Normotymiki

Sekundarni preventivni učinek psihofarmakoterapije pomeni sposobnost številnih zdravil z dolgoročno uporabo za preprečevanje napada ali občutno zniţanje resnosti druge afektivne faze ali shizoafektivne motnje. Koncept sekundarnega preprečevanja uporabe drog se je začel uporabljati že od šestdesetih let prejšnjega stoletja. XX stoletje. Za označitev takega preventivnega učinka zdravil M. Sshou je predlagal izraz "normotimično", tj. Izravnavanje razpoloženja. Ta izraz pomeni bimodalno delovanje zdravila v obliki sposobnosti za zatiranje razvoja simptomov obeh polov, brez povzročanja inverzije vpliva in določanja bolnikovega stanja na stabilnem

[1], [2], [3]

Indikacije za določitev normotimike

Preventivno zdravljenje drog je treba začeti med ali takoj po koncu shizoafektivnih ali afektivne napad faze v ozadju vzdrževalnim zdravljenjem z nevroleptiki, antidepresivi in pomirjevala, ki postopoma ukine kot postavitev remisije. Indikacije za razpoloženjskih stabilizator drog - prisotnost v zadnjih dveh letih, vsaj dva Poslabšanja afektivna ali afektivna-blede struktura v naslednjih diagnostičnih kategorij ICD-10:

• shizoafektivna motnja (F25);
• bipolarna afektivna motnja (FZO);
• ponavljajoča depresivna motnja (FZZ);
• o kronične motnje razpoloženja;
• ciklotimija (F4.0);
• distimija (F34.1).

Algoritmi za izbiro normotimične terapije, ob upoštevanju kliničnih in anamnestičnih dejavnikov prognoze učinkovitosti, so naslednji.

Karbamazepin je indiciran:

• zgodnji začetek bolezni;
• pogoste poslabšanje (več kot 4-krat na leto);
• o prisotnost "ekološko slabše zemlje": distimija, disforija;
• obrnjen cirkadijski ritem;
• odpornost na litijeve soli;
• schizoafektivna motnja;
• prevalenca depresije v kakršni koli obliki;
• unipolarna depresija;
• jezna manija;
• pomanjkanje življenjskih izkušenj.

Prikazan je namen litijevih soli:

• dedno poslabšanje motenj afektivnega spektra;
• nizka resnost negativnih simptomov;
• sintonska osebnost v premorbidu;
• odsotnost "ekološko slabše zemlje";
• klasična bipolarna motnja;
• harmonična slika napada;
• razširjenost maničnih epizod;
• odsotnost faznih inverzij;
• dnevni ritem;
• prisotnost dobrih remisij.

Imenovanje valproata:

• bipolarna motnja;
• razširjenost maničnih epizod;
• kronično afektivno motnje razpoloženja;
• prisotnost "ekološko slabše zemlje";
• disforične manifestacije v epizodah;
• obrnjen cirkadijski ritem;
• odpornost na litijeve soli;
• odpornost na karbamazepine.

V skladu s standardi, ki jih je razvil soglasje strokovnjakov (obravnava bipolarne motnje v zdravljenju bipolarne motnje, 2000), zdravljenje bipolarne motnje vključuje:

• potreba po uporabi normotimike na vseh stopnjah zdravljenja;
• kot zdravila na prvi liniji, uporaba monoterapije z litijem ali valproatom, z monoterapijo neučinkovita - uporaba kombinacij teh zdravil;
• kot priprava druge vrstice, karbamazepin;
• če je normotimika 1. In 2. Vrstice neučinkovita - uporaba drugih antikonvulzivnih zdravil;
• če v klinični sliki obstajajo šibko depresivne države kot zdravila na prvi liniji - imenovanje monoterapije z lamotriginom ali valproatom;
• z bolj izrazitimi depresivnimi stanj - uporaba kombinacije "standardnega" antidepresiva z litijem ali valproatom.

Antidepresivi se uporabljajo 2-6 mesecev po začetku remisije.

Klasifikacija normotimike

Trenutno normotimična zdravila vključujejo:

• litijeve soli (litijev karbonat, podaljšani preparati litija);
• antiepileptična zdravila;
• derivati karbamazepina;
• derivati valprojske kisline;
• antiepileptična zdravila tretje generacije (lamotrigin);
• zaviralci kalcijevih kanalčkov (verapamil, nifedipin, diltiazem).

[4], [5]

Litijeve soli

Kot sredstvo preventivne terapije se od leta 1963 uporabljajo litijeve soli in do konca šestdesetih let, je bilo ugotovljeno, da ima njihova dolgotrajna uporaba jasen preventivni učinek pri bolnikih s ponavljajočimi se afektivnimi motnjami. Izkazalo se je, da litij preprečuje patološke faze motenj razpoloženja in duševne aktivnosti, t.j. Stabilizira ozadje čustvenega stanja osebe. Zato je litijeva sol spodbuja dodeljevanja neodvisno razred psihotropnih zdravil imenovanih stabilizatorji razpoloženja in stabilizatorji razpoloženja (timoizoleptiki - v skladu z nomenklaturo Delay J., Deniker P., 1961).

Po sodobnih podatkih je glavna indikacija za terapevtsko uporabo litijevih soli hipomanična in manična stanja zmerne resnosti, učinkovitost terapije pa je višja, lažje je sindrom, to je e. Bolj se njegove psihopatološke značilnosti približujejo tipični (klasični) maniji. Izvedljivost uporabe litija pri zdravljenju depresije ostaja sporna. Litijeve soli ni mogoče šteti za učinkovit antidepresiv. Litij ima pozitiven terapevtski učinek le pri plitkih depresivnih pogojih, pomešanih z vplivom, tj. Ohranjanje impregnacij nekdanjih maničnih faz. Litij ni indiciran za zdravljenje hude endogene depresije, niti ni primeren za njegovo uporabo pri reaktivnih in nevrotičnih depresijah. Hkrati obstajajo priporočila za vključitev litija v kurativno shemo pri zdravljenju odpornih depresivnih stanj. Zdravljenje s profilaktično boleznijo poteka že dolgo (včasih celo let). Ostra prekinitev uporabe normotimike lahko privede do hitrega pojavljanja afektivnih motenj. Ukinitev preventivnega zdravljenja mora biti v nekaj tednih postopoma. Bolnika je treba opozoriti na verjetno poslabšanje stanja.

Kljub temu, da dokazano profilaktično učinek litijeve soli in uvajanje teh zdravil v klinični praksi - eden od najpomembnejših dosežkov klinični psihofarmakologijo, je uporaba litija trenutno omejen z naslednjimi dejavniki.

Visoka frekvenca neželenih učinkov:

• litijev tremor;
• dispepsične motnje (slabost, bruhanje, diareja);
• povečanje telesne mase (predvsem zaradi močnega pitja);
• okvarjena ledvična funkcija (poliurija s sekundarno polidipsijo, glomerulopatija, intersticijski nefritis, odpoved ledvic);
• kardiotoksični učinek (hipokalemija);
• kršitev metabolizma vode in soli;
• konvulzivni napadi (zaradi česar ga ni mogoče uporabljati pri bolnikih z epilepsijo);
• manj pogosto - učinek na delovanje ščitnice (goiter exophthalmos, hipertiroidizem).

Kompleksnost nadzora: vsebnost litija v pacientovi krvi je treba določiti tedensko 1 mesec, nato 1 čas v 2 tednih 2 meseca. Po 6 mesecih - vsakih 2 mesecih in le, če je bolnikovo stanje na litiju stabilno eno leto, lahko svojo stopnjo kontrolira 3-4 krat na leto.

Potreba po uskladitvi z dieto vodne soli bolnikov. Sprememba količine vode v telesu in vsebine različnih soli vpliva na količino litija, odstranjenega iz telesa, zaradi česar se njegova koncentracija v krvi zmanjša ali dvigne. Prekomerna poraba natrijevih soli povzroči zmanjšanje ravni litija in, nasprotno, njihovo pomanjkanje lahko vodi do strupene ravni litija. Zmanjšanje količine tekočine v telesu (na primer s pretirano potenjem) povzroči dehidracijo in zastrupitev z litijem. Litij je treba uporabljati previdno v primerih motenj v metabolizmu z vodno elektrolitom (dehidracija, kombinirana uporaba z diuretiki, prehrana brez soli, bruhanje, driska).

Litij je težko uporabiti svoj majhen terapevtski interval. Pogosto se pojavijo klinični učinki pri tistih odmerkih litija, ki povzročajo znatne neželene učinke, kar vodi v zastrupitev z litijem. V litijevih solih je interval med terapevtskimi in toksičnimi koncentracijami najmanjši od vseh zdravil, ki se uporabljajo v psihiatriji. Terapevtski učinek litijevih soli je posledica stalne prisotnosti določene količine litija v telesu. Pri prenizkih koncentracijah se ucinek zdravila ne pojavi, pri prekomerno visokih koncentracijah pa je mogocxe razvoj intoksikacije z litijem. Optimalni interval za pojav preventivnega delovanja litijevih soli je koncentracija litija v krvni plazmi 0,6-1 mmol / l.

Preventivno zdravljenje z litijevim karbonatom se začne z minimalnimi dnevnimi odmerki. Po enem tednu je koncentracija litija v krvi, in ko doseže 0,6 mmol / l, je dnevni odmerek litija povečal in spet preveri eno koncentracijo teden. Običajno pri uporabi povprečnih odmerkov litijevega karbonata koncentracija v krvi ostane v območju 0,4-0,6 mmol / l. To podeli določeno razmerje med rezultati zdravljenja in litijevega odmerka, ki je potreben za doseganje trajno terapevtsko koncentracijo: prognoza boljša v primerih, kadar za doseganje želene koncentracije dovolj majhne količine (1000 mg) in obratno, pri čemer je dosežen terapevtski koncentracije pri odmerku nad 1500 mg - napoved je slabša.

Pri številnih psihopatoloških motnjah je bila dokazana majhna učinkovitost zdravljenja z litijevimi solmi. Med njimi so:

• hitra sprememba ciklov maničnih in depresivnih epizod (več kot 3-4 letno); praviloma ne moremo zdraviti z litijem, ker se preventivni učinek zdravila ponavadi pojavi 5-6 mesecev po začetku zdravljenja;
• mešana afektivna stanja (jezna, anksiozna manija, agitirana depresija);
• organske lezije možganov (parkinsonizem, cerebralna ateroskleroza, posledice CCT);
• epilepsija;
• prvenec v obliki depresivne faze bolezni, v klinični sliki, pri kateri so izražene bipolarne afektivne fluktuacije.

Druga zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje afektivnih motenj

Karbamazepin se uporablja za zdravljenje afektivnih motenj že od osemdesetih let. XX stoletje. Glede na antimanske in timostabilizacijske lastnosti, ki jih najdemo v njej. Teoretična razlaga za ukrepanje karbamazepina normotimicheskoe postanejo predplačilo R. Pošto in J. Ballenger (1982) hipoteza amygdaloid "Potpala", v skladu s katero obstoj afektivnih motenj, podaljšamo, periodično stimulacija subthreshold vodi do izčrpanja obetajoč sistem GABAergic. Normotimicheskoe mehanizem delovanja karbamazepina pojasnjeno, kako blokada nespecifične stimulacija možganskih struktur, in blokada inhibitornih funkcije izvedemo sistem GABAergic (inhibicijo transaminazo v hipokampusu, bazalnih ganglijih in možganski skorji). V skladu s to teorijo, sposobnost, da bi zatrl karbamazepin "trske procese," še posebej izraženo v limbični sistem, razloži svojo učinkovitost pri zdravljenju afektivnih motenj.

Prve študije terapevtskega učinka karbamazepina pri afektivnih in šizoafektivnih motnjah so pokazale njegovo visoko učinkovitost pri obvladovanju maničnih stanj, primerljivih in še boljših od tradicionalnih antimaničnih zdravil.

Manifestacija profilaktičnih lastnosti karbamazepina se pojavi precej hitro. Stabilen učinek z naknadnim tvorbo remisije v karbamazepinu je opažen že v prvih 2-3 mesecih zdravljenja. Hkrati je stopnja razvoja kliničnega učinka karbamazepina precej višja kot pri litiju, zato je mogoče oceniti preventivni učinek, ki ne prej kot 6 mesecev zdravljenja. Manično stanje med zdravljenjem s karbamazepin regresi, predvsem zaradi afektivnih in ideomotorskih komponent. Stalna manična stanja praviloma izgubljajo resnost simptomov. Prvič, pade resnost psihopatskih manifestacij, zlasti konfliktov in jeza. Rezultati zdravljenja depresivnih motenj so pokazali, da je prizadetost anksioznosti najbolj verjetno zmanjšana, pa tudi "klasična" depresija, v strukturi katere so predstavljeni vsi sestavni deli depresivne triade. Vitalne izkušnje bolečine, tesnobe izgubijo svoj prevladujoči položaj v pritožbah bolnikov in nimajo istega bolečega značaja. Sub-depresivni v procesu zdravljenja s tem zdravilom se spremenijo in prevzamejo značaj asteničnih stanj, pri katerih so ahnoipohondrijske motnje v ospredju.

Primerjalna študija kliničnih učinkov zdravil iz skupine stabilizatorji razpoloženja so pokazale, da je resnost preventivno ukrepanje proti depresivne faze karbamazepin boljša od litijevih soli, pa je nekoliko slabše od njih o učinkih na maničnih epizod. Posebno pozornost je treba nameniti ugotovljeni učinkovitosti karbamazepina pri bolnikih s stalno psihozo s hitrim spremembam faze. Ugotovljena je bila tudi visoka učinkovitost karbamazepina proti litiju pri atipičnih in šizoafektivnih psihozah. Tako karbamazepin - zdravilo izbire za zdravljenje afektivne stabilizatorja razpoloženja in shizoafektivne psihoz, s razširjenost depresije v poteku bolezni, kot tudi pretočnem s hitrim kolesarjenje.

Razvle narava preventivno zdravljenje afektivnih in shizoafektivne epizod določa pomen interakcije karbamazepina in drugih psihotropnih zdravil (nevroleptiki, antidepresivi, pomirjeval). Upoštevajte, da karbamazepin, zagotavlja močan vpliv induciranje na citokrom P450 izoencimov sistema (ZA4, ZA5, ZA7), izboljša presnovo njih skupaj z zdravili, ki jo ti encimi presnavljajo, zaradi česar se zmanjša koncentracija teh zdravil v krvnem serumu. Poleg tega karbamazepin zmanjša učinkovitost peroralnih kontraceptivov.

Neželeni učinki karbamazepina - imajo največjo resnost, običajno v zgodnjih fazah zdravljenja. Njihov videz služi kot vodilo pri izbiri ustreznega odmerka za nadaljnjo preventivno zdravljenje. Najpogosteje so zaspanost, zamegljen govor, omotica, lahka ataksija, dvojni vid, levkopenija, dispepsija, redko - trombocitopenija, eozino- Phidias, edem, povečanje telesne mase, itd Ti neželeni učinki hitro izginejo in hitrost povišanja odmerka je individualna za vsakega bolnika in ne zahteva odvzema zdravila. V večini primerov spontano prehajajo, tudi brez zmanjšanja odmerka. Pri zdravljenju karbamazepina včasih opazili alergijske kožne reakcije, običajno v obliki eritem in urtikarije. Domneva se, da je pojavnost kožnih alergijskih reakcij, za zdravljenje psihiatričnih karbamazepin višji pri bolnikih v primerjavi z bolniki z epilepsijo, ki je povezana z obstoječimi preobčutljivosti pojavov v teh bolnikih pred sprejetjem drugih psihotropnih zdravil. V večini primerov so pljuča (v obliki makulopapillyarnoy kožni izpuščaji) pojavijo predvsem na začetku zdravljenja in po prekinitvi karbamazepina ali uporabe antihistaminikov izginejo. Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo karbamazepin, se na prvi stopnji zdravljenja razvije kratkotrajna levkopenija. Ni povezan s koncentracijo zdravila v krvnem serumu. Spremembe se praviloma pojavljajo v klinično sprejemljivih mejah, so reverzibilne in ne zahtevajo odvzema zdravila. V redkih primerih se razvije agranulocitoza, aplastična anemija, trombocitopenija. Glede na tveganja za hematološke zapletov, je priporočljivo, da izvajajo redne teste klinične krvi med zdravljenjem s karbamazepinom (1 vsake 3 mesece).

Zdravljenje s karbamazepinom se začne z majhnimi odmerki, ki so predpisani v večernih urah, postopoma povečujejo odmerek - za 100 mg vsakih 2-3 dni do maksimalne tolerance. Dnevni odmerek se enakomerno porazdeli za trikratni sprejem, podaljšane oblike karbamazepina se predpisujejo 2-krat na dan: zjutraj in zvečer. Če se pojavijo neželeni učinki, se odmerek zmanjša in se vrne na prejšnjo, kar velja za najbolj sprejemljivo za bolnika. Ta odmerek ostane v celotnem obdobju nadaljnjega zdravljenja. Če ni jasnega preventivnega učinka, se v postopku zdravljenja korigirajo odmerki karbamazepina. V tem primeru, pomanjkanje meril uspešnosti so funkcije, kot so odsotnost popolnega zmanjšanja napadov ali pozitivne dinamike v smislu napredovanja bolezni (tj, če bolniki spremenijo pred napadom na napad ni opaziti njihovo trajanje pa je v resnost psihopatologije, ne bodo znižali, da je v času trajanja remisije povečanega ). Obdobje, v katerem oceni učinkovitost preventivnega zdravljenja prvotno izbrani odmerek karbamazepina se določi individualno za vsakega bolnika in se določi glede na značilnosti bolezni, pogostost recidivov. Indikacija za korekcijo odmerkov je pojav bolnikov pri odpustu afektivnih nihanj subklinične ravni v obliki hipomanije ali subdepresije. Odmerjanje poteka enakomerno, kot na začetku zdravljenja.

V primeru izpada monoterapije, litija in karbamazepin včasih izvaja kombinirano zdravljenje s temi zdravili. Njegova uporaba je potrebna previdna pri povečanem tveganju neželenih učinkov in toksičnih reakcij, povezanih z medsebojnim delovanjem teh zdravil. Faktorji tveganja so znaki ostankov organske insuficience centralnega živčnega sistema ali sočasne bolezni presnove. V ta kombinacija zdravil potrebno uporabiti nižje odmerke, počasnejša stopnja povečanja odmerka karbamazepina ko pritrditev na podporno terapijo litija in koncentracije litija v krvi na nižji ravni.

Okscarbazepin se je v klinični praksi relativno nedavno pojavil in je v kemični strukturi podoben karbamazepinu. Zdravilo Oxcarbazepine se priporoča za uporabo kot zdravilo, ki je izbrano tako v obliki monoterapije kot v kombiniranem režimu zdravljenja. Prav tako je mogoče preusmeriti na zdravljenje z oksarkazepinom iz drugih zdravil, če se slabo prenašajo. Izjemno privlačna lastnost okskarbazepina je možnost, da v enem dnevu nadomestite karbamazepin v primeru neučinkovitosti ali nevzdržnih neželenih učinkov.

Derivati valprojske kisline

V zgodovini medicine, obstaja veliko primerov, kjer je ocena vrednosti novih in uveljavljenih terapij prej razvili zdravila, ki lahko povzročijo širitev indikacij za njihovo uporabo. Derivati valprojske kisline so ilustracija tega vzorca. Kljub temu, da je že leta 1963 odkril antiepileptično učinek valprojske kisline in valproata na dan - najpogostejše antiepileptiki, ki pomagajo pri vseh vrstah napadov v zadnjih letih, se uporabljajo kot stabilizatorji razpoloženja. Farmakokinetika valproata sestoji v tem, da v nasprotju s karbamazepinom se inducira in inhibirajo citokrome jetra, kar ima za posledico večjo koncentracijo v krvi drugega skupaj z prejela drog (nevroleptiki, antidepresivi, benzodiazepini), ki omogoča široko uporabo valproata v kombinirani terapiji z zgoraj navedenimi sredstvi.

Prednosti uporabe valproata pri preprečevanju in zdravljenju bipolarnih afektivnih motenj - njihovo bistveno višjo učinkovitost v primerjavi z litijeve soli pri zdravljenju mešane emocionalnih stanj (predvsem jeze manije), za preprečevanje unipolarne depresivne motnje, pri zdravljenju bipolarnih afektivnih motenj s hitrim kolesarjenje (bolj 3-4 na leto), ki niso primerni za zdravljenje z litijem. Ta sredstva so indicirana za preprečevanje emocionalnih motenj pri bolnikih z epilepsijo, organska možganskih lezij (vnetna, travmatski, vaskularnega izvora), alkoholizma.

Neželeni učinki so lahko pri dolgotrajnem dajanju valproatov v obliki tremorja, krvavitve funkcije prebavnega trakta, povečanja telesne mase, alopecije. Hematološki neželeni učinki praktično ne nastajajo. Ta zdravila nimajo sedativnega učinka, ne vodijo do zmanjšanja kognitivnih funkcij in povečanja tolerance do terapije.

Valproates se uporabljajo 3-krat na dan (retardne oblike 1-2-krat na dan). Priprava odmerka je postopna, s pojavom neželenih učinkov (dispepsija) se vrne na prejšnji odmerek, ki med nadaljnjim zdravljenjem ostane nespremenjen.

Tako se lahko valproat uporablja tudi kot učinkovito sredstvo za preprečevanje ponavljajočih se čustvenih motenj, njihova uporaba pri zdravljenju bolnikov z epilepsijo pa je sredstvo za preventivno terapijo številnih afektivnih motenj.

V zadnjih letih se je pojavilo delo pri uporabi novih protivoepileptičnih zdravil kot normotimike: topamax, lamotrigin.

V številnih sodobnih raziskav kaže učinkovitost kombinirane uporabe stabilizatorji razpoloženja z netipičnim antipsihotpkami kot dodatno terapevtsko sredstvo v primeru odpornosti na profilaktično stabilizatorjev monoterapiji razpoloženja.

Zaviralci kalcijevih kanalov

Kalcijevih kanalčkov (nifedipip, verapamila) se nanaša na nepsihotichekskim zdravilo ima delovanje stabilizatorja razpoloženja. Ta zdravila so večinoma uporabljajo kot antianginoznimi zdravili pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo in angino pektoris, za zmanjšanje krvnega tlaka pri različnih vrstah hipertenzije. V skladu s sodobnimi koncepti v patogenezo emocionalnih motenj, igrajo pomembno vlogo v strukturi procesov celične membrane, ki so povezani s kalcijem, pa je učinkovitost tradicionalne stabilizatorjev razpoloženja je bila povezana tudi z njihovim vplivom na procese kalcija odvisne. V zvezi s tem je bila postavljena hipoteza, da imajo lahko zdravila, ki neposredno delujejo na metabolizem kalcija, normotimičen učinek. Klinične študije so pokazale, da ima uporaba zaviralcev kalcijevih kanalov preventivni učinek pri bipolarnih motenj, vključno z akutno manijo kalcijev kanalčkov se priporoča za uporabo pri bolnikih, pri katerih je nemogoče izvajati zdravljenja z litijem, valproatom ali karbamazepinom, tudi med nosečnostjo. Obstajajo priporočila za uporabo teh zdravil v kombinaciji s tradicionalno terapijo za stabilizatorji razpoloženja bystrotsiklichnyh variant bipolarnih motenj. Nifedipin, za razliko od verapamilom, nima inhibitorni učinek na srčno sistemu prevodnosti in ima šibko antiaritmično aktivnostjo in prednostno uporabo pripravkov vrste skupin in inhibitorjev ponovnega navzema selektivni serotonin, SSRI in noradrenalina. V primeru hitro ciklične variante seveda se kot prva linija uporablja monoterapija z valproatom. Antipsihotiki priporočljivo za zdravljenje psihotične depresije in manije, kot tudi v kombinaciji s stabilizatorji razpoloženja, kot dodatno sredstvo za preprečevanje. Prednost je treba dajati atipičnim antipsihotikom.

[6], [7], [8], [9]