Neželeni učinki kontrastnih sredstev

Uporaba radiokontrastnih sredstev predstavlja največjo nevarnost za bolnike zaradi visoke pogostosti in resnosti zapletov. Škodljivi učinki vodotopnih radiokontrastnih sredstev (RCA), ki se uporabljajo za izločalno urografijo, ledvično CT, AG in CT angiografijo ter druge študije ledvic in sečil, so povezani s kemotaktičnim učinkom joda in karboksilnih skupin na celice; z osmotično toksičnostjo in lokalnim ionskim neravnovesjem, ki se pojavi v lumnu žile pri bolusnem dajanju ionskih radiokontrastnih sredstev. Pojav osmotske toksičnosti je v večkratnem povečanju osmotskega tlaka na mestu dajanja zdravila, kar povzroči dehidracijo in poškodbe endotelijskih celic in krvnih celic. Posledično eritrociti izgubijo elastičnost in sposobnost spreminjanja oblike med gibanjem skozi kapilare, opazimo neravnovesje med tvorbo endotelina in endotelijskega relaksacijskega faktorja (NO), aktivira se proizvodnja drugih biološko aktivnih molekul, moti se regulacija žilnega tonusa in mikrocirkulacije ter pride do tromboze.

Toksičnost rentgenskih kontrastnih sredstev je določena s strukturo njihove molekule in njeno sposobnostjo disociacije na ione v vodni raztopini. Do nedavnega so se uporabljala le ionska ali disociirajoča rentgenska kontrastna sredstva (urografin, verografin itd.), ki so sestavljena iz soli, ki disociirajo na katione in anione. Zanje je značilna visoka osmolarnost (5-krat višja od krvne plazme), zato jih imenujemo tudi visokoosmolarna kontrastna sredstva in lahko povzročijo lokalno ionsko neravnovesje. Pri njihovi uporabi se pogosto razvijejo neželeni učinki, vključno z najhujšimi. Neionska ali nedisociirajoča, nizkoosmolarna rentgenska kontrastna sredstva (ioheksol, iopromid, jodiksanol) so varnejša. Ne disociirajo na ione, zanje je značilno večje razmerje med številom atomov joda in številom delcev zdravila v enoti volumna raztopine (tj. dober kontrast je zagotovljen pri nižjem osmotskem tlaku), atomi joda so zaščiteni s hidroksilnimi skupinami, kar zmanjšuje kemotoksičnost. Hkrati so stroški nizkoosmolarnih radiokontrastnih sredstev nekajkrat višji od visokoosmolarnih. Poleg tega se radiokontrastna sredstva glede na svojo strukturo delijo na monomerna in dimerna, odvisno od števila benzenskih obročev z vgrajenimi atomi joda. Pri uporabi dimernih zdravil, ki vsebujejo šest namesto treh atomov joda v eni molekuli, je potreben manjši odmerek zdravila, zaradi česar se zmanjša osmotoksičnost. Glede na mehanizem razvoja se neželeni učinki delijo na:

• anafilaktoidni ali nepredvidljivi (anafilaktični šok, Quinckejev edem, urtikarija, bronhospazem, hipotenzija);
• neposredna toksičnost (nefrotoksičnost, nevrotoksičnost, kardiotoksičnost itd.);
• lokalno (flebitis, nekroza mehkih tkiv na mestu injiciranja).

Anafilaktoidne ali nepredvidljive reakcije na jodirana kontrastna sredstva se tako imenujejo, ker vzrok in natančen mehanizem njihovega razvoja nista znana, čeprav določena stanja povečajo njihovo tveganje. Ni jasne povezave med njihovo resnostjo in odmerkom uporabljenega zdravila. Določeno vlogo ima aktivacija izločanja serotonina in histamina. Razlika med anafilaktoidnimi reakcijami in pravo anafilaksijo v praksi ni pomembna, saj so simptomi in ukrepi zdravljenja enaki.

Glede na resnost se neželeni učinki delijo na blage (ki ne zahtevajo intervencije), zmerne (ki zahtevajo zdravljenje, vendar niso smrtno nevarni) in hude (ki ogrožajo življenje ali vodijo v invalidnost).

Blagi stranski učinki vključujejo občutke vročine, suha usta, slabost, težko dihanje, glavobol in rahlo omotico. Ne zahtevajo zdravljenja, vendar so lahko predhodniki hujših učinkov. Če se pojavijo pred dajanjem kontrastnega sredstva, ga je treba ustaviti. Brez odstranitve igle iz vene še naprej spremljajte bolnika in pripravite zdravila za primer hujših zapletov.

Če se razvijejo zmerni neželeni učinki (huda slabost, bruhanje, rinokonjunktivitis, mrzlica, srbenje, urtikarija, Quinckejev edem), se da protistrup - natrijev tiosulfat (10-30 ml 30% raztopine intravensko), adrenalin (0,5-1,0 ml 0,1% raztopine subkutano), antihistaminiki - difenhidramin (1-5,0 ml 1% raztopine intramuskularno), kloropiramin (1-2,0 ml 2% raztopine intramuskularno), prednizolon (30-90 mg intravensko v raztopini glukoze). V primeru tahikardije, padca krvnega tlaka in pojava bledice se dodatno da adrenalin (0,5-1,0 ml intravensko) in se začne inhalacija kisika v volumnu 2-6 l/min. Ko se pojavijo znaki bronhospazma, se predpišejo bronhodilatatorji v obliki inhalacij.

Če se razvije huda anafilaktoidna reakcija ali pravi anafilaktični šok (bledica, močan padec krvnega tlaka, kolaps, tahikardija, astmatični status, krči), je treba poklicati reanimanta, vzpostaviti sistem za intravensko infuzijo in začeti z vdihavanjem kisika 2-6 l/min. Intravensko se da natrijev tiosulfat (10-30 ml 30 % raztopine), adrenalin 0,5-1,0 ml 0,1 % raztopine, kloropiramin 1-2,0 ml 2 % raztopine ali difenhidramin 1-2,0 ml 1 % raztopine, hidrokortizon 250 mg v izotonični raztopini natrijevega klorida. Po potrebi reanimant izvede intubacijo in umetno prezračevanje pljuč.

Razvoj tako hudega zapleta, kot je akutno srčno popuščanje, lahko povzročijo kršitve regulacije srca (hiperaktivacija parasimpatičnega vpliva, ki vodi do izrazite bradikardije in zmanjšanja srčnega iztisa), poškodba miokarda zaradi njegove ishemije in neposredni toksični učinek kontrastnega sredstva z razvojem aritmije in padcem črpalne funkcije srca, močno povečanje naknadne obremenitve v velikem in majhnem krogu krvnega obtoka zaradi vazokonstrikcije in motenj mikrocirkulacije. V primeru hipotenzije, ki je posledica vagusne žilne reakcije in je za razliko od anafilaktoidne hipotenzije povezana z izrazito bradikardijo, se poleg intravenskega dajanja izotonične raztopine natrijevega klorida uporablja tudi atropin (0,5-1,0 mg intravensko). Pri akutnem popuščanju levega prekata se intravensko dajejo inotropna sredstva (dopamin, 5-20 mcg/kg/min). Pri normalnem ali visokem krvnem tlaku se za zmanjšanje postobremenitve uporablja nitroglicerin (0,4 mg sublingvalno vsakih 5 minut ali 10–100 mcg/min) in natrijev nitroprusid (0,1–5 mcg/kg/min).

Opomba: Anamneza neželenih učinkov kontrastnih sredstev je absolutna kontraindikacija za njihovo ponavljajočo se uporabo.

Dejavniki tveganja za zaplete pri uporabi kontrastnih sredstev, ki vsebujejo jod:

• predhodne alergijske reakcije na zdravila;
• zgodovina alergij;
• bronhialna astma;
• hude bolezni srca in pljuč;
• dehidracija;
• kronična odpoved ledvic;
• stara in senilna starost.

Preprečevanje zapletov vključuje skrbno zbiranje anamneze in pregled pred študijo s strani lečečega zdravnika, da se ugotovijo dejavniki tveganja. Če je prisoten vsaj eden od njih in še posebej, če so kombinirani, je potrebna temeljita in stroga ocena potencialnega razmerja med koristjo in tveganjem načrtovane študije. Izvesti jo je treba le, če njeni rezultati lahko vplivajo na taktiko zdravljenja in s tem izboljšajo prognozo in kakovost življenja bolnika. Najpomembnejši preventivni ukrep je uporaba nizkoosmolarnih (neionskih) kontrastnih sredstev, vsaj pri ogroženih bolnikih. Glede na številne študije je incidenca neželenih učinkov pri uporabi visokoosmolarnih kontrastnih sredstev 5–12 %, nizkoosmolarnih pa 1–3 %. V primeru reakcije se pomoč nudi v diagnostični sobi, kjer mora biti pri roki potreben komplet zdravil. Nekateri centri so za ogrožene bolnike uvedli premedikacijo s prednizolonom, da bi preprečili anafilaktoidne reakcije (50 mg peroralno 13; 5 in 1 uro pred dajanjem kontrastnega sredstva). Vendar ni prepričljivih dokazov, da ta preventivni ukrep bistveno zmanjša tveganje za zaplete, zato je treba njegovo široko uporabo šteti za nezadostno upravičeno.

Nefrotoksičnost RCS zahteva posebno pozornost. Sestavljena je iz neposrednega toksičnega učinka zdravila na epitelij ledvičnih tubulov in ledvični endotelij ter osmotske toksičnosti. Huda endotelijska disfunkcija se pojavi s povečano produkcijo tako presorskih kot vazodilatacijskih snovi endotelina, vazopresina, prostaglandina E2 _, endotelijskega relaksacijskega faktorja (NO) in atrijskega natriuretičnega peptida; vendar pride do zgodnejšega izčrpavanja depresorskega sistema s prevlado vazokonstrikcije. Posledica tega je, poleg povečane viskoznosti krvi in poslabšanja mikrocirkulacije, motena glomerularna perfuzija, razvoj ishemije in hipoksije tubulointersticija. V pogojih hipoksije in povečane osmotske obremenitve epitelijskih celic ledvičnih tubulov pride do njihove smrti. Eden od dejavnikov poškodbe epitelija ledvičnih tubulov je aktivacija lipidne peroksidacije in nastanek prostih radikalov. Fragmenti uničenih celic tvorijo beljakovinske cilindre in lahko povzročijo obstrukcijo ledvičnih tubulov. Klinično se okvara ledvic kaže s proteinurijo in okvarjenim delovanjem ledvic - od reverzibilne hiperkreatininemije do hude akutne ledvične odpovedi, ki se lahko pojavi tako z oligurijo kot brez nje. Prognoza za razvoj akutne ledvične odpovedi kot odziv na uvedbo radiokontrastnih sredstev je resna. Vsak tretji bolnik z oligurično akutno ledvično odpovedjo ima ireverzibilno zmanjšanje delovanja ledvic, pri čemer polovica potrebuje stalno hemodializo. Če oligurije ni, se kronična ledvična odpoved razvije pri vsakem četrtem bolniku, vsak tretji pa potrebuje stalno hemodializo.

Dokazani dejavniki tveganja za akutno ledvično odpoved pri uporabi radiokontrastnih sredstev se v veliki meri ujemajo z dejavniki tveganja za zunajledvične zaplete. Mednje spadajo:

• kronična odpoved ledvic;
• diabetična nefropatija;
• hudo kongestivno srčno popuščanje;
• dehidracija in hipotenzija;
• visok odmerek in pogostost ponavljajočega se dajanja radiokontrastnih sredstev.

V splošni populaciji se nefrotoksičnost radiokontrastnega sredstva, opredeljena kot zvišanje serumskega kreatinina za več kot 0,5 mg/dl ali za več kot 50 % od izhodiščne vrednosti, pojavi v 2–7 % primerov; pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (serumski kreatinin več kot 1,5 mg/dl) ali drugimi dokazanimi dejavniki tveganja se pojavi v 10–35 % primerov. Poleg tega je treba upoštevati verjetne dejavnike tveganja za okvaro delovanja ledvic, kot so arterijska hipertenzija, razširjena ateroskleroza, okvarjeno delovanje jeter in hiperurikemija. Neželeni učinek multiplega mieloma in sladkorne bolezni brez okvare ledvic na tveganje za nefrotoksičnost ni bil dokazan.

Preprečevanje akutne ledvične odpovedi pri uporabi RCS vključuje:

• upoštevanje dejavnikov tveganja in kontraindikacij;
• izvajanje študij z RCS pri bolnikih, vključenih v rizično skupino, le v primerih, ko lahko njihovi rezultati pomembno vplivajo na prognozo;
• uporaba varnejših zdravil z nizko osmolarnostjo;
• uporaba najmanjših možnih odmerkov;
• hidracija bolnikov [1,5 ml/kg h)] 12 ur pred in po študiji;
• normalizacija krvnega tlaka.

Med predlaganimi zdravniškimi predpisi za preprečevanje akutne ledvične odpovedi pri uporabi radiokontrastnih sredstev le hidracija zanesljivo izboljša prognozo bolnikov. Učinkovitost drugih metod, ki temeljijo na prospektivnih kliničnih študijah, je vprašljiva (predpisovanje dopamina, manitola, kalcijevih antagonistov) ali nezadostno dokazana (predpisovanje acetilcisteina).

Pri MRI se za kontrastne namene uporabljajo zdravila, ki vsebujejo redkozemeljsko kovino gadolinij, katere atomi imajo posebne magnetne lastnosti. Toksičnost gadolinijevih zdravil je bistveno nižja (10-krat ali večkrat v primerjavi z RCS, ki vsebuje jod), ker so njegovi atomi obdani s kelatnimi kompleksi dietilentriamidpentaocetne kisline. Vendar pa so bili pri njegovi uporabi opisani hudi anafilaktoidni stranski učinki, podobni stranskim učinkom RCS, ki vsebuje jod, ter primeri akutne ledvične odpovedi. Taktika zdravljenja teh zapletov nima bistvenih razlik v primerjavi z zapleti radiokontrastnih sredstev.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]