Miastenija gravis: zdravljenje

Miastenija Zdravljenje vključuje simptomatsko terapijo z inhibitorji acetilholinesteraze, kot tudi terapija za spremembo naravni potek bolezni (thymectomy, imunosupresije s kortikosteroidi, azatioprinom in / ali ciklosporin, plazmafereze, intravenski imunoglobulin). Čeprav poznavanjem patogeneze miastenije gravis, zagotovo pomaga razložiti pozitivne učinke teh zdravljenja žal ne izvajajo veliko dvojno slepih kontroliranih študij, katerih rezultati bodo pomagali ugotoviti, katero zdravljenje je najbolj primerna v določenem bolniku ob določenem času. Zato različni strokovnjaki priporočajo neenake sheme zdravljenja za miastenijo gravis.

Anticholinesterase zdravila lahko povečanje mišične moči, podaljšanje razpolovnega časa AChRs na živčno-mišičnega stika, kar poveča verjetnost, da se nevrotransmiter more odpraviti izboljšani sinaptično špranjo in sodelujejo z AChRs o mišične membrane, katerih število nižje. Od inhibitorjev acetilholinesteraze je najbolj razširjen piridostigmin. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 60 mg, ki je predpisan do 4-6 krat na dan. Na voljo Piridostigmin dozirna oblika s podaljšanim sproščanjem, ki vsebuje 180 mg učinkovine, ki je običajno predpisana pred spanjem - ohranjanje mišične moči v jutranjih urah in pustimo bolnik pogoltniti jutranjem odmerku. Farmakološki učinek odmerek 60 mg začne pri 30-60 minutah in doseže vrhunec v 2-3 urah, nato pa oslabljen 2-3 ure. Občutljivost mišice zdravila je spremenljiva, v zvezi s tem, da povečajo svojo moč in pogostost dajanja odmerka zdravila je treba povečati. Vendar pa je potreba po jemanju zdravila v odmerku, ki presega 120 mg, pogosteje kot vsake 3 ure, zgodi redko. Pomembno je omeniti, da se moč lahko poveča, medtem ko je v drugih z naraščajočimi odmerki inhibitorjev acetilholinesteraze v nekaterih mišic - upadati. Med zdravljenjem, je treba paziti, da se izboljša delovanje določenih mišičnih skupin ne spremlja poslabšanje dihalne funkcije, ki jih je treba skrbno nadzirati. Acetilholinesteraze inhibitorji Stranski učinki so driska, boleče krče, izboljšano izločanje bronhialne sluzi, od katerih večina je enostavno popraviti. Ker zaviralci acetilholinesteraze zagotavljajo le simptomatsko izboljšanje, jih pogosto kombiniramo z imunosupresivno terapijo, ki vpliva na potek bolezni.

Kortikosteroidi nedvomno pozitivno vplivajo na miastenijo gravis, vendar se strokovnjaki ne strinjajo o optimalni shemi za njihovo uporabo. Terapevtski učinek kortikosteroidov je verjetno povezan z njihovim vplivom na imunske procese, vendar so specifični mehanizmi njihovega delovanja pri miasteniji nejasni. Kot pri drugih avtoimunskih boleznih, ki začenjajo zdravljenje z visokimi odmerki kortikosteroidov, lahko dobite hitrejši učinek kot predpisovanje nižjih odmerkov. Neželeni učinki so glavni dejavnik, ki omejuje trajanje zdravljenja s kortikosteroidi. Ti neželeni učinki vključujejo diabetes mellitus, črevesni želodec, hipertenzijo, povečanje telesne mase, zastajanje tekočine, aseptično nekrozo kosti, osteoporozo, katarakte. Strah povzroča tudi možnost ponavljajočih se okužb, ki se pogosto pojavijo pri uporabi katerega koli režima zdravljenja. Če pacient že pred zdravljenjem razkrije enega od teh stanj (na primer diabetes mellitus, peptične ulkusne bolezni), so kortikosteroidi kontraindicirani.

Uporaba kortikosteroidov pri dojenčkih je povezana z določenim tveganjem zaradi svojih visokih odmerkih lahko sproži hitro rast šibkosti, predvsem dihalnih mišic. Odvisno od odmerka in načina dajanja zdravila, se ta zaplet lahko pojavi 4-7 dni po začetku zdravljenja. Zato se lahko predpiše z velikim odmerkom kortikosteroidi le, če je možnost skrbno spremljanje bolnikovega stanja. Hude slabosti v ustih in žrelu ali dihalnih mišic običajno hospitalizacije, da bi zagotovili nadzor nad nevrološki status, dihalne funkcije, in odziva na zdravljenje. V hudo posplošena miastenija gravis pri bolnikih z motnjami požiranja in blago do zmerno okvaro dihal, če ni kontraindikacij, lahko zatečejo k intravenski metilprednizolon visokem odmerku (1000 mg / dan, 5 dni) s skrbnim spremljanjem krvnega sladkorja, krvnega tlaka, dihalne funkcije. Istočasno je treba predpisati kalcijeve pripravke in antagoniste H2-receptorja. S poslabšanjem dihalne funkcije pacienta se prenese na enoti za intenzivno nego in upoštevati tudi druge metode imunoterapijo, kot plazmaferezo in / pri upravljanju imunoglobulina. Z zmanjševanjem simptomov se bolnik prenese na prednizolon, ki se ga daje ustno vsak drugi dan. V nekaterih centrih se metilprednizolon uspešno uporablja iv na nekoliko drugačen način.

Z blago šibkostjo se bolniki lahko zdravijo ambulantno. Na začetku je prednizolon predpisan v odmerku 60 mg / dan na dan in po nekaj tednih se postopoma preidejo na jemanje zdravila vsak drugi dan. Kasneje se odmerek prednizolona zmanjša za 10 mg na mesec na najmanjši odmerek, ki ohranja klinični učinek. Običajno je vzdrževalni odmerek 15-20 mg vsak drugi dan. Vendar pa tudi pri jemanju odmerka 60 mg / dan pri nekaterih bolnikih nenadoma širi. V zvezi s tem nekateri strokovnjaki začnejo zdravljenje z odmerkom 20 mg / dan in nato tedensko povečajo odmerek za 10 mg, da dosežejo odmerek 60 mg / dan. Po tem postopno preidejo na jemanje zdravila vsak drugi dan. Počasi povečevanje odmerka kortikosteroida se lahko izognete nenadnemu poslabšanju dihalne funkcije, vendar z uporabo te sheme terapevtski učinek razvije počasneje, verjetnost drugih neželenih učinkov pa se ne zmanjša. Potreba po postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida narekuje želja, da se uravnoteži klinično izboljšanje v obliki povečane mišične moči z naraščajočim tveganjem neželenih učinkov. Vendar se s prevelikim zmanjšanjem odmerka kortikosteroidov lahko simptomi miastenije gravis povečajo.

Azatioprin v odmerku 2-3 mg / kg / dan pozitivno vpliva na pomemben del (70-90%) bolnikov z miastenijo gravis. Klinična preskušanja so pokazala, da učinkovitost monoterapije s prednizolonom ali azatioprinom, pa tudi njihova kombinacija, ni bistveno drugačna. Vendar pa lahko v hudih primerih z odpornostjo na prednizolon učinek lahko prinese kombinacijo prednizolona in azatioprina. Pomanjkljivosti azatioprina vključujejo počasen razvoj kliničnega učinka (pojavijo se šele po 3-6 mesecih). Zdravljenje z azatioprinom se običajno začne z odmerkom 50 mg / dan, nato pa se poveča za 50 mg vsake 3 dni, da se doseže dnevni odmerek 150-200 mg. Posebno pozornost je treba nameniti možnosti za razvoj hematoloških zapletov in poškodbe jeter. Dražilni učinek na prebavnem traktu je lahko oslabljen, če jemanje azatioprina delno po obrokih. Možnost mutagenega učinka izključuje uporabo azatioprina pri plodnih ženskah. Uporaba azatioprina prav tako omejuje relativno visoke stroške.

Po nekaterih podatkih ciklosporin bistveno izboljša bolnike z miastenijo gravis, ki prej niso bili zdravljeni z imunosupresivnimi sredstvi. Zdravljenje s ciklosporinom se začne z odmerkom 5 mg / kg / dan, kar je predpisano v dveh razdeljenih odmerkih v 12-urnih intervalih pod nadzorom serumskih koncentracij zdravila. Uporaba ciklosporina omejuje visoke stroške in morebitne neželene učinke, vključno s strupenimi učinki na ledvice in jeter, arterijsko hipertenzijo, ki pa se lahko popravi z znižanjem odmerka zdravila. Vendar pa zaradi visokih stroškov in tveganja neželenih učinkov večina klinikov meni, da ciklosporin ni izbrana za miastenijo gravis.

Plazmo prikazan v glavnem z nenadnim kopičenjem simptomov miastenije gravis, če je to potrebno, povečanje mišične moči v pripravi za operacijo, razvoj neželenih učinkov kortikosteroidov, kot tudi neučinkovitost drugih oblikah zdravljenja. Plazmafereza povzroči izboljšanje, ki lahko traja le nekaj dni, včasih pa traja več tednov. Najpogosteje se opravi 6 sej z zamenjavo 2 litra 9 dni. Po postopku se vsak dan predpisuje 30 mg prednizolona in 100 mg ciklofosfamida, da se prepreči ricochetno povečanje simptomov. Po končanem plazmaferezo vezja prejme spremembo prednizolon - bolnika čez dan nadomestne odmerku 50 mg in 10 mg zdravila, ciklofosfamid dajemo 1 mesec in nato prevrne. Kombinacija plazmefereze z obema indiciranima imunosupresivnima sredstvom omogoča podaljšanje običajno časovno omejenega učinka za več mesecev. Posledica tega je, da se pri mnogih bolnikih, ki se zdravijo po tej shemi, potreba po ponovitvi plazmahereze pojavlja ne prej kot v enem letu. Neželeni učinki s tem režimom so običajno minimalni. Uporaba plazmefereze v glavnem omejuje visoke stroške in morebitne zaplete, kot so bolečine in okužbe, povezane z uvedbo šant, ki omogočajo dostop do žilnega ležišča.

Kadar se miastenija gravis uspešno uporablja in intravenski imunoglobulin. V povprečju imunoglobulinov učinek se pojavi nekaj dni kasneje in traja nekaj tednov, vendar pa je odziv na različne bolnike je zelo spremenljiva. Če obstajajo kontraindikacije za uporabo kortikosteroidov in plazmo, v / imunoglobulina lahko metoda izbire. Myasthenia imunoglobulin dajemo v enaki dozi kot pri drugih živčnomišičnih bolezni, in sicer 2 g / kg. Zdravilo se daje v več odmerkih 2-5 dni. Da bi ohranili učinek zatekla k "impulza terapijo" po intravenskem dajanju 600 mg / kg imunoglobulin 1-krat na mesec. Čeprav je mehanizem delovanja imunoglobulina pri miastenije ravno ni znano, očitno, da je enak kot pri drugih boleznih: zaradi prisotnosti anti-idiotipom protiteles, ki blokirajo Fc-komponenta imunoglobulin protitelo preprečuje odlaganje komplementa, razvoj odzivnega in citokinov proizvodnjo imunskem. Neželeni učinki imunoglobulina - mrzlica, glavobol, zvišana telesna temperatura - so opisani že prej. Glavni dejavnik, ki omejuje uporabo IV imunoglobulina, je visok strošek. V nedavni študiji je 87 bolnikov s simptomi miastenije poslabšanje naključno razdelili v dve skupini zdravljenih vsakokrat s tremi sej plazmaferezo ali / imunoglobulin (400 mg / kg) 3-5 dni. Učinek opazili pri uporabi in da, in drugo metodo, vendar ko imunoglobulin opazili redkeje neželene učinke. Vzorec je bil zelo majhen v tej študiji, v zvezi s potrebo po več velikih, dobro organizirane, kontroliranih preskušanj primerjati učinkovitost plazmo in / v imunoglobulin in določiti optimalno shemo njihove uporabe.

Timectomy, nedvomno, ima tudi pozitiven učinek na miastenijo gravis. Njegov učinek še naprej narašča tudi po 7-10 letih po operaciji, s hitrostjo remisije približno 50%. Izboljšanje je opaziti pri moških in ženskah in se podaljša. Pri ženskah z zgodnjim pojavom bolezni, hiperplazijo timuse, visokim titrom protiteles proti AChR, se učinek manifestira prej, vendar ni vedno večji. Pri bolnikih, starejših od 60 let, je delujoče tkivo timusa zelo omejeno, zato je lahko učinkovitost timmektomije nižja. Optimalna priprava za delovanje bolnikov s hudo šibkostjo lahko zahteva predhodno plazmaferezo ali imenovanje imunosupresivnega zdravljenja. V rokah izkušenega kirurga transkutani transtoracni dostop ustvarja najboljše pogoje za maksimalno odstranitev timusnega tkiva. Postoperativno zdravljenje, ki ga v intenzivni enoti izvajajo izkušeni strokovnjaki, zagotavlja dober končni rezultat. Prisotnost timoma v anteriornem medstinumu, zaznana v računalniški tomografiji, zahteva kirurški poseg. V pooperativnem obdobju občutljivost pacientov na zaviralce acetilholinesteraze močno naraste, zato je potrebna previdnost pri uporabi teh zdravil v prvih 24-36 urah po operaciji.

Razvoj miastenične krize s kršenjem dihanja in požiranja zahteva nujno hospitalizacijo. Zmanjšanje življenjske zmogljivosti pljuč pod 2 litri je pokazatelj prenosa v enoto intenzivne nege z izkušnjami pri zdravljenju dihalne odpovedi. Z nadaljnjim poslabšanjem funkcije dihanja in zmanjšanjem življenjske zmogljivosti pljuč pod 1 L ali 25% ustrezne vrednosti so označeni intubacija in umetno prezračevanje. Posebno pozornost je treba nameniti ravnotežju vode in elektrolitov ter morebitnemu razvoju okužbe. V enoti za intenzivno nego v odsotnosti okužbe se pokaže uporaba plazmefereze, ki pospeši okrevanje. Pri prisotnosti okužbe je priporočljiva uporaba iv imunoglobulina v kombinaciji z ustrezno antibiotično terapijo. Čeprav je lahko imunosupresivno zdravljenje učinkovito, je pomembnejši dejavnik, ki določa izid krize, očitno ustrezna podporna in predvsem dihalna terapija, ki jo izvajajo izkušeni strokovnjaki. Trenutno se je bolezen bolnikov z miastenijo gravis dramatično izboljšala, več kot 90% pa se je lahko vrnilo v polno produktivno življenje.

[1], [2], [3], [4], [5]