirati, laboratorijska praksa uporablja inzulinu podoben rastni faktor (IGF-1), ki odraža GH v krvnem obtoku. Nizke ravni IGF-1 kažejo na pomanjkanje GH, vendar normalne ravni tega ne izključujejo. V tem primeru je lahko potreben provokativni test sproščanja GH.

Najučinkovitejša metoda za ocenjevanje delovanja hipofize je ocena laboratorijskega odziva na hkratno dajanje več hormonov. GH-sproščujoči hormon (1 μg/kg), kortikotropin-sproščujoči hormon (1 μg/kg), tirotropin-sproščujoči hormon (TRH) (200 μg/kg) in gonadotropin-sproščujoči hormon (GnRH) (100 μg/kg) se dajejo skupaj intravensko s curkom v 15–30 sekundah. Nato se v določenih enakih časovnih intervalih 180 minut merijo ravni glukoze, kortizola, GH, THG, prolaktina, LH, FSH in ACTH v venski krvi. Končna vloga teh sproščujočih faktorjev (hormonov) pri ocenjevanju delovanja hipofize še ni določena. Interpretacija vrednosti ravni vseh hormonov v tem testu je enaka kot je opisano prej za vsakega od njih.

Zdravljenje panhipopituitarizma

Zdravljenje obsega nadomestno hormonsko zdravljenje ustreznih endokrinih žlez, katerih delovanje je zmanjšano. Pri odraslih do vključno 50. leta starosti se pomanjkanje rastnega hormona včasih zdravi z rastnim hormonom v odmerku 0,002–0,012 mg/kg telesne teže, subkutano, enkrat na dan. Pri zdravljenju je še posebej pomembno izboljšati prehrano, povečati mišično maso in se boriti proti debelosti. Hipoteza, da nadomestno zdravljenje z rastnim hormonom preprečuje pospešitev sistemske ateroskleroze, ki jo povzroča pomanjkanje rastnega hormona, ni bila potrjena.

V primerih, ko hipopituitarizem povzroča tumor hipofize, je treba predpisati ustrezno specifično zdravljenje tumorja skupaj z nadomestnim zdravljenjem. Terapevtske taktike v primeru razvoja takšnih tumorjev so kontroverzne. Pri majhnih tumorjih, ki ne izločajo prolaktina, večina priznanih endokrinologov priporoča njihovo transfenoidno resekcijo. Večina endokrinologov meni, da so agonisti dopamina, kot so bromokriptin, pergolid ali dolgodelujoči kabergolin, povsem sprejemljivi za začetek zdravljenja prolaktinomov z zdravili, ne glede na njihovo velikost. Pri bolnikih z makroadenomi hipofize (> 2 cm) in znatno povečanimi ravnmi prolaktina v krvi v krvnem obtoku je lahko poleg zdravljenja z agonisti dopamina potrebna tudi operacija ali radioterapija. Visokonapetostno obsevanje hipofize se lahko vključi v kompleksno terapijo ali se uporablja samostojno. V primeru velikih tumorjev s supraselarno rastjo popolna kirurška odstranitev tumorja, bodisi transfenoidno bodisi transfrontalno, morda ne bo mogoča; v tem primeru je visokonapetostna radioterapija upravičena. V primeru apopleksije hipofize je nujno kirurško zdravljenje upravičeno, če se vizualizirajo patološka območja ali se nenadoma razvije paraliza okulomotornih mišic ali če se zaradi razvoja kompresije hipotalamusa poveča zaspanost, vse do razvoja kome. In čeprav so v nekaterih primerih lahko zadostne terapevtske taktike z uporabo visokih odmerkov glukokortikoidov in splošno krepilno zdravljenje, je še vedno priporočljivo takoj izvesti transsfenoidno dekompresijo tumorja.

V primerih nizkih ravni hipofiznih hormonov v krvi se lahko uporabita tudi kirurški poseg in radioterapija. Pri bolnikih, ki se zdravijo z radioterapijo, se lahko endokrina funkcija prizadetih področij hipofize z leti zmanjšuje. Vendar pa je treba hormonsko stanje po takšnem zdravljenju pogosto ocenjevati, po možnosti takoj po 3 mesecih, nato po 6 mesecih in nato letno. Takšno spremljanje mora vključevati vsaj testiranje delovanja ščitnice in nadledvične žleze. Bolniki lahko razvijejo tudi vidne okvare, povezane s fibrozo optične hiazme. Slikanje turškega sedla in slikanje prizadetih področij hipofize je treba izvajati vsaj vsaki 2 leti v obdobju 10 let, zlasti če je prisotno preostalo tumorsko tkivo.