Miastenija gravis - Zdravljenje

Zdravljenje miastenije vključuje simptomatsko zdravljenje z zaviralci acetilholinesteraze in terapijo, namenjeno spreminjanju naravnega poteka bolezni (timektomija, imunosupresija s kortikosteroidi, azatioprinom in/ali ciklosporinom, plazmafereza, intravenski imunoglobulin). Čeprav poznavanje patogeneze miastenije nedvomno pomaga razložiti koristne učinke teh zdravljenj, žal ni velikih, dvojno slepih, kontroliranih preskušanj, ki bi določila, katero zdravljenje je najprimernejše za določenega bolnika v določenem času. Posledično različni specialisti priporočajo različne sheme zdravljenja miastenije.

Antiholinesterazna zdravila lahko povečajo mišično moč s podaljšanjem razpolovnega časa AChR na živčno-mišičnem stiku, kar poveča verjetnost, da bo nevrotransmiter lahko prečkal razširjeno sinaptično špranjo in interagiral z zmanjšanim številom AChR na mišični membrani. Piridostigmin je najpogosteje uporabljen zaviralec acetilholinesteraze. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 60 mg, ki se daje do 4- do 6-krat na dan. Na voljo je oblika piridostigmina s podaljšanim sproščanjem, ki vsebuje 180 mg, in se običajno daje pred spanjem, da se ohrani mišična moč v zgodnjih jutranjih urah in da se bolniku omogoči pogoltniti jutranji odmerek. Farmakološko delovanje odmerka 60 mg se začne po 30–60 minutah in doseže vrh po 2–3 urah, nato pa v 2–3 urah oslabi. Občutljivost mišic na zdravilo je spremenljiva, zato je treba za povečanje njihove moči povečati odmerek in pogostost dajanja zdravila. Vendar pa se potreba po jemanju zdravila v odmerku, ki presega 120 mg, pogosteje kot vsake 3 ure redko pojavi. Pomembno je omeniti, da se z zvišanjem odmerka zaviralca acetilholinesteraze lahko moč v nekaterih mišicah poveča, v drugih pa zmanjša. Med zdravljenjem je treba skrbno spremljati, da izboljšanja delovanja določenih mišičnih skupin ne spremlja poslabšanje dihalne funkcije, kar je treba še posebej skrbno spremljati. Med stranskimi učinki zaviralcev acetilholinesteraze so driska, boleči krči, povečano bronhialno izločanje, ki pa se večinoma zlahka odpravijo. Ker zaviralci acetilholinesteraze zagotavljajo le simptomatsko izboljšanje, se pogosto kombinirajo z imunosupresivno terapijo, kar vpliva na potek bolezni.

Kortikosteroidi nedvomno pozitivno vplivajo na miastenijo, vendar med strokovnjaki ni soglasja o optimalni shemi njihove uporabe. Terapevtski učinek kortikosteroidov je verjetno povezan z njihovim vplivom na imunske procese, vendar specifični mehanizmi njihovega delovanja pri miasteniji ostajajo nejasni. Tako kot pri drugih avtoimunskih boleznih lahko začetek zdravljenja z visokimi odmerki kortikosteroidov doseže hitrejši učinek kot predpisovanje nižjih odmerkov. Neželeni učinki so glavni dejavnik, ki omejuje trajanje zdravljenja s kortikosteroidi. Ti neželeni učinki vključujejo sladkorno bolezen, razjedo na želodcu, arterijsko hipertenzijo, povečanje telesne mase, zastajanje tekočine, aseptično nekrozo kosti, osteoporozo, katarakto. Zaskrbljenost vzbuja tudi možnost ponavljajočih se okužb, ki se pogosto pojavijo pri uporabi katerega koli režima zdravljenja. Če ima bolnik eno od teh stanj (na primer sladkorno bolezen, razjedo na želodcu), so kortikosteroidi pred zdravljenjem kontraindicirani.

Uporaba kortikosteroidov pri miasteniji je povezana s posebnim tveganjem, saj lahko visoki odmerki povzročijo hitro povečanje šibkosti, zlasti dihalnih mišic. Glede na odmerek in način uporabe se lahko ta zaplet pojavi 4–7 dni po začetku zdravljenja. Zato je treba visoke odmerke kortikosteroidov predpisati le ob možnosti skrbnega spremljanja bolnikovega stanja. V primerih hude šibkosti orofaringealnih ali dihalnih mišic je običajno indicirana hospitalizacija, da se zagotovi spremljanje nevrološkega stanja, dihalne funkcije in odziva na zdravljenje. Pri hudi generalizirani miasteniji se lahko pri bolnikih z motnjami požiranja in blago do zmerno respiratorno odpovedjo, če ni kontraindikacij, uporabijo visoki odmerki intravenskega metilprednizolona (1000 mg/dan 5 dni) ob skrbnem spremljanju krvnega sladkorja, krvnega tlaka in dihalne funkcije. Hkrati je treba predpisati kalcijeve pripravke in antagoniste H2-receptorjev. Če se dihalna funkcija poslabša, je treba bolnika premestiti na oddelek za intenzivno nego in razmisliti o drugih metodah imunoterapije, kot sta plazmafereza in intravenski imunoglobulin. Ko simptomi popustijo, bolnik preide na peroralni prednizolon vsak drugi dan. Nekateri centri so uspešno dajali intravenski metilprednizolon z nekoliko drugačnimi režimi.

V primerih blage šibkosti se bolniki lahko zdravijo ambulantno, sprva se prednizolon predpiše v odmerku 60 mg/dan dnevno, po nekaj tednih pa se zdravilo postopoma preklopi na jemanje vsak drugi dan. Nato se odmerek prednizolona zmanjša za 10 mg na mesec do minimalnega odmerka, ki zagotavlja vzdrževanje kliničnega učinka. Običajno je vzdrževalni odmerek 15–20 mg vsak drugi dan. Vendar pa se pri nekaterih bolnikih tudi pri jemanju odmerka 60 mg/dan nenadoma pojavi naraščajoča šibkost. V zvezi s tem nekateri specialisti začnejo zdravljenje z odmerkom 20 mg/dan in nato odmerek povečajo za 10 mg tedensko, dokler ne dosežejo odmerka 60 mg/dan. Nato postopoma preidejo na jemanje zdravila vsak drugi dan. S počasnim povečevanjem odmerka kortikosteroida se je mogoče izogniti nenadnemu poslabšanju dihalne funkcije, vendar se s to shemo terapevtski učinek razvija počasneje in verjetnost drugih neželenih učinkov se ne zmanjša. Potrebo po postopnem zmanjševanju odmerka kortikosteroidov narekuje želja po uravnoteženju kliničnega izboljšanja v obliki povečane mišične moči z naraščajočim tveganjem za neželene učinke. Če pa se odmerek kortikosteroidov zmanjša prehitro, se lahko simptomi miastenije poslabšajo.

Azatioprin v odmerku 2-3 mg/kg/dan ima pozitiven učinek pri znatnem deležu (70-90 %) bolnikov z miastenijo. Kot kažejo klinične študije, se učinkovitost monoterapije s prednizolonom ali azatioprinom, pa tudi njune kombinacije, ne razlikuje bistveno. Vendar pa je v hudih primerih z odpornostjo na prednizolon lahko učinkovita kombinacija prednizolona in azatioprina. Slabosti azatioprina vključujejo počasen razvoj kliničnega učinka (pojavi se šele po 3-6 mesecih). Zdravljenje z azatioprinom se običajno začne z odmerkom 50 mg/dan, nato pa se poveča za 50 mg vsake 3 dni, dokler se ne doseže dnevni odmerek 150-200 mg. Posebno pozornost je treba nameniti možnosti razvoja hematoloških zapletov in okvare jeter. Dražilni učinek na prebavila se lahko oslabi, če se azatioprin jemlje delno po obroku. Možnost mutagenega učinka izključuje uporabo azatioprina pri plodnih ženskah. Uporabo azatioprina omejujejo tudi njegovi relativno visoki stroški.

Po nekaterih podatkih ciklosporin povzroča znatno izboljšanje pri bolnikih z miastenijo gravis, ki predhodno niso bili zdravljeni z imunosupresivnimi zdravili. Zdravljenje s ciklosporinom se začne z odmerkom 5 mg/kg/dan, ki se predpisuje v 2 odmerkih v 12-urnih intervalih pod nadzorom ravni zdravila v serumu. Uporabo ciklosporina omejujejo visoki stroški in možni stranski učinki, vključno s toksičnimi učinki na ledvice in jetra ter arterijsko hipertenzijo, ki pa jih je mogoče odpraviti z zmanjšanjem odmerka zdravila. Vendar pa zaradi visokih stroškov in tveganja za stranske učinke večina zdravnikov ne meni, da je ciklosporin zdravilo izbire za miastenijo gravis.

Plazmafereza je indicirana predvsem v primerih nenadnega povečanja simptomov miastenije, kadar je treba povečati mišično moč v pripravi na operacijo, kadar se razvijejo stranski učinki kortikosteroidov in kadar so druga zdravljenja neučinkovita. Plazmafereza povzroči izboljšanje, ki lahko traja le nekaj dni, včasih pa več tednov. Najpogosteje se izvede 6 sej z zamenjavo 2 litrov v 9 dneh. Po posegu se dnevno predpiše 30 mg prednizolona in 100 mg ciklofosfamida, da se prepreči ponovno povečanje simptomov. Po koncu cikla plazmafereze se režim prednizolona spremeni - bolnik izmenjuje odmerke 50 mg in 10 mg zdravila vsak drugi dan, ciklofosfamid se predpiše 1 mesec, nato pa se prekine. Kombinacija plazmafereze z obema navedenima imunosupresivnima sredstvoma omogoča podaljšanje njenega običajno časovno omejenega učinka za več mesecev. Posledično mnogi bolniki, zdravljeni s to shemo, ne potrebujejo ponovne plazmafereze šele po 1 letu. Stranski učinki pri tej shemi so običajno minimalni. Uporaba plazmafereze je omejena predvsem zaradi visokih stroškov in možnih zapletov, kot sta bolečina in okužba, povezanih z namestitvijo šanta za dostop do žilnega dna.

Intravenski imunoglobulin se uspešno uporablja tudi pri miasteniji. V povprečju se učinek imunoglobulina pojavi po nekaj dneh in traja več tednov, vendar se reakcija med bolniki zelo razlikuje. Če obstajajo kontraindikacije za uporabo kortikosteroidov in plazmafereze, je lahko intravensko dajanje imunoglobulina metoda izbire. Pri miasteniji se imunoglobulin predpisuje v enakem odmerku kot pri drugih živčno-mišičnih boleznih, in sicer 2 g/kg. Daje se intravensko v več odmerkih v 2-5 dneh. Za vzdrževanje učinka se uporablja "pulzna terapija" z intravenskim dajanjem 600 mg/kg imunoglobulina enkrat na mesec. Čeprav mehanizem delovanja imunoglobulina pri miasteniji ni natančno znan, je verjetno enak kot pri drugih boleznih: zaradi prisotnosti antiidiotipskih protiteles, ki blokirajo Fc komponente protiteles, imunoglobulin preprečuje odlaganje komplementa, razvoj imunske reakcije in nastajanje citokinov. Neželeni učinki imunoglobulina - mrzlica, glavobol, vročina - so bili opisani že prej. Glavni dejavnik, ki omejuje uporabo intravenskega imunoglobulina, so njegovi visoki stroški. V nedavni študiji je bilo 87 bolnikov z miastenijo gravis s poslabšanimi simptomi naključno razporejenih v dve skupini, ki sta bili zdravljeni s tremi sejami plazmafereze ali intravenskim imunoglobulinom (400 mg/kg) 3–5 dni. Učinek je bil opažen pri uporabi obeh metod, pri uporabi imunoglobulina pa so bili neželeni učinki nekoliko manj pogosti. Velikost vzorca v tej študiji je bila precej majhna, zato so za primerjavo učinkovitosti plazmafereze in intravenskega imunoglobulina ter določitev optimalnega režima njune uporabe potrebna večja, dobro zasnovana in kontrolirana preskušanja.

Timektomija ima nedvomno tudi pozitiven učinek na miastenijo. Njen učinek se še naprej povečuje tudi 7–10 let po operaciji, stopnja remisije pa je približno 50 %. Izboljšanje opazimo tako pri moških kot pri ženskah in je dolgotrajno. Pri ženskah z zgodnjim nastopom bolezni, hiperplazijo timusa, visokim titrom protiteles proti AChR se učinek pojavi prej, vendar ni vedno bolj izrazit. Pri bolnikih, starejših od 60 let, je delujoče tkivo timusa zelo omejene velikosti, zato je lahko učinkovitost timektomije manjša. Optimalna priprava na operacijo pri bolnikih s hudo šibkostjo lahko zahteva predhodno plazmaferezo ali imunosupresivno terapijo. V rokah izkušenega kirurga transsternalni transtorakalni dostop ustvarja najboljše pogoje za maksimalno odstranitev tkiva timusa. Pooperativno zdravljenje, ki ga izvajajo izkušeni specialisti na oddelku za intenzivno nego, zagotavlja dober končni rezultat. Prisotnost timoma v sprednjem mediastinumu, odkritega z računalniško tomografijo, zahteva kirurški poseg. V pooperativnem obdobju se občutljivost bolnikov na zaviralce acetilholinesteraze močno poveča, zato je pri uporabi teh zdravil v prvih 24–36 urah po operaciji potrebna previdnost.

Razvoj miastenične krize z dihalnimi in požirajočimi težavami zahteva nujno hospitalizacijo. Zmanjšanje vitalne kapacitete pljuč pod 2 l je indikacija za premestitev na oddelek intenzivne nege z izkušnjami pri zdravljenju respiratorne odpovedi. Pri nadaljnjem poslabšanju dihalne funkcije in zmanjšanju vitalne kapacitete pljuč pod 1 l oziroma 25 % pričakovane vrednosti sta indicirana intubacija in umetno predihavanje. Posebno pozornost je treba nameniti tudi vodno-elektrolitnemu ravnovesju in morebitnemu razvoju okužbe. Na oddelku intenzivne nege je v odsotnosti okužbe indicirana plazmafereza za pospešitev okrevanja. V prisotnosti okužbe je intravenski imunoglobulin boljši v kombinaciji z ustrezno antibakterijsko terapijo. Čeprav je lahko učinkovita tudi imunosupresivna terapija, je pomembnejši dejavnik, ki določa izid krize, očitno ustrezna podporna in predvsem respiratorna terapija, ki jo izvajajo izkušeni specialisti. Danes se je prognoza za bolnike z miastenijo dramatično izboljšala, saj se jih je več kot 90 % lahko vrnilo v polno, produktivno življenje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]