Normotiki

Sekundarno preventivno delovanje psihofarmakoterapije pomeni sposobnost številnih zdravil, da ob dolgotrajnem jemanju preprečijo nastanek ali znatno ublažijo resnost naslednje afektivne faze ali shizoafektivnega napada. Koncept sekundarne farmakoprofilakse se uporablja od šestdesetih let prejšnjega stoletja. Za označevanje takšnega preventivnega delovanja zdravil je M. Schou predlagal izraz "normotimičen", tj. uravnavanje razpoloženja. Ta izraz pomeni bimodalnost delovanja zdravila v obliki sposobnosti zatiranja razvoja simptomov obeh polov, ne da bi pri tem povzročil inverzijo afekta, in fiksiranja bolnikovega stanja na stabilni ravni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikacije za predpisovanje normotimikov

Preventivno zdravljenje z zdravili je treba začeti med ali takoj po koncu naslednjega shizoafektivnega napada ali afektivne faze na ozadju vzdrževalnega zdravljenja z nevroleptiki, antidepresivi ali pomirjevali, ki se postopoma ukinjajo, ko se doseže remisija. Indikacija za predpisovanje normotimičnih zdravil je prisotnost vsaj dveh poslabšanj afektivne ali afektivno-blodnjave strukture v okviru naslednjih diagnostičnih kategorij ICD-10 v zadnjih dveh letih:

• shizoafektivna motnja (F25);
• bipolarna afektivna motnja (BAM);
• ponavljajoča se depresivna motnja (RDM);
• o kronične motnje razpoloženja;
• ciklotimija (F4.0);
• distimija (F34.1).

Algoritmi za izbiro normotimične terapije ob upoštevanju kliničnih in anamnestičnih dejavnikov za napovedovanje učinkovitosti so naslednji.

Indikacije za uporabo karbamazepina:

• zgodnji začetek bolezni;
• pogosta poslabšanja (več kot 4-krat na leto);
• o - prisotnost "organsko okvarjene zemlje": distimija, disforija;
• obrnjen cirkadiani ritem;
• odpornost na litijeve soli;
• shizoafektivne motnje;
• razširjenost depresije v kateri koli obliki;
• unipolarne depresije;
• jezne manije;
• odsotnost vitalnih izkušenj.

Namen litijevih soli je prikazan:

• dedno breme motenj afektivnega spektra;
• nizka resnost negativnih simptomov;
• sintonična osebnost v premorbidni fazi;
• odsotnost "organsko okvarjene zemlje";
• klasična bipolarna motnja;
• harmonična slika napada;
• prevlada maničnih epizod;
• odsotnost faznih inverzij;
• cirkadianni ritem;
• prisotnost dobrih remisij.

Indikacije za valproate so:

• bipolarna motnja;
• prevlada maničnih epizod;
• kronične afektivne motnje razpoloženja;
• prisotnost "organsko pomanjkljivih tal";
• disforične manifestacije v epizodah;
• obrnjen cirkadiani ritem;
• odpornost na litijeve soli;
• odpornost na karbamazepine.

V skladu s standardi, ki jih je razvil strokovni konsenz (Serija smernic strokovnega konsenza: Zdravljenje bipolarne motnje z zdravili, 2000), zdravljenje bipolarne motnje vključuje:

• potreba po uporabi normotimikov v vseh fazah zdravljenja;
• kot zdravila prve izbire se uporablja monoterapija z litijem ali valproati; če monoterapija ni učinkovita, se uporabljajo kombinacije teh zdravil;
• kot zdravilo druge izbire, uporaba karbamazepina;
• če normotimiki prve in druge izbire niso učinkoviti, uporabite druge antikonvulzive;
• če klinična slika vsebuje blaga depresivna stanja, so zdravila prve izbire monoterapija z lamotriginom ali valproati;
• pri hujših depresivnih stanjih - uporabite kombinacijo "standardnega" antidepresiva z litijem ali valproatom.

Antidepresivi se uporabljajo 2-6 mesecev po nastopu remisije.

Klasifikacija normotimičnih dejavnikov

Trenutno normotimična zdravila vključujejo:

• litijeve soli (litijev karbonat, litijevi pripravki s podaljšanim sproščanjem);
• antiepileptična zdravila;
• derivati karbamazepina;
• derivati valprojske kisline;
• antiepileptiki tretje generacije (lamotrigin);
• zaviralci kalcijevih kanalčkov (verapamil, nifedipin, diltiazem).

[ 4 ], [ 5 ]

Litijeve soli

Litijeve soli se kot preventivna terapija uporabljajo že od leta 1963, do konca šestdesetih let prejšnjega stoletja pa je postalo jasno, da ima njihova dolgotrajna uporaba izrazit preventivni učinek na bolnike s ponavljajočimi se afektivnimi motnjami. Izkazalo se je, da litij preprečuje patološke fazne motnje razpoloženja in duševne aktivnosti, tj. stabilizira ozadje čustvenih stanj osebe. Zato so litijeve soli prispevale k identifikaciji neodvisnega razreda psihotropnih zdravil, imenovanih normotimiki ali timostabilizatorji (timoizoleptici - v skladu z nomenklaturo Delay J., Deniker P., 1961).

Po sodobnih podatkih je glavna indikacija za terapevtsko uporabo litijevih soli hipomanična in manična stanja zmerne resnosti, učinkovitost terapije pa je tem večja, čim enostavnejši je sindrom, tj. bolj ko se njegove psihopatološke značilnosti približujejo tipični (klasični) maniji. Priporočljivost uporabe litija pri zdravljenju depresije ostaja sporna. Litijevih soli ni mogoče šteti za učinkovit antidepresiv. Litij ima pozitiven terapevtski učinek le pri plitvih depresivnih stanjih, pomešanih z afektom, tj. ohranjajočih vključke prejšnjih maničnih faz. Litij ni indiciran za zdravljenje hudih endogenih depresij, njegova uporaba pri reaktivnih in nevrotičnih depresijah pa je prav tako neprimerna. Hkrati obstajajo priporočila za vključitev litija v režim zdravljenja odpornih depresivnih stanj. Preventivno zdravljenje se izvaja dolgo časa (včasih več let). Nenadna prekinitev normotimičnih zdravil lahko povzroči hiter razvoj afektivnih motenj. Ukinitev profilaktičnega zdravljenja mora biti postopna, v nekaj tednih. Bolnika je treba opozoriti na možno poslabšanje stanja.

Kljub temu, da je dokazan profilaktični učinek litijevih soli in uvedba teh zdravil v klinično prakso eden najpomembnejših dosežkov klinične psihofarmakologije, je uporaba litija trenutno omejena zaradi naslednjih dejavnikov.

Visoka incidenca neželenih učinkov:

• tremor zaradi litija;
• dispeptične motnje (slabost, bruhanje, driska);
• povečanje telesne teže (predvsem zaradi pitja veliko tekočine);
• ledvična disfunkcija (poliurija s sekundarno polidipsijo, glomerulopatija, intersticijski nefritis, odpoved ledvic);
• kardiotoksični učinek (hipokaliemija);
• kršitev presnove vode in soli;
• konvulzije (zaradi česar je njegova uporaba nemogoča pri bolnikih z epilepsijo);
• manj pogosto - vpliv na delovanje ščitnice (golša, eksoftalmos, hipertiroidizem).

Težavnost nadzora: vsebnost litija v bolnikovi krvi je treba prvi mesec določati tedensko, nato drugi mesec enkrat na 2 tedna; po 6 mesecih - vsaka 2 meseca in le, če je bolnikovo stanje na litiju stabilno eno leto, se lahko njegova raven spremlja 3-4-krat na leto.

Potreba po bolniku po dieti z vodo in soljo. Spremembe količine vode v telesu in vsebnosti različnih soli vplivajo na količino litija, ki se izloči iz telesa, zaradi česar se njegova koncentracija v krvi bodisi zmanjša bodisi poveča. Prekomerno uživanje natrijevih soli povzroči zmanjšanje ravni litija, nasprotno pa lahko njihovo pomanjkanje povzroči toksično raven litija. Zmanjšanje količine tekočine v telesu (na primer pri prekomernem potenju) vodi do dehidracije in zastrupitve z litijem. Litij je treba uporabljati previdno v primerih motenj presnove vode in elektrolitov (dehidracija, kombinirana uporaba z diuretiki, dieta brez soli, bruhanje, driska).

Uporaba litija je zapletena zaradi kratkega terapevtskega intervala. Pogosto se klinični učinek pojavi pri tistih odmerkih litija, ki povzročajo izrazite stranske učinke, kar vodi v zastrupitev z litijem. Interval med terapevtskimi in toksičnimi koncentracijami litijevih soli je najmanjši od vseh zdravil, ki se uporabljajo v psihiatriji. Terapevtski učinek litijevih soli je posledica stalne prisotnosti določene količine litija v telesu. Pri prenizkih koncentracijah se učinek zdravil ne pojavi, pri pretirano visokih koncentracijah pa se lahko razvije zastrupitev z litijem. Optimalni interval za manifestacijo profilaktičnega učinka litijevih soli je koncentracija litija v krvni plazmi 0,6-1 mmol/l.

Preventivno zdravljenje z litijevim karbonatom se začne z minimalnimi dnevnimi odmerki. Po enem tednu se določi koncentracija litija v krvi in če ne doseže 0,6 mmol/l, se dnevni odmerek litija poveča in koncentracija se po enem tednu ponovno preveri. Običajno se pri uporabi povprečnih odmerkov litijevega karbonata njegova koncentracija v krvi vzdržuje med 0,4 in 0,6 mmol/l. Ugotovljena je bila določena povezava med rezultati terapije in odmerkom litija, potrebnim za doseganje stabilne terapevtske koncentracije: prognoza je boljša v primerih, ko so za doseganje zahtevane koncentracije zadostni majhni odmerki zdravila (do 1000 mg), in obratno, kjer se terapevtska koncentracija doseže z odmerkom nad 1500 mg, je prognoza slabša.

Nizka učinkovitost terapije z litijevo soljo je bila dokazana pri številnih psihopatoloških motnjah. Te vključujejo:

• hitro menjavanje ciklov maničnih in depresivnih epizod (več kot 3-4 na leto); praviloma ga ni mogoče zdraviti z litijem, saj se profilaktični učinek zdravila običajno pojavi 5-6 mesecev po začetku zdravljenja;
• mešana afektivna stanja (jeza, anksiozna manija, agitirana depresija);
• organska poškodba možganov (parkinsonizem, možganska ateroskleroza, posledice travmatske možganske poškodbe);
• epilepsija;
• prvenec v obliki depresivne faze bolezni, v klinični sliki katere so izrazita bipolarna afektivna nihanja.

Druga zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje motenj razpoloženja

Karbamazepin se zaradi svojih antimaničnih in timostabilizirajočih lastnosti uporablja za zdravljenje afektivnih motenj že od osemdesetih let prejšnjega stoletja. Teoretična osnova za normotimično delovanje karbamazepina je bila hipoteza o "kindlingu" amigdale, ki sta jo predstavila R. Post in J. Ballenger (1982), po kateri obstoj podaljšanih, periodičnih podpragovnih dražljajev pri afektivnih motnjah vodi do izčrpavanja potenciala GABA-ergičnega sistema. Normotimični mehanizem delovanja karbamazepina je bil pojasnjen tako z blokado nespecifičnih dražljajev možganskih struktur kot z blokado inhibitornih funkcij, ki jih izvaja GABA-ergični sistem (zaviranje transaminaz v hipokampusu, bazalnih ganglijih in možganski skorji). Po tej teoriji sposobnost karbamazepina, da zavira "kindling procese", zlasti izražene v limbičnem sistemu, pojasnjuje njegovo učinkovitost pri zdravljenju afektivnih motenj.

Prve študije terapevtskega učinka karbamazepina pri afektivnih in shizoafektivnih motnjah so pokazale njegovo visoko učinkovitost pri lajšanju maničnih stanj, primerljivo in celo boljšo od tradicionalnih antimaničnih zdravil.

Manifestacija preventivnih lastnosti karbamazepina se pojavi precej hitro. Stabilen učinek s poznejšo remisijo karbamazepina se opazi že v prvih 2-3 mesecih zdravljenja. Hkrati je stopnja razvoja kliničnega učinka karbamazepina bistveno višja kot pri litiju, katerega preventivni učinek je mogoče oceniti šele po 6 mesecih zdravljenja. Manično stanje se med zdravljenjem s karbamazepinom umiri, predvsem zaradi afektivne in ideomotorne komponente. Vztrajna manična stanja praviloma izgubijo resnost simptomov. Najprej se zmanjša resnost psihopatskih manifestacij, zlasti konfliktov in jeze. Rezultati terapije depresivnih motenj so pokazali, da so afekt tesnobe, pa tudi "klasične" depresije, v strukturi katerih so zastopane vse komponente depresivne triade, podvrženi največji stopnji zmanjšanja. Vitalne izkušnje melanholije in tesnobe izgubijo prevladujoč položaj v pritožbah bolnikov in nimajo enakega bolečega značaja. Med terapijo s tem zdravilom se subdepresije spreminjajo in dobijo značaj asteničnih stanj, pri katerih pridejo do izraza astenohipohondrične motnje.

Primerjalne študije kliničnega učinka zdravil iz normotimične skupine so pokazale, da je karbamazepin boljši od litijevih soli glede na resnost preventivnega učinka na depresivne faze, vendar je nekoliko slabši od njih glede učinka na manične napade. Posebno pozornost si zasluži učinkovitost karbamazepina pri bolnikih s kontinuiranim potekom psihoze s hitro spremembo faz. Ugotovljena je bila tudi visoka učinkovitost karbamazepina v primerjavi z litijem pri atipičnih in shizoafektivnih psihozah. Tako je karbamazepin zdravilo izbire za normotimično terapijo pri afektivnih in shizoafektivnih psihozah, s prevlado depresivnih motenj v poteku bolezni, pa tudi pri kontinuiranem poteku s hitro spremembo faz.

Dolgotrajna narava preventivnega zdravljenja afektivnih in shizoafektivnih napadov določa pomen vprašanja interakcije karbamazepina z drugimi psihotropnimi zdravili (nevroleptiki, antidepresivi, pomirjevala). Upoštevati je treba, da karbamazepin, ki ima močan indukcijski učinek na izoencimski sistem citokroma P450 (ZA4, ZA5, ZA7), pospešuje presnovo vseh zdravil, ki jih jemljemo skupaj z njim, in jih presnavljajo omenjeni encimi, kar vodi do zmanjšanja koncentracije teh zdravil v krvnem serumu. Poleg tega karbamazepin zmanjša učinkovitost peroralnih kontraceptivov.

Neželeni učinki karbamazepina - so praviloma najbolj izraziti v zgodnjih fazah zdravljenja. Njihov pojav služi kot vodilo za izbiro ustreznega odmerka za nadaljnje preventivno zdravljenje. Najpogostejši so zaspanost, nerazločen govor, omotica, blaga ataksija, diplopija, levkopenija, dispeptične motnje, manj pogosti - trombocitopenija, eozinofilija, edem, povečanje telesne mase itd. Ti neželeni učinki hitro izginejo z individualno hitrostjo povečevanja odmerka za vsakega bolnika in ne zahtevajo prekinitve zdravljenja. V večini primerov minejo spontano, tudi brez zmanjšanja odmerka. Med zdravljenjem s karbamazepinom se včasih opazijo alergijske kožne reakcije, najpogosteje v obliki urtikarije ali eritema. Obstaja mnenje, da je pogostost kožnih alergijskih reakcij med zdravljenjem s karbamazepinom večja pri psihiatričnih bolnikih v primerjavi z bolniki z epilepsijo, kar je povezano z že obstoječimi pojavi senzibilizacije pri teh bolnikih na druga psihotropna zdravila, ki so jih jemali prej. V večini primerov so blagi (v obliki makulopapilarnega eritematoznega izpuščaja), pojavijo se predvsem na začetku zdravljenja in izginejo po prekinitvi zdravljenja s karbamazepinom ali uporabi antihistaminikov. Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo karbamazepin, se v prvi fazi zdravljenja razvije kratkotrajna levkopenija. Ni povezana s koncentracijo zdravila v krvnem serumu. Spremembe se praviloma pojavijo v klinično sprejemljivih mejah, so reverzibilne in ne zahtevajo prekinitve zdravljenja. V redkih primerih se razvijejo agranulocitoza, aplastična anemija, trombocitopenija. Glede na tveganje za razvoj hematoloških zapletov so med zdravljenjem s karbamazepinom priporočljive redne klinične krvne preiskave (enkrat na 3 mesece).

Zdravljenje s karbamazepinom se začne z majhnimi odmerki, ki se predpisujejo zvečer, odmerek pa se postopoma povečuje - za 100 mg vsakih 2-3 dni do največjega toleriranega odmerka. Dnevni odmerek se enakomerno porazdeli v 3 odmerke, podaljšane oblike karbamazepina pa se predpisujejo 2-krat na dan: zjutraj in zvečer. Če se pojavijo neželeni učinki, se odmerek zmanjša in se vrne na prejšnji, ki velja za največjega, ki ga bolnik prenaša. Ta odmerek se pusti za celotno obdobje nadaljnjega zdravljenja. Če ni jasnega profilaktičnega učinka, se med terapijo odmerki karbamazepina prilagodijo. V tem primeru so merila za nezadostno učinkovitost znaki, kot so odsotnost popolnega zmanjšanja napadov ali pozitivna dinamika v kazalnikih poteka bolezni (tj. če bolniki ne opazijo spremembe v njihovem trajanju od napada do napada, ni zmanjšanja resnosti psihopatoloških simptomov, ni povečanja trajanja remisije). Časovno obdobje, v katerem se ocenjuje učinkovitost preventivnega zdravljenja s prvotno izbranimi odmerki karbamazepina, se določi individualno za vsakega bolnika in se določi na podlagi značilnosti poteka bolezni in pogostosti recidivov. Indikacija za prilagoditev odmerka je pojav subkliničnih afektivnih nihanj pri bolnikih v remisiji v obliki hipomanije ali subdepresije. Odmerek se povečuje z enako počasnim tempom kot na začetku zdravljenja.

V primeru neučinkovitosti monoterapije z litijem in karbamazepinom se včasih izvaja kombinirano zdravljenje s tema zdraviloma. Njegova uporaba zahteva previdnost zaradi povečanega tveganja za neželene učinke in toksične reakcije, povezane z medsebojnim delovanjem teh zdravil. Dejavnik tveganja so v tem primeru znaki preostale organske insuficience osrednjega živčevja ali sočasne presnovne bolezni. V okviru te kombinacije zdravil je treba uporabljati nižje odmerke zdravil, počasneje povečevati odmerek karbamazepina pri dodajanju k litijevi terapiji in vzdrževati koncentracijo litija v krvi na nižji ravni.

Okskarbazepin se je v klinični praksi pojavil relativno pred kratkim in je po kemijski strukturi podoben karbamazepinu. Okskarbazepin se priporoča za uporabo kot zdravilo izbire tako v monoterapiji kot kot del kombiniranih režimov zdravljenja. Možen je tudi prehod na zdravljenje z okskarbazepinom z drugih zdravil, če jih bolnik slabo prenaša. Izjemno privlačna lastnost okskarbazepina je možnost, da se karbamazepin z njim nadomesti v enem dnevu v primeru neučinkovitosti ali nevzdržnih stranskih učinkov.

Derivati valprojske kisline

V zgodovini medicine je veliko primerov, ko se ponovno ovrednoti vrednost uveljavljenih metod zdravljenja in predhodno razvitih zdravil, kar lahko privede do razširitve indikacij za njihovo uporabo. Derivati valprojske kisline ponazarjajo tak vzorec. Kljub temu, da je bil antiepileptični učinek valprojske kisline odkrit že leta 1963 in so danes valproati najpogostejša antiepileptična zdravila, ki pomagajo pri vseh vrstah napadov, se v zadnjih letih uporabljajo kot normotimična zdravila. Posebnosti farmakokinetike valproatov so, da za razliko od karbamazepina ne inducirajo, temveč zavirajo jetrne citokrome, zaradi česar se koncentracija drugih zdravil, ki se jemljejo skupaj z njim (nevroleptiki, antidepresivi, benzodiazepini), v krvi poveča, kar omogoča široko uporabo valproatov v kombinirani terapiji z zgoraj omenjenimi zdravili.

Prednosti uporabe valproatov za preprečevanje in zdravljenje bipolarnih afektivnih motenj so njihova bistveno večja učinkovitost v primerjavi z litijevimi solmi pri zdravljenju mešanih afektivnih stanj (predvsem manij jeze), pri preprečevanju monopolarnih depresivnih motenj, pri zdravljenju bipolarnih afektivnih motenj s hitrimi faznimi spremembami (več kot 3-4 na leto), ki jih zdravljenje z litijem ne more zdraviti. Ta zdravila so indicirana za preprečevanje afektivnih motenj pri bolnikih z epilepsijo, organskimi poškodbami možganov (vnetna, travmatska, žilna geneza) in alkoholizmom.

Pri dolgotrajni uporabi valproatov se lahko pojavijo neželeni učinki v obliki tremorja, prebavnih motenj, povečanja telesne mase in alopecije. Hematološki neželeni učinki praktično ne obstajajo. Ta zdravila nimajo sedativnega učinka, ne vodijo do zmanjšanja kognitivnih funkcij in ne povečajo tolerance na terapijo.

Valproati se uporabljajo 3-krat na dan (zaostale oblike 1-2-krat na dan). Odmerek se povečuje postopoma, če se pojavijo neželeni učinki (dispepsija), se vrne na prejšnji odmerek, ki se med nadaljnjim zdravljenjem ne spreminja.

Valproati se tako lahko uporabljajo kot učinkovito sredstvo za preprečevanje ponavljajočih se čustvenih motenj, njihova uporaba pri zdravljenju bolnikov z epilepsijo pa je sredstvo preventivne terapije za širok spekter afektivnih motenj.

V zadnjih letih so bile izvedene študije o uporabi novih antiepileptikov kot normotimikov: topamax, lamotrigin.

Številne sodobne študije so pokazale učinkovitost kombinirane uporabe normotimičnih zdravil z atipičnimi antipsihotiki kot dodatnega sredstva v primerih terapevtske odpornosti na profilaktično monoterapijo z normotimičnimi zdravili.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

Zaviralci kalcijevih kanalčkov (nifedipipe, verapamil) so nepsihotična zdravila z normotimičnim delovanjem. Ta zdravila se uporabljajo predvsem kot antianginalna zdravila pri ishemični bolezni srca z napadi angine pektoris, za znižanje krvnega tlaka pri različnih vrstah arterijske hipertenzije. Po sodobnih konceptih imajo motnje v procesih v celičnih membranah, povezanih s kalcijem, pomembno vlogo pri patogenezi afektivnih motenj. Hkrati je učinkovitost tradicionalnih normotimičnih zdravil povezana tudi z njihovim učinkom na procese, odvisne od kalcija. V zvezi s tem je bila postavljena hipoteza, da imajo lahko zdravila, ki neposredno vplivajo na presnovo kalcija, normotimični učinek. Klinične študije so pokazale, da ima uporaba zaviralcev kalcijevih kanalčkov preventivni učinek pri bipolarnih motnjah, vključno z akutno manijo. Zaviralci kalcijevih kanalčkov so priporočljivi za uporabo pri bolnikih, ki jih ni mogoče zdraviti z litijem, valproati ali karbamazepinom, tudi med nosečnostjo. Obstajajo priporočila za uporabo teh zdravil v kombinaciji s tradicionalnimi normotimičnimi sredstvi za zdravljenje hitro spreminjajočih se variant bipolarnih motenj. Nifedipin, za razliko od verapamila, nima zaviralnega učinka na srčni prevodni sistem in ima šibko antiaritmično delovanje, pri čemer se daje prednost uporabi zdravil iz skupin SSRI in selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina in norepinefrina. V primeru hitro ciklične variante poteka je monoterapija z valproatom prva izbira. Antipsihotiki so priporočljivi za zdravljenje psihotičnih depresij in manij, pa tudi v kombinaciji z normotimičnimi sredstvi kot dodatni preventivni ukrepi. Prednost je treba dati atipičnim antipsihotikom.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]