Mitohondrijske bolezni zaradi napak v oksidativni fosforilaciji

Mitohondrijske bolezni, ki jih povzročajo okvare v transportu elektronov in oksidativni fosforilaciji

Populacijska pogostost te skupine bolezni je 1:10.000 živorojenih otrok, bolezni, ki jih povzroča okvara mitohondrijske DNK, pa približno 1:8000.

Vzroki. Za mitohondrijske bolezni, ki jih povzročajo okvare v transportu elektronov in oksidativni fosforilaciji, je značilna genetska heterogenost, ki je posledica dvojnosti genetskega nadzora (jedrna in mitohondrijska DNK) procesov transporta elektronov. Velika večina stanj, ki jih povzročajo jedrne mutacije v rodovniku, se deduje avtosomno recesivno, z izjemo Menkesove trihopolidistrofije.

Bolezni, ki jih povzročajo mutacije mitohondrijske DNK, se dedujejo po materini liniji (citoplazemsko dedovanje). Njene delecije se v rodovniku praviloma pojavljajo sporadično. Motnje medgenomske interakcije - jedrno kodirane večkratne mitohondrijske mutacije in izčrpanosti (zmanjšanje števila kopij DNK) - imajo lahko avtosomno dominantni ali avtosomno tip dednega prenosa.

V patogenezi te skupine bolezni ima glavno vlogo genetsko določena pomanjkljivost encimskih kompleksov dihalne verige, oksidativna fosforilacija, pa tudi okvara strukturnih mitohondrijskih beljakovin in motnje transmembranskega transporta specifičnih beljakovin. Posledično je moteno delovanje celotnega sistema tkivnega dihanja, trpijo oksidacijsko-redukcijski procesi v celicah, v mitohondrijih in citoplazmi se kopičijo premalo oksidirani produkti, razvije se laktacidoza.

Simptomi. Značilnost bolezni, povezanih z okvaro dihalne verige in oksidativno fosforilacijo, je njihov progresiven potek in širok starostni razpon manifestacije kliničnih simptomov - od neonatalnega obdobja do odraslosti. V neonatalnem obdobju oziroma v prvih 3 mesecih življenja se razvijejo prirojena laktacidoza, Pearsonov sindrom, fatalna in benigna infantilna miopatija, Menkesova trihopolidistrofija, v 1-2 letih življenja - Leighova bolezen in Alpersova bolezen. Po 3. letu starosti in kasneje - Kearns-Sayrejev sindrom, MELAS, MERRF, Leberjeva optična nevropatija, progresivna zunanja oftalmoplegija, mitohondrijska miopatija, mionevrogastrointestinalna encefalopatija itd.

V napredovali fazi bolezni pridejo v ospredje naslednji simptomi: respiratorni in nevrodistresni sindrom, zaostanek v psihomotoričnem razvoju, epileptični napadi, ataksija, oftalmoplegija, zmanjšana toleranca na telesno aktivnost, miopatični sindrom. Poleg tega se pogosto dodajo znaki okvare drugih organov in sistemov: kardiovaskularnih (kardiomiopatija, oslabljena srčna prevodnost), endokrinih (sladkorna bolezen in insipidus, disfunkcija ščitnice, hipoparatiroidizem), organov vida in sluha (atrofija vidnih živcev, pigmentni retinitis, katarakta, izguba sluha), ledvic (tubularne motnje), jeter (povečanje). Bolniki imajo pogosto moten telesni in spolni razvoj.

Laboratorijski testi razkrivajo znake, značilne za mitohondrijske bolezni - metabolno acidozo, povečane ravni mlečne in piruvične kisline v krvi, ketonemijo, ki jo pogosto odkrijemo šele po obremenitvi z ogljikovimi hidrati, zmanjšane ravni celotnega karnitina, povečano izločanje organskih kislin z urinom (mlečna, dikarboksilna kislina, 3-metilglutakonska, trikarboksilna kislina Krebsovega cikla itd.). Včasih opazimo povečanje vsebnosti amoniaka v krvi in hipoglikemijo. V levkocitih ali fibroblastih ugotovimo zmanjšanje aktivnosti encimskih kompleksov dihalne verige.

V biopsijah mišičnega tkiva svetlobna mikroskopija razkrije značilen pojav RRF in histokemične znake mitohondrijske insuficience (zmanjšana aktivnost encimov dihalne verige). Elektronska mikroskopija pogosto razkrije nenormalne mitohondrije in spremembe v njihovem številu.

Absolutni kriterij za poškodbo mtDNK je odkrivanje mutacij mitohondrijske DNK (točkovne mutacije, enojne in večkratne delecije, podvajanja itd.), ki jih je mogoče odkriti z uporabo sodobnih metod molekularne genetske analize v biopsijah mišičnega tkiva. Vendar pa odsotnost mitohondrijske mutacije ne izključuje popolnoma diagnoze mitohondrijske bolezni, saj je to lahko posledica prisotnosti redkih mutacij pri bolnikih, mozaične poškodbe celic in tkiv ter možnosti poškodbe jedrne DNK.

Diferencialna diagnostika se izvaja z nevromuskularnimi boleznimi, miastenijo, boleznimi z moteno β-oksidacijo maščobnih kislin, organskimi acidemijami, kardiomiopatijami, sladkorno boleznijo, multiplo sklerozo, posledicami perinatalne poškodbe živčnega sistema itd.

Zdravljenje otrok z mitohondrijskimi boleznimi, ki jih povzročajo okvare v transportu elektronov in oksidativni fosforilaciji, mora biti večkomponentno s predpisovanjem ustrezne prehrane in različnih zdravil. Kombinirana uporaba zdravil, ki različno vplivajo na različne faze energijskega metabolizma, ima pozitiven učinek v primerjavi z monoterapijo s posameznimi zdravili.

Posebnost dietne terapije je zmanjšanje vsebnosti ogljikovih hidratov v prehrani na 10 g/kg, saj visoka poraba lahko prebavljivih ogljikovih hidratov z oslabljenim delovanjem dihalne verige poglablja obstoječo okvaro celičnega energijskega metabolizma.

Za korekcijo procesov motenega transporta elektronov se predpisujejo koencim Q-10 (90-200 mg/dan vsaj 6 mesecev), jantarna kislina (5 mg/kg na dan, v intermitentnih tečajih po 3-4 dni in skupnem trajanju 3 mesece) in citokrom C (4 ml intramuskularno ali intravensko dnevno, 3-4 tečaji po 10 injekcij na leto).

Korektorji elektronskega transporta se kombinirajo s kofaktorsko terapijo, ki izboljša encimske reakcije celičnega energijskega metabolizma (nikotinamid 60-100 mg/dan, vitamini B1, _B2, _B6 10-20 mg/dan, biotin 1-5 mg/dan), tioktinska kislina 50-100 mg/dan, pripravki levokarnitina 25-30 mg/kg na dan). Za boj proti acidozi se uporablja dimefosfon (30 mg/kg ali 1 ml 15% raztopine na 5 kg telesne teže 3-krat na dan 1 mesec). Predpisani so antioksidanti: vitamin E (100-200 mg/dan), askorbinska kislina (500 mg/dan).

Tako se je do sedaj nabralo veliko izkušenj s preučevanjem mitohondrijske patologije in metod za odpravljanje ugotovljenih mitohondrijskih disfunkcij, oblikovala se je nova smer - mitohondrijska medicina, informacije, predstavljene v tem razdelku, pa odražajo le majhen del znanja o obsežnem področju človeške patologije. Ostaja še veliko neodgovorjenih vprašanj, ki otežujejo razvoj učinkovitih metod za diagnosticiranje in zdravljenje teh bolezni, kar je še posebej pomembno za pediatrično prakso.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]