Pomirjevala

Tranquilizers so razred zdravil, ki so na začetku kombinirali zdravila, namenjena predvsem zdravljenju anksioznosti in motenj spanja. Odsotnost antipsihotičnega učinka v obsegu psihofarmakološke aktivnosti, pa tudi sposobnost povzročanja ekstrapiramidnih motenj, je služila kot osnova za njihovo izolacijo od drugih psihotropnih zdravil. Po kemijski strukturi pomirjevalci predstavljajo predvsem derivati benzodiazepina, glicerol, trihidroksibenzojska kislina; derivati azapirona in številne druge kemične spojine.

Mehanizem delovanja benzodiazepinskih derivatov

Mehanizem delovanja benzodiazepinov postal znan leta 1977, ko so bili vidni in lokalizirane v benzodiazepinskih receptorjev osrednjega živčevja, ki so neposredno povezani z GABA - pomemben zaviralec nevrotransmiterjev sistemov. Ko se GABA kombinira s svojimi receptorji, se odprejo cevki klorinskih ionov in vstopajo v nevron, ki tvori odpornost proti vzbujanju. GABA je dejavna zlasti na naslednjih predelih možganov: zvezdastih internuncial nevronov v možganski skorji, Striatalno dovodni poti pa GLOBUS pallidus in substantia nigra, cerebralno Purkynjevih celice. Benzodiazepinski pomirjevalci imajo GABAergično delovanje, t.j. Spodbujajo proizvodnjo tega nevrotransmiterja in olajšajo prenos GABA-erergičnega sistema na pred- in postsinaptični ravni.

Klinični učinki derivatov benzodiazepinov

Klinični učinki benzodiazepinov vključujejo 6 pomembno: anksiolitik ali pomirjajoč, pomirjevalo, Srednji mišični relaksant, antikonvulziv ali antikonvulzivno, hipnotično ali uspavalno in 2 vegetostabiliziruyuschy neobvezno: timoanaleptichesky, anksiolitik. Resnost različne učinke na spektra psihotropna aktivnosti različnih derivatov benzodiazepine spreminja, kar povzroča individualno profil zdravila.

Uporaba derivatov benzodiazepina je priporočljiva v primerih slabe razgradnje zaradi tesnobe. Namen teh zdravil ni priporočljiv v primerih, ko je resnost tesnobe majhna in ne presega normalnega odziva na stresno situacijo. Terapije situacijske, ki so razvite akutno anksioznost, daje prednost nizkopotentnym drog z dolgo razpolovno dobo, ki zmanjšuje tveganje za odvisnost od drog in odtegnitvenih simptomov, še posebej diazepama (ne več kot 30 mg / dan). Trajanje tečaja določi čas izpostavljenosti faktorju napetosti, ki je prispeval k razvoju tesnobe. Pri zdravljenju tesnobe pri somatskih boleznih se uporabljajo ta zdravila.

Najpomembnejši učinek benzodiazepinskih derivatov pri zdravljenju napadov panike je opazen, če jih ne spremljajo vztrajni odzivi, ki preprečujejo stanje bolnikov. Hitri začetek anksiolitičnega učinka omogoča popolno zaustavitev napada panike ali ga preprečiti, če jemlje zdravilo tik pred razmeroma pomembnim dogodkom. Glede na visoko incidenco ponovitve je večina bolnikov predpisana kombinirana terapija ali uporaba več zdravil s sekvenčnim premikom med potekom. Kljub sorazmerno visoki varnosti zdravil z dolgotrajnim delovanjem je njihov terapevtski odmerek lahko tako visok, da bo povzročil prekomerno sedacijo. Pri prisotnosti simptomov depresije v strukturi panične motnje v kombiniranem zdravljenju se uporabljajo antidepresivi, ki raje selektivni zaviralci ponovnega prevzema serotonina in norepinephrina.

Pri zdravljenju generalizirane anksiozne motnje, ki ima iz različnih virov višjo stopnjo komorbiditete z veliko depresivno motnjo, kot z drugimi anksioznimi motnjami, kot so ciljne simptomi kot specifičen za to nosologies kliničnih pojavov, tesnobe, napetosti mišic, hiperaktivnosti avtonomnega živčnega sistema in povečana stopnja budnosti. V večini primerov so to patologije benzodiazepinski derivati uporablja skupaj s SSRI antidepresivi in dvojnim delovanjem (selektivni inhibitor ponovnega privzema serotonina in noradrenalina). Še več, v monoterapiji benzodiazepinskih derivatov ter uporabo kombinirane učinkovitosti in varnosti višji predolgo zdravila z dolgo razpolovno dobo. V nasprotju s tem ,, pri uporabi močnih zdravil s kratko T1 / 2 (npr alprazolam) povečano tveganje odvisnosti od drog in ponovitve anksioznosti vmes sprejeme. Priporočljivo je, da diazepam ali drugo zdravilo uporabljate v enakovrednem odmerku 15-30 mg / dan. Kot pravilo, dolgotrajno zdravljenje (6 mesecev in več), je varno in učinkovito pri večini bolnikov, čeprav je treba odmerek zmanjšati za nadzor možen pojav simptomov anksioznosti.

Benzodiazepini pri zdravljenju preprostih fobij se ne šteje za droge izbire v vseh primerih, razen za vnaprejšnjo tesnobe, ko možna uporaba diazepama (10-30 mg / dan) kot števec fobične dražljaje. Osnova za zdravljenje te patologije je verjetno psihoterapija, usmerjena v vedenje.

Pri zdravljenju obsesivno-kompulzivnih motenj so derivati benzodiazepina manj učinkoviti kot SSRI in selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in norepinefrina v kombinaciji s psihoterapijo.

Somatoformne motnje, ki se pojavljajo kot izoliran iz disfunkcijo različnih organov so predmet zdravljenja samo med benzodiazepini Registrirani neposreden vpliv teh učinkovin v različnih vegetativni in algic sestavnega patološkega stanja. In učinkovitost derivatov benzodiazepina je znatno višja z vodilnimi vegetativnimi simptomi kot z izoliranimi algičnimi simptomi.

Kljub široki klinično uporabo benzodiazepinov pri depresivnih stanj lastne antidepresiv aktivnost je nizka, tudi v primerih, ko je alarm stchotlivo predstavil klinično sliko (anksioznost, depresivna motnja). Pri takih bolnikih je treba derivate benzodiazepina uporabljati le kot sočasno zdravljenje za povečanje aktivnosti antidepresivov. Z drugimi besedami, terapija tezavne depresije se začne z uporabo antidepresivov in v obdobju, ki je potrebno za razvoj njihovega terapevtskega učinka, dodatno predpisano potovanje pomirjevalnikov, ki trajajo 1-4 tedne. Posebno mesto v terapiji depresivnih motenj zasedajo razpršeni, odporni proti terapiji z antidepresivom. V takih primerih je indicirano dolgoročno dajanje derivatov benzodiazepina (diazepam, fenazepam v povprečnih terapevtskih odmerkih).

Na pojavov hyperthymia in plitvih odstopu manija benzodiazepinskih derivatov sočasno zmanjšanje prispeva afekta insomnicheskih manične motnje, razdražljivost, jeza in telesnih nelagodje občutke.

Pri zdravljenju shizofrenije se pomirjevalci uporabljajo v zapletenih psihotropnih učinkih kot adjuvantna zdravila, namenjena razbremenitvi psihotične anksioznosti in zmanjšanju manifestacij nevroleptične akatizije.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Farmakokinetika benzodiazepinskih derivatov

Večina benzodiazepinov se popolnoma absorbira, če se jemlje peroralno, najvišja koncentracija v krvni plazmi teh spojin pa se pojavi v nekaj urah. Metabolna pretvorba benzodiazepinov v jetrih z delovanjem citokroma P450 (RMS) ZA4, ZA7 in CYP 2C19. Večina zdravil v tej skupini (alprazolam, diazepam, medazepam, klordiazepoksida) tvori aktivnih presnovkov, ki znatno povečuje svojo razpolovno dobo obdobje. Spojine, ki ne tvorijo aktivnih metabolitov (oksazepam, lorazepam), neposredno povezana s glukuronska kislina in se hitro izloči iz telesa, kar pojasnjuje njihovo bistveno boljše prenašanje in manjše tveganje za interakcije. Za trajanje razpolovne dobe so derivati benzodiazepina razdeljena na pripravke z dolgotrajnim delovanjem (t1 / 2 20 h): klordiazepoksida, diazepam in medazepam; hitro ukrepanje (T1 / 2 manj kot 5 ur); povprečno trajanje delovanja (T1 / 2 od 5 do 20 ur); lorazepam, bromazepam, oksazepam in drugi.

Karakterizacija pomirjevalcev benzodiazepinskih derivatov

Simptom	Kratkotrajni derivati benzodiazepina	Dolgotrajni derivati benzodiazepina
Potencialnost	Visoka	Nizka
Pogostost sprejema čez dan	4-krat na dan (vsakih 4-6 ur)	2 ali 1-krat na dan
Pojav anksioznosti v intervalih bremena med sprejemi	Pogosto	Redko
Kumulacija	Najmanjša ali odsotna	Karakteristika večine zdravil
Sedenje	Manjka ali rahlo izrazita	Zmerno do zmerno resnost
Nadaljevanje stanja alarma	Zelo pogosto	Redko
Tveganje nastanka odvisnosti	Visoka	Manj
Čas nastanka znakov za umik	1-3 dni	4-7 dni
Trajanje odtegnitvenega sindroma	2-5 dni	8-15 dni
Sindrom resnosti odtegnitve	Izrazito	Zmerno do zmerno resnost
Začetek paradoksnega delovanja	Pogosto	Redko
Oblikovanje anterograde amnezije	Zelo pogosto	Redko
Intramuskularna injekcija	Hitra absorpcija	Počasna absorpcija
Nevarnost zapletov pri intravenski uporabi	Manj	Visoka z injiciranjem curka
Prisotnost aktivnih metabolitov	Ne ali minimalno	Veliko število

Klasifikacija pomirjevalcev

Glavne skupine pomirjevalcev, razdeljene glede na mehanizem njihovega delovanja, so navedene v tabeli.

Klasifikacija pomirjevalcev z mehanizmom delovanja (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mehanizem delovanja	Predstavniki
Tradicionalni anksiolitiki
Neposredni agonisti kompleksa GABA-benzodiazepinskega receptorja	Derivati benzodiazepinov: s prevlado pravilno anksiolitikov delovanja (klordiazepoksida, diazepama, phenazepam, oksazepam, lorazepama itd); z prevlado spalnih tablet (nitrazepam, flunitrazepam); z prevlado antikonvulzivnega delovanja (klonazepam)
Priprave na različne mehanizme delovanja	Priprave različnih struktur: mebikar, meprobamat, benaktizin, benzoklidin itd.
Novi anksiolitiki
Delni agonisti receptorja GABA-benzodiazepina, snovi z različnim tropizmom na podenote receptorja benzodiazepina in GABA receptorja	Abekarnil, imidazoliridinы (allidem, zollidem) imidazobenzodiazepinы (imidazenil, bretazenil, flumazenil) divalon », gidazepam
Endogeni regulatorji (modulatorji) kompleksa GABA-benzodiazepinskega receptorja	Fragmenti endozepinov (zlasti RDT - diazepam vezavni inhibitor, diazepama vezavni inhibitor), derivati beta-karbolna (ambokarb, karbatsetam) nikotinamid in njihovi analogi

[10], [11],

Anksiolitiki vrste nonbenzodiazepine

Kljub dejstvu, da derivati benzodiazepinov zavzamejo položaj odličnosti v stopnji študija in širini uporabe, se v medicinski praksi uporabljajo tudi drugi anksiolitiki.

Afobazol (INN: morfoinoetiltioetoksibenzimidazol) - notranja farmakološki pripravek anksiolitiki skupine, prvega svetovnega selektivnega anksiolitik drog nebendiazepinovogo serije. Afobazol, prikrajšan za neželene učinke derivatov benzodiazepina: hipnoedieza, učinek myorelaxing, motnje spomina itd.

Afobazol ima anksiolitični ukrepe s komponento aktivacijskim, ne spremlja gipnosedativny učinkov (sedativni učinek afobazola odkrita v odmerku 40-50-krat višja od ED50 za anksiolitično učinek). Zdravilo nima mišičnih relaksantnih lastnosti, negativen učinek na kazalce spomina in pozornosti; ni odvisnosti od drog in se sindrom odtegnitve ne razvije. Zmanjšanje ali odpravo anksioznosti (skrb, slutnjo, strah, razdražljivost), napetost (bojazljivosti, jokavost, anksioznost, nezmožnost za sprostitev, nespečnost, strah), in s tem, somatsko (mišična, zaznavni, kardiovaskularna, respiratorne, gastrointestinalne simptomi), avtonomno (suha usta, znojenje, vrtoglavica) in kognitivni (težave s koncentracijo, poslabšanje spomina) kršitve opažene po 5-7 dneh zdravljenja afobazole. Najvecji ucinek je na koncu 4 tednov zdravljenja in ostane v post-terapevtskem obdobju v povprecju 1-2 tedna.

Zdravilo je indicirano za uporabo pri zdravljenju nevrotičnih motenj. Še posebej primerne za sestanek afobazole osebe s pretežno astenična osebnostnih lastnosti kot alarmantno sumničavost, negotovosti, povečano ranljivost in čustvena labilnost, nagnjenosti do čustvenih in stresne reakcije.

Afobazol ni strupen (LD50 pri podganah je 1,1 g z ED50 - 0,001 g). Razpolovna doba afobazola zaužitje 0.82 h, povprečna maksimalna koncentracija (Cmax) - 0,130 ± 0,073 pg / ml, povprečni čas zadrževanja zdravila v organizmu (MRT) - 1,60 ± 0,86ch. Afobazol se intenzivno porazdeli po dobro vaskulariziranih organih. Nanesite v notranjost po jedi. Optimalni posamezni odmerki zdravila - 10 mg, dnevni odmerek - 30 mg, razdeljeni na 3 sprejema čez dan. Trajanje uporabe tečaja zdravila je 2-4 tedne. Če je potrebno, se lahko odmerek zdravila poveča na 60 mg / dan.

Benzoklidin zavira aktivnost kortikalnih nevronov in retikularno tvorbo možganskega debla, zmanjšuje ekscitabilnost vazomotornega centra, izboljša cerebralno cirkulacijo. To zdravilo se uporablja za zdravljenje anksioznih motenj, vključno z anksiozno-depresivnimi stanji (še posebej ne izrazito in povezano z možgansko cirkulacijsko insuficienco). Poleg tega se benzoklidinu predpisuje pri starejših bolnikih z aterosklerozo z možganskimi motnjami, arterijsko hipertenzijo, paroksizmalno tahikardijo.

Hidroksisin je zaviralec osrednjih M-holinergičnih receptorjev in H1 receptorjev. Izraženo sedativno in zmerno anksiolitično delovanje je povezano z zaviranjem delovanja nekaterih subkortičnih struktur centralnega živčnega sistema. Za hidroksizin je značilen precej hiter razvoj anksiolitičnega delovanja (v prvem tednu zdravljenja), pomanjkanja amnestinalnega učinka. Za razliko od benzodiazepinov z dolgotrajno uporabo hidroksizina ne povzroča zasvojenosti in odvisnosti, ni znakov odvzema in odpornih sindromov.

Benactyzine - difenilmetan derivat, anksiolitik učinek zdravila povzročila reverzibilno blokado centralnih receptorjev M-holinergična. Zaradi izrazito vpliva na osrednje benactyzine struktura holinoreaktivnye spadajo v skupino centralnih antiholinergikov. Vpliv na CŽS kaže klinično pomirjajoč učinek, inhibicijo konvulzivnimi in toksičnih učinkov antiholinesteraze in holinomimetiki agentov, okrepljenega učinka barbiturati in drugimi hipnotiki, analgetiki in drugimi. Trenutno je zaradi prisotnosti učinkovite anksiolitiki, kot tudi zaradi neželenih stranskih učinkov, povezanih z atropina delovanja (kserostomija, tahikardija, midriaza in sod.), benactyzine praktično uporablja kot anksiolitik.

Predstavniki III generacije anksiolitiki -. Buspiron oksimetiletilpiridina sukcinat (meksidol), itd anksiolizo mexidol povezano z njegovo modulacijski učinek na membrani, vključno kompleks receptorja GABA, in očitno izboljšanje v sinaptični prenos.

Buspiron je delni agonist serotoninskih receptorjev in ima visoko afiniteto za receptorje serotonina 5-HT1a. Mehanizem delovanja ni v celoti razumljen. Znano je, da buspiron zmanjša sintezo in sproščanje serotonina, aktivnost serotoninergičnih nevronov, tudi v hrbtu dorzalnega šiva. Poleg tega selektivno blokira antagonistične in postinavitacijske receptorje D2-dopamina (zmerno afiniteto) in zvišuje hitrost vzbujanja dopaminskih nevronov v srednjem delu. Nekateri podatki kažejo, da ima buspiron vpliv na druge sisteme nevrotransmiterja. Učinkovito pri zdravljenju mešanih anksiozno-depresivnih stanj, paničnih motenj itd. Anksiolitični učinek se razvija postopoma, se po 7-14 dneh pojavi in doseže največ po 4 tednih. Za razliko od benzodiazepinov buspiron nima sedativnega učinka, negativni učinek na psihomotorične funkcije, ne povzroča strpnosti, odvisnosti od drog in odtegnitvenih simptomov, ne vpliva na učinke alkohola.

Poleg zdravil, ki spadajo v skupino anksiolitikov, v različni meri, imajo anksiolitiki akcijske drog drugimi farmakološkimi skupin: nekateri, TNF-blokatorji (propranolol, okspreno- lol, acebutolol, timolol et al.), Agonisti a-adrenergičnega receptorja (klonidin). Na primer, propranolol je učinkovita pri zdravljenju anksioznih stanj, povezanih z hiperodzivnostno simpatičnega živčnega sistema in ga spremlja huda somatske in avtonomnih simptomov, klonidin ima sposobnost, da zmanjša somatovegetativnye manifestacij sindroma opiatov odtegnitveni zasvojenost.

Trenutno se nadaljuje intenzivno iskanje novih zdravil z anksiolitičnim učinkom in hkrati varnejše in učinkovitejše od obstoječih zdravil. Presejanje derivatov benzodiazepinov je namenjeno prepoznavanju najbolj selektivno delujočih zdravil z najbolj izrazitim anksiolitičnim učinkom z minimalnimi neželenimi učinki. Iskanje se izvaja tudi med snovi, ki vplivajo na serotoninergični prenos, antagoniste ekscitatornih aminokislin (glutamat, aspartat) itd.

[12], [13], [14], [15], [16], [17],

Neželeni učinki pomirjeval

Na zgodnji stopnji terapije je najpomembnejši sedativni učinek, ki v nekaj tednih izgine, ko se razvije anksiolitično delovanje. Tudi pri uporabi standardnih odmerkov zdravil zaradi posamezne občutljivosti lahko pride do zmede, ataksije, agitacije, vzburjenja, prehodne hipotenzije, omotice in gastrointestinalnih motenj.

Mentalno razdruževanje je najresnejši neželeni učinek derivatov benzodiazepinov, ki ga zaznamuje sovražnost, dysphoria in izguba nadzora nad lastnimi dejanji. V njihovem razvoju je bila dokazana vodilna vloga alkohola v skupni uporabi z derivati benzodiazepina. Incidenca teh motenj je manjša od 1%.

Kršitve kognitivnih funkcij so opažene pri bolnikih, ki imajo dolgoročne minimalne terapevtske odmerke derivatov benzodiazepina. Kakovost vizualnih in prostorskih aktivnosti se zmanjšuje in pozornost oslabi. Praviloma to bolniki tega ne počutijo.

Preveliko odmerjanje s pomirjevalnimi sredstvi

Primeri smrti pri prevelikem odmerjanju niso opisani. Tudi pri injiciranju velikih odmerkov se okrevanje hitro in brez resnih posledic. V kombinaciji z uporabo visokih doz zdravil, pomirjeval, druge skupine resnosti toksičnosti v večji meri na vrsto in količino sočasno snovi od koncentracije v krvi benzodiazepinov.

Pri imenovanju benzodiazepinskih derivatov se posebna pozornost posveča osebnostnim značilnostim in vedenjskemu profilu bolnika, ki preprečuje zlorabo teh zdravil.

Značilnosti oseb, ki so jemale benzodiazelinske pomirjevalce za zdravljenje in uporabo teh zdravil za nemedicinske namene

Osebe, ki uporabljajo benzodiazepinske derivate za terapevtske namene	Osebe, ki jemljejo derivate benzodiazepinov s toksikološkim namenom
Pogosteje ženske, stari 50 let in več	Pogosteje moški v starosti od 20-35 let
Derivati benzodiazepina se dajejo po receptu in pod nadzorom zdravnika za določeno bolezen	Sprejmite derivate benzodiazepinov, kot jih predpisuje zdravnik ali brez recepta, vendar ne za določeno bolezen, vendar pa neodvisno predpisujejo zdravila za namene umetne stimulacije
Ponavadi sprejme le e predpisane odmerke sprejete le derivati benzodiazepina	Preseganje priporočenih odmerkov Običajno se več zlorablja več zdravil, medtem ko se derivati benzodiazepinov vzamejo v kombinaciji z alkoholom, narkotiki itd.
Toleranca se običajno ne oblikuje	Značilno je, da se toleranca hitro oblikuje in pacienti ponavadi povečajo odmerek, da dosežejo želeni učinek
Obremenjeni sedative benzodiazepini redko traja diazepam v odmerku več kot 40 mg / dan (ali drugih drog in odmerki ekvialentnye) Tveganje za umik, izražena zanemarljive sprejem priprav ne povzročajo pomembnih fizičnih ali socialne težave ne iščejo nezakonite recepti, ki jih	Prizadevati, da okrepi sedativno delovanje benzodiazepinov pogosto diazepam v odmerku 80-120 mg / dan ali več pogosto sindrom izrazit umik addicting drog vodi do zdravstvenih težav v socialnem področju pogosto vzeti formulacij in recepte za njih nezakonito

Odstopni sindrom

Vsi benzodiazepinski derivati lahko v različnem obsegu povzročijo odtegnitvene simptome. To je patološko stanje običajno pojavi v obliki različnih prebavnih motenj, hiperhidroza, tremor, krče, tahikardija, zaspanost, omotica, cephalgia, hiperakuzija, razdražljivost.

V številnih primerih, z ostro odpravo terapije, se pojavijo tako hudi simptomi kot izrazita in dolgotrajna depresija, akutni razvoj psihotičnih stanj, halucinacije, opisthotonus. Koreozatetoza, mioklonus. Deliriozna stanja s katatoničnimi vključki itd.

Sindrom odtegnitve se redko razvije, če potek terapije z derivati benzodiazepina ne presega 3-4 tednov. Z ukinitvijo pojave in vključujejo tako imenovane mezhdozovogo znake ali simptome preboj - simptomi ponovne vzpostavitve med sprejemi benzodiazepinskih derivatov (Prirejeno po ameriško psihiatrično združenje podatkov, 1990). Pri prenehanju zdravljenja z derivati benzodiazepina je pomembno slediti naslednjim osnovnim smernicam.

• Razviti jasen vzorec terapevtske uporabe zdravila, da se prepreči zlorabo.
• Pravilno upoštevajte razmerje med koristmi in možnimi negativnimi točkami zdravljenja.
• Postopoma zmanjšajte odmerek, natančno spremljajte pojav možnih umaknjenih simptomov.
• Rešite vprašanje alternativnega zdravljenja (psihoterapija, vedenjska terapija ali uporaba drog).
• Za ohranitev skladnosti je nujno ohraniti duh sodelovanja s pacientom.

Splošno priporočilo za zmanjšanje dnevnega odmerka benzodiazepinskih derivatov, da se izogne pojavu odtegnitvenega sindroma, je možnost precej hitrega zmanjšanja 50% vnosa bolnikov; Vendar pa je treba nadaljnje zmanjšanje počasneje (za 10-20% novega odmerka vsakih 4-5 dni).