Miastenija gravis - Kaj se dogaja?

Patogeneza miastenije gravis

Miastenija je klasičen primer avtoimunske bolezni, ki jo posredujejo avtoprotitelesa in je odvisna od delovanja celic T. Glavne fiziološke in morfološke spremembe pri miasteniji so lokalizirane v živčno-mišičnem stiku in so predvsem odvisne od protiteles proti acetilholinesterazi, ki zmanjšajo količino acetilholinesteraze na mišični postsinaptični membrani. Glede na imunoelektronsko mikroskopijo se pri miasteniji v živčno-mišičnem stiku odlagata IgG in komplement.

V mišičnih ekstraktih pri miasteniji se IgG nahaja v kompleksu z acetilholinesterazo. V tem primeru se količina acetilholinesteraze zmanjša, arhitektura postsinaptične membrane se znatno poenostavi in sposobnost membrane za vgradnjo novih AChR se zmanjša. Te spremembe lahko povzročijo bodisi sprememba konformacije (internalizacija) in razgradnja receptorjev pod vplivom protiteles (antigena modulacija) bodisi poškodba strukture postsinaptične membrane pod vplivom protiteles in komplementa. Pridobljeni podatki kažejo, da lahko oba procesa povzročita motnjo živčno-mišičnega prenosa. Pri miasteniji se na območju živčno-mišičnega stika nahaja membranski napadalni kompleks komplementa, v razširjeni sinaptični špranji pa se nahajajo vezikli, ki vsebujejo membranski napadalni kompleks. Zaradi tega trajnega procesa se količina acetilholinesteraze zmanjša in struktura območja živčno-mišičnega stika se razgradi. Zmanjšanje acetilholinesteraze je lahko posledica tudi nastanka navzkrižnih povezav med acetilholinesterazo pod vplivom protiteles, čemur sledi njihova internalizacija in razgradnja. Vzrok za motnje živčno-mišičnega prenosa pri miasteniji je torej lahko kombinacija modulacije antigena in poškodb, ki jih posreduje komplement. Možnost pasivnega prenosa miastenije z ljudi na miši kaže na pomembno vlogo humoralnih mehanizmov v patogenezi miastenije, kar kaže, da lahko protitelesa sama motijo delovanje živčno-mišičnega stika.

Dejavniki, ki sprožijo nastajanje protiteles proti AChR, ostajajo neznani. Odkrivanje skupnih epitopov v človeški acetilholinesterazi in številnih bakterijskih in virusnih antigenih nakazuje na možno vlogo molekularne mimikrije. Vendar pa so pri miasteniji odkrita poliklonska protitelesa, poskusi izolacije virusa ali identifikacije specifičnosti protiteles proti določenim bakterijskim antigenom pa so bili neuspešni. Zato predpostavka o molekularni mimikrije z enim samim epitopom ne more pojasniti značilnosti imunoloških sprememb pri miasteniji. Znano je, da je za nastajanje protiteles proti AChR potrebna prisotnost tako CD4+ limfocitov (T-pomožnih limfocitov) kot B-limfocitov. Eksperimentalni modeli miastenije kažejo, da se patološki imunski proces sproži s predstavitvijo acetilholinesteraze T-limfocitom. Ni dvoma, da je timus vključen v patogenezo miastenije. Pri 70 % bolnikov z miastenijo odkrijejo hiperplazijo timusa s prisotnostjo zarodnih centrov v žlezi, pri 15 % pa timom odkrijejo ob diagnozi ali kasneje. Tako lahko domnevamo, da se prvi procesi, ki vodijo do razvoja miastenije, odvijajo v spremenjenem mikrookolju timusa. Vendar pa so potrebne dodatne študije, da bi ugotovili, kako antigeni acetilholinesteraze končajo v timusu (morda so njihov vir mioidne celice timusa) in kako timus spodbuja interakcijo celic T in B, kar vodi do nastajanja protiteles proti AChR. Pri miasteniji ni bil identificiran noben posamezen dominantni epitop AChR, proti kateremu bi se sprožila imunska reakcija, niti ustrezna vrsta celic T. To dejstvo, pa tudi sposobnost epitopov AChR, da stimulirajo celice T, tako v normalnih pogojih kot pri miasteniji, kaže na možno vlogo imunosupresijske okvare pri začetku imunopatoloških procesov pri miasteniji.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]