Motnje mehanizma delovanja hormonov

Spremembe v tkivnih reakcijah na določen hormon so lahko povezane s proizvodnjo nenormalne hormonske molekule, pomanjkanjem receptorjev ali encimov, ki se odzivajo na hormonsko stimulacijo. Ugotovljene so bile klinične oblike endokrinih bolezni, pri katerih so premiki v interakcijah med hormoni in receptorji vzrok za patologijo (lipoatrofična sladkorna bolezen, nekatere oblike inzulinske rezistence, feminizacija testisov, nevrogeni diabetes insipidus).

Skupne značilnosti delovanja katerega koli hormona so kaskadno ojačanje učinka v ciljni celici; regulacija hitrosti že obstoječih reakcij namesto sprožanja novih; sorazmerno dolgotrajno (od minute do dneva) ohranjanje učinka živčne regulacije (hitro - od milisekunde do sekunde).

Pri vseh hormonih je začetna faza delovanja vezava na specifičen celični receptor, kar sproži kaskado reakcij, ki vodijo do sprememb v količini ali aktivnosti številnih encimov, kar tvori fiziološki odziv celice. Vsi hormonski receptorji so beljakovine, ki se nekovalentno vežejo na hormone. Ker vsak poskus podrobne predstavitve tega problema zahteva temeljito obravnavo temeljnih vprašanj biokemije in molekularne biologije, bo tukaj podan le kratek povzetek ustreznih vprašanj.

Najprej je treba opozoriti, da so hormoni sposobni vplivati na delovanje posameznih skupin celic (tkiv in organov) ne le s posebnim učinkom na celično aktivnost, temveč tudi na bolj splošen način, s spodbujanjem povečanja števila celic (kar se pogosto imenuje trofični učinek), pa tudi s spreminjanjem pretoka krvi skozi organ (adrenokortikotropni hormon - ACTH, na primer, ne spodbuja le biosintetske in sekretorne aktivnosti celic nadledvične skorje, temveč tudi poveča pretok krvi v žlezah, ki proizvajajo steroide).

Na ravni posamezne celice hormoni običajno nadzorujejo enega ali več korakov, ki omejujejo hitrost celičnih presnovnih reakcij. Skoraj vedno takšen nadzor vključuje povečano sintezo ali aktivacijo specifičnih beljakovinskih encimov. Specifičen mehanizem tega vpliva je odvisen od kemijske narave hormona.

Domneva se, da hidrofilni hormoni (peptidni ali aminski) ne prodrejo v celico. Njihov stik je omejen na receptorje, ki se nahajajo na zunanji površini celične membrane. Čeprav so bili v zadnjih letih pridobljeni prepričljivi dokazi o "internalizaciji" peptidnih hormonov (zlasti insulina), ostaja povezava tega procesa z indukcijo hormonskega učinka nejasna. Vezava hormona na receptor sproži vrsto intramembranskih procesov, ki vodijo do cepitve aktivne katalitične enote od encima adenilat ciklaze, ki se nahaja na notranji površini celične membrane. V prisotnosti magnezijevih ionov aktivni encim pretvori adenozin trifosfat (ATP) v ciklični adenozin monofosfat (cAMP). Slednji aktivira eno ali več cAMP-odvisnih proteinskih kinaz, prisotnih v celičnem citosolu, ki spodbujajo fosforilacijo številnih encimov, kar povzroči njihovo aktivacijo ali (včasih) inaktivacijo, lahko pa spremeni tudi konfiguracijo in lastnosti drugih specifičnih beljakovin (npr. strukturnih in membranskih beljakovin), zaradi česar se poveča sinteza beljakovin na ravni ribosomov, spremenijo se procesi transmembranskega prenosa itd., tj. manifestirajo se celični učinki hormona. Ključno vlogo v tej kaskadi reakcij igra cAMP, katerega raven v celici določa intenzivnost razvijajočega se učinka. Encim, ki uničuje znotrajcelični cAMP, tj. ga pretvori v neaktivno spojino (5'-AMP), je fosfodiesteraza. Zgornja shema je bistvo tako imenovanega koncepta drugega prenašalca, ki ga je leta 1961 prvič predlagal EV Sutherland in sodelavci na podlagi analize vpliva hormonov na razgradnjo glikogena v jetrnih celicah. Za prvega prenašalca velja sam hormon, ki se celici približuje od zunaj. Učinki nekaterih spojin so lahko povezani tudi z zmanjšanjem ravni cAMP v celici (z zaviranjem aktivnosti adenilat ciklaze ali povečanjem aktivnosti fosfodiesteraze). Poudariti je treba, da cAMP ni edini do danes znani sekundarni prenašalec. To vlogo lahko igrajo tudi drugi ciklični nukleotidi, kot so ciklični gvanozin monofosfat (cGMP), kalcijevi ioni, presnovki fosfatidilinozitola in morda prostaglandini, ki nastanejo kot posledica delovanja hormona na fosfolipide celične membrane. V vsakem primeru je najpomembnejši mehanizem delovanja sekundarnih prenašalcev fosforilacija znotrajceličnih beljakovin.

Za delovanje lipofilnih hormonov (steroidnih in tiroidnih), katerih receptorji niso lokalizirani na površini celic, temveč znotraj celic, se predpostavlja drug mehanizem. Čeprav je vprašanje načinov prodiranja teh hormonov v celico trenutno še vedno sporno, klasična shema temelji na njihovem prostem prodiranju kot lipofilnih spojin. Ko pa steroidni in tiroidni hormoni enkrat v celici dosežejo objekt svojega delovanja - celično jedro - na različne načine. Prvi interagirajo s citosolnimi beljakovinami (receptorji), nastali kompleks - steroid-receptor - pa se premakne v jedro, kjer se reverzibilno veže na DNK, deluje kot aktivator genov in spreminja transkripcijske procese. Posledično se pojavi specifična mRNA, ki zapusti jedro in povzroči sintezo specifičnih beljakovin in encimov na ribosomih (translacija). Tiroidni hormoni, ki vstopijo v celico, se obnašajo drugače, saj se neposredno vežejo na kromatin celičnega jedra, medtem ko citosolna vezava ne le ne spodbuja, ampak celo ovira jedrno interakcijo teh hormonov. V zadnjih letih so se pojavili podatki o temeljni podobnosti mehanizmov celičnega delovanja steroidnih in ščitničnih hormonov ter o tem, da so opisana odstopanja med njimi lahko povezana z napakami v metodologiji raziskovanja.

Posebna pozornost je namenjena tudi morebitni vlogi specifičnega proteina, ki veže kalcij (kalmodulin), pri modulaciji celičnega metabolizma po izpostavljenosti hormonom. Koncentracija kalcijevih ionov v celici uravnava številne celične funkcije, vključno s presnovo samih cikličnih nukleotidov, mobilnostjo celice in njenih posameznih organelov, endo- in eksocitozo, aksonskim tokom ter sproščanjem nevrotransmiterjev. Prisotnost kalmodulina v citoplazmi praktično vseh celic kaže na njegovo pomembno vlogo pri uravnavanju številnih celičnih aktivnosti. Razpoložljivi podatki kažejo, da lahko kalmodulin deluje kot receptor za kalcijeve ione, tj. slednji pridobijo fiziološko aktivnost šele po vezavi na kalmodulin (ali podobne proteine).

Odpornost na hormon je odvisna od stanja kompleksnega hormonsko-receptorskega kompleksa ali od poti njegovega post-receptorskega delovanja. Celično odpornost na hormone lahko povzročijo spremembe receptorjev celične membrane ali motnje povezave z znotrajceličnimi beljakovinami. Te motnje povzroča nastanek nenormalnih receptorjev in encimov (običajno prirojena patologija). Pridobljena odpornost je povezana z razvojem protiteles proti receptorjem. Možna je selektivna odpornost posameznih organov na ščitnične hormone. Pri selektivni odpornosti hipofize se na primer razvijeta hipertiroidizem in golša, ki se po kirurškem zdravljenju ponovita. Odpornost na kortizon so prvi opisali ASM Vingerhoeds in sodelavci leta 1976. Kljub povečani vsebnosti kortizola v krvi bolniki niso imeli simptomov Itsenko-Cushingove bolezni, opazili pa so hipertenzijo in hipokaliemijo.

Med redke dedne bolezni spadajo primeri psevdohipoparatiroidizma, ki se klinično kaže z znaki insuficience obščitničnih žlez (tetanija, hipokalcemija, hiperfosfatemija) s povišanimi ali normalnimi ravnmi paratiroidnega hormona v krvi.

Inzulinska rezistenca je eden od pomembnih členov v patogenezi sladkorne bolezni tipa II. Ta proces temelji na motnjah vezave insulina na receptor in prenosa signala skozi membrano v celico. Pri tem ima pomembno vlogo insulinska receptorska kinaza.

Inzulinska rezistenca temelji na zmanjšanem privzemu glukoze v tkiva in posledično na hiperglikemiji, ki vodi v hiperinzulinemijo. Povečane ravni insulina povečajo privzem glukoze v periferna tkiva in zmanjšajo proizvodnjo glukoze v jetrih, kar lahko privede do normalne ravni glukoze v krvi. Ko se delovanje beta celic trebušne slinavke zmanjša, se toleranca za glukozo poslabša in razvije se sladkorna bolezen.

Kot se je izkazalo v zadnjih letih, je inzulinska rezistenca v kombinaciji s hiperlipidemijo in arterijsko hipertenzijo pomemben dejavnik pri patogenezi ne le sladkorne bolezni, temveč tudi mnogih drugih bolezni, kot so ateroskleroza, hipertenzija in debelost. Na to je prvi opozoril Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] in ta simptomski kompleks poimenoval metabolni sindrom "X".

Kompleksne endokrino-metabolne motnje v tkivih so lahko odvisne od lokalnih procesov.

Celični hormoni in nevrotransmiterji so sprva delovali kot tkivni faktorji, snovi, ki spodbujajo rast celic, njihovo gibanje v prostoru, krepijo ali upočasnjujejo določene biokemične in fiziološke procese v telesu. Šele po nastanku endokrinih žlez se je pojavila fina hormonska regulacija. Tudi številni sesalski hormoni so tkivni faktorji. Tako inzulin in glukagon delujeta lokalno kot tkivna faktorja na celice znotraj otočkov. Posledično ima sistem hormonske regulacije pod določenimi pogoji vodilno vlogo v življenjskih procesih pri vzdrževanju homeostaze v telesu na normalni ravni.

Leta 1968 je ugledni angleški patolog in histokemik E. Pearce predstavil teorijo o obstoju specializiranega, visoko organiziranega nevroendokrinega celičnega sistema v telesu, katerega glavna specifična lastnost je sposobnost sestavnih celic, da proizvajajo biogene amine in polipeptidne hormone (sistem APUD). Celice, ki so vključene v sistem APUD, se imenujejo apudociti. Glede na naravo funkcije lahko biološko aktivne snovi sistema razdelimo v dve skupini: spojine, ki opravljajo strogo določene specifične funkcije (insulin, glukagon, ACTH, STH, melatonin itd.), in spojine z različnimi funkcijami (serotonin, kateholamini itd.).

Te snovi se proizvajajo v skoraj vseh organih. Apudociti delujejo kot regulatorji homeostaze na tkivni ravni in nadzorujejo presnovne procese. Posledično se v primeru patologije (pojav apudomov v določenih organih) razvijejo simptomi endokrine bolezni, ki ustrezajo profilu izločenih hormonov. Diagnoza apudomov predstavlja precejšnje težave in običajno temelji na določanju vsebnosti hormonov v krvi.

Merjenje koncentracije hormonov v krvi in urinu je najpomembnejše sredstvo za ocenjevanje endokrinih funkcij. V nekaterih primerih so testi urina bolj praktični, vendar raven hormonov v krvi natančneje odraža hitrost njihovega izločanja. Za določanje hormonov obstajajo biološke, kemijske in saturacijske metode. Biološke metode so običajno delovno intenzivne in imajo nizko specifičnost. Iste pomanjkljivosti so lastne mnogim kemijskim metodam. Najpogosteje uporabljene so saturacijske metode, ki temeljijo na izpodrivanju označenega hormona iz specifične vezi z nosilnimi beljakovinami, receptorji ali protitelesi z naravnim hormonom, ki ga vsebuje analizirani vzorec. Vendar takšne določitve odražajo le fizikalno-kemijske ali antigenske lastnosti hormonov, ne pa njihove biološke aktivnosti, ki se ne ujema vedno. V nekaterih primerih se določanje hormonov izvaja pod specifičnimi obremenitvami, kar nam omogoča oceno rezervne zmogljivosti določene žleze ali celovitosti mehanizmov povratnih informacij. Predpogoj za preučevanje hormona je poznavanje fizioloških ritmov njegovega izločanja. Pomembno načelo ocenjevanja vsebnosti hormonov je sočasno določanje reguliranega parametra (na primer insulina in glikemije). V drugih primerih se raven hormona primerja z vsebnostjo njegovega fiziološkega regulatorja (na primer pri določanju tiroksina in tirotropina - TSH). To olajša diferencialno diagnostiko tesno povezanih patoloških stanj (primarni in sekundarni hipotiroidizem).

Sodobne diagnostične metode omogočajo ne le prepoznavanje endokrine bolezni, temveč tudi določitev primarne povezave v njeni patogenezi in posledično izvora nastanka endokrine patologije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]