Osteoartritis: kako so urejeni sklepni hrustanci?

Normalni sklepni hrustanec opravlja dve glavni funkciji: absorpcijo tlaka z deformacijo med mehanskimi obremenitvami in zagotavlja gladkost sklepnih površin, kar vam omogoča zmanjšanje trenja pri premikanju v sklep. To zagotavlja edinstvena struktura sklepnega hrustanca, ki jo sestavljajo hondro-ita, potopljena v zunajcelični matriks (ECM).

Običajen sklepni hrustanec odraslega se lahko razdeli na več plasti ali cone: površino ali tangencialno območje, prehodno območje, globoko ali radialno cono in kalcifikirano cono. Plast med površino in prehodnimi conami, še posebej med prehodom in globokimi območji, nima jasnih meja. Povezava med neciljanim in izklesanim sklepnim hrustancem se imenuje "valovita meja" - to je črta, ki jo določi barvanje dekalcificiranega tkiva. Kalcificirana cona hrustanca je sorazmerno konstanten delež (6-8%) v celotni višini polmeseca. Skupna debelina sklepnega hrustanca, vključno z območjem kalciniranega hrustanca, se razlikuje glede na obremenitev na določeni površini skupne površine in vrsti sklepa. Intermitentni hidrostatični tlak v subhondralni kosti ima pomembno vlogo pri ohranjanju normalne strukture hrustanca in upočasnitvi okostenitve.

Chondrociti predstavljajo približno 2-3% celotne mase tkiva; v površinskem (tangentnem) območju se nahajajo skupaj in v globoki (radialni) coni - pravokotni na površino hrustanca; v prehodnem območju hondrocite tvorijo skupine z 2-4 celicami, razpršenimi po matrici. Glede na območje sklepnega hrustanca se gostota lokacije hondrocitov spreminja - največja gostota celic v površinskem območju, najnižja v kalcificiranem. Poleg tega je gostota porazdelitve celic različna od sklepa do sklepa, je obratno sorazmerna debelini hrustanca in obremenitvi, ki jo doživlja njegova ustrezna lokacija.

Najbolj površinsko nameščeni hondrociti so v obliki plošč in oblikujejo v tangencialnem območju več plasti celic, ki ležijo pod ozkim trakom matrice; Globoko locirane celice te cone imajo ponavadi bolj neenakomerne konture. V prehodnem območju imajo hondrociti krogelno obliko, včasih pa so združeni v majhne skupine, razpršene v matriki. Chondrociti globokega območja so pretežno elipsoidne oblike, združeni v radialno urejene verige s 2-6 celicami. V kalcinirani coni so še bolj porazdeljeni; nekateri so nekrotični, čeprav je večina sposobnih preživetja. Celice so obkrožene z neocarvano matriko, medcelični prostor je kalcificiran.

Tako človeški sklepni hrustanec sestoji iz hidriranega ECM in celic, ki so v njem potopljene, kar predstavlja 2-3% celotnega volumna tkiva. Ker hrustančasto tkivo nima krvi in limfnih posod, interakcija med celicami, dostava hranilnih snovi k njihovi odstranitvi presnovnih produktov potekajo z difuzijo skozi ECM. Kljub dejstvu, da so metabolični hondrociti zelo aktivni, se pri odraslih običajno ne delijo. Hondrociti obstajajo v okolju brez kisika, verjamejo, da se njihova metabolizem izvaja pretežno anaerobno.

Vsak hondrocit se šteje kot ločena metabolična enota hrustanca, izolirana iz sosednjih celic, vendar je odgovorna za izdelavo VKM elementov v neposredni bližini dane celice in vzdrževanje njegove sestave.

Videorekorder oddajajo tri dele, od katerih vsak ima edinstveno morfološko strukturo in posebne biokemične sestavka. Videorekorder neposredni bližini kbazalnoy hondrocitov membrana, ki se imenuje pericellular, ililakunarnym, matriks. To je značilno, povezanih z visoko interakcij celic vsebnostjo hialuronske kisline proteoglikanom agregatov s CD44-podobnih receptorjev in relativno pomanjkanje organiziranih kolagenskih vlaken. V neposrednem stiku z pericellular matriks ozemeljske ali kapsulami, matriksu, ki sestoji iz mreže sekata fibrilarnega kolagena, ki povzema posamezne celice ali (včasih) skupina celic, ki hondron, in je verjetno, da zagotovijo posebno mehansko podporo za celice. Stik kondrocitno matriko s kapsulami doseženi številni citoplazme procesi bogate z mikrofilamentov in posebne matrice molekul, kot so CD44-ankorin in podobnye receptorjev. Največji in najbolj oddaljene od bazalne membrane ECM ločimo hondrocitov - medobmočno matrika, ki vsebuje največje število kolagenskih vlaken in proteoglikani.

Razdelitev ECM v oddelke je bolj jasno določena v sklepnem hrustanec odraslega kot pri nezrelega sklepnega hrustanca. Relativna velikost posameznega oddelka se razlikuje ne samo v različnih sklepih, temveč tudi znotraj istega hrustanca. Vsaka hondrocitija proizvaja matrico, ki jo obkroža. Pila študije zreli hondrociti hrustanca izvajajo aktivnega metaboličnega nadzor nad njihovimi pericellular in teritorialnih matrik so manj aktivni nadzor medobmočno matriko, ki je lahko metabolno "inerten".

Kot smo že omenili, sklepni hrustanec glavnem sestoji iz obsežne ECM, sintetizirane in ureja hondrocitov. Tkivo makromolekule in njihove koncentracije spreminja skozi življenje na spreminjajoče funkcionalnih zahtev. Vendar pa ni jasno: Celice sintetizirajo celoten matriks istočasno ali v določeni fazi v skladu s fiziološkimi potrebami. Koncentracija makromolekul, metabolični ravnotežje med njima, opredeliti odnos in interakcija biokemijskih lastnosti in s tem funkcijo sklepnega hrustanca znotraj sklepa. Glavna sestavina VCR odraslih sklepnega hrustanca voda (65-70% skupne mase), ki je trdno tam povezan s pomočjo posebnih fizikalnih lastnosti makromolekul hrustančnega tkiva obsega kolagenov, proteoglikane in niso kolagensko glikoproteine.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Biokemijska sestava hrustanca

Kolagenske vlaknine so sestavljene iz molekul kolagenskih fibrilarnih proteinov. Pri sesalcih delež kolagena predstavlja eno četrtino beljakovin v telesu. Kolagen tvorijo fibrilarne elemente (kolagenske fibrile), ki jih sestavljajo strukturne podenote, imenovane tropokollagen. Molekula tropokolagena ima tri verige, ki tvorijo trojno vijačnico. Takšna struktura molekule tropocollagen, kot tudi struktura kolagenskih vlaken, če so te molekule razporejene vzporedno v vzdolžni smeri s konstantno zamiku približno 1/4 dolžine in zagotavljajo visoko elastičnost in jakost tkiva v katerih se nahajajo. Trenutno je znanih 10 gensko različnih vrst kolagena, ki se razlikujejo po kemijski strukturi a-verig in / ali njihovem zbiranju v molekuli. Najbolj proučevane prve štiri vrste kolagena so sposobne oblikovati do 10 molekulskih izoform.

Kolagenski fibrili so del zunajceličnega prostora večine vrst veznega tkiva, vključno s hrbteničnimi tkivi. V tridimenzionalne mreže netopnih kolagenskih vlaken, ki seka "zaplete" druge bolj topne komponente, kot so proteoglikanov, glikoproteinov in proteinov tkivno specifično; včasih so kovalentno vezani na kolagene elemente.

Molekule kolagena, organizirane v fibrilih, predstavljajo približno 50% organskega suha ostanka hrustanca (10-20% domačega hrustanca). Pri zrelih hrustancah je približno 90% kolagena tip II kolagena, ki jih najdemo samo v določenih tkivih (npr. Steklasti, zarodni hrbtenjači). Kolagen tipa II se nanaša na prvi razred (tvorba fibril) molekul kolagena. Poleg tega je v zrelih sklepnih hrustancih osebe kolagena IX, tipa XI in v majhnem številu VI tipa tudi. Relativna količina kolagenih vlaken tipa IX v kolagenskih fibrilih se zmanjša s 15% v hrustančnem stanju ploda na približno 1% pri zreli hrustanci bikova.

Molekule tipa kolagena I so sestavljene iz treh identičnih verig polipeptidov a, (II), sintetiziranih in izločenih v obliki predhodnega prekurzorja. Ko se pripravljene molekule kolagena sprostijo v zunajcelični prostor, tvorijo fibrile. V zrelih sklepnih hrustancah kolagena tipa II tvori fibrilarne arkade, v katerih so bolj "debele" molekule v globokih plasti tkiva in bolj "tanke" - vodoravno v površinskih slojih.

V prokollagenskem genu tipa II je bil ugotovljen ekson, ki kodira cistein bogat N-terminalni propeptid. Ta ekson se ne izraža v zrelih hrustancah, temveč v zgodnjih fazah razvoja (prehondrogeneza). Zaradi prisotnosti tega eksona je molekula vrste prokollagen II (vrsta II A) daljša od kolagena tipa II. Verjetno izraz te vrste procollagena zavira kopičenje elementov v ECM za sklepni hrustanec. Lahko ima vlogo pri razvoju hrustanca (npr. Neustrezni reparativni odziv, nastanek osteofitov itd.).

Omrežje kolagenih vlaken tipa II zagotavlja funkcijo natezne trdnosti in je potrebno za vzdrževanje volumna in oblike tkiva. Ta funkcija je okrepljena s kovalentnim in navzkrižno povezovanjem molekul kolagena. Videorekorder encimov tvori lizil-oksidaze v hidroksilizin aldehid, ki ga nato pretvorimo v večvalentnih amino-hidroksilizin tvori piridinolina zamreženju med verigami. Po eni strani se koncentracija te aminokisline s starostjo zviša, vendar se pri zreli hrustanci praktično ne spremeni. Po drugi strani pa se pri sklepnem hrustančnem sklepu povečuje koncentracija medsebojnih povezav različnih vrst z starostjo, ki se tvori brez sodelovanja encimov.

Približno 10% celotnega kolagena hrustanca so ti manjše kolagenov, ki v veliki meri določajo edinstvena značilnost tega blaga. Tip Kolagen IX spada v razred III molekule korotkospiralnyh in edinstveno skupino FACIT-kolagen (fibril povezan kolagen z Prekinjene trojni -helices - -fibril povezan kolagen z prekinjenega trojno vijačnico). Sestavljajo ga tri genetsko različne verige. Ena izmed njih - _2- veriga - je istočasno glikozilirana s hondroitin sulfatom, zaradi česar je ta molekula hkrati proteoglikan. Med segmentih vijačnice IX kolagena tipa kolagena in tip II razstavi tako zrela in nezrela gidroksipiridinovye zamreženju. Kolagen IX lahko deluje tudi kot intermolekularno-interfibrillyarny "konektor" (ali most) med sosednjima kolagenskih vlaken. IX kolagenske molekule tvorijo prečne vezi med seboj, kar povečuje mehansko stabilnost tridimenzionalnega fibrilarnega omrežju in ga ščiti pred izpostavljenostjo encimov. Zagotavljajo tudi odpornost na deformacije, kar omejuje otekanje proteoglikanov v omrežju. Tudi anionski CS verigo IX kolagen molekula vsebuje kationski domeno obvešča fibril velike stroške in tendenco interakcijo z drugimi matričnih makromolekul.

Tip kolagena XI je le 2-3% skupne mase kolagenov. Spada v prvi razred (oblikovanje fibril) kolagena in je sestavljen iz treh različnih a-verig. Skupaj s kolagenskimi vrstami II in IX, kolagen vrste X tvori heterotične fibrile zglobnega hrustanca. Molekule tipa kolagena XI najdemo v notranjosti kolagenskih fibril tipa II s pomočjo imunoelektromikoskopije. Morda organizirajo molekule kolagena tipa II, ki nadzirajo lateralno rast fibrilov in določajo premer heterotipičnega kolagenskega fibrila. Poleg tega je kolagen XI vpleten v nastajanje navzkrižnih povezav, a tudi pri zreli hrskavici prečne vezi ostanejo v obliki nezrelih dvovalentnih ketoaminov.

Majhna količina kolagena tipa VI, drugega predstavnika razreda III molekul kratkega razpona, je bila ugotovljena v sklepnem hrustanču. Kolagen tipa VI tvori različne mikrofibrile in je morda koncentriran v kapsularni matriki hondrona.

Proteoglikani so proteini, na katere je kovalentno pritrjena vsaj ena veriga glikozaminoglikana. Proteoglikani spadajo v eno izmed najbolj zapletenih bioloških makromolekul. Najobsežnejši proteoglikani so prisotni v hrustančnem VKM. "Zapeljani" znotraj mreže kolagenskih vlaken, hidrofilni proteoglikani izpolnjujejo svojo glavno funkcijo - sporočajo hrustanca sposobnost reverzibilnega deformiranja. Menimo, da proteoglikani izvajajo številne druge funkcije, katerih bistvo ni povsem jasno.

Aggrecan je glavni proteoglikan zglobne hrustanca: to je približno 90% celotne mase proteoglikanov v tkivu. Njegova masa jedrnega proteina 230 kDa glikoziliranega več kovalentno vezanih glikozaminoglikan verig in kontsevymi N- in C-terminalne oligosaharidov.

Glikozaminoglikan veriga sklepnega hrustanca, ki predstavlja okoli 90% celotnega makromolekul mase - keratan sulfat (ki predstavlja zaporedje s sulfati disaharid N-atsetilglyukozamingalaktoza več sulfatiranih odsekov in drugih monosaharidnih enot, kot so sialne kisline) in hondroitin sulfat (ki predstavlja zaporedje iz disaharid N-acetilgalaktozamin, glukuronske kisline, sulfata, vsaka priključena na četrti ali šesti ogljikovim atomom N-atsetilg lactosamine).

Jedro agregata vsebuje tri globularne (G1, G2, G3) h dve medglobularni (E1 in E2) domene. N-terminalna regija vsebuje G in G2 domene, ločene z segmentom E1 dolžine 21 nm. C3-domena nahaja na C-koncu, ločen od G ₂ daljša (okoli 260 nm) E2 segmenta, ki nosi več kot 100 kondroitin sulfata verige približno 15-25 keratan sulfata verig in O-vezanih oligosaharidov. N-vezan oligosaharide najdemo v glavnem v G1 in C2 domene in E1-segmenta, kot tudi v bližini G ₃ -regiona. Glikozaminoglikani so razvrščene v dve regiji: najbolj razširjen (tako imenovani regiji bogati z hondroitin sulfat) veriga obsega hondroitin sulfat in približno 50% keratan sulfatnih verig. Regija bogata z keratan sulfati, lokalizirane na E ₂ -segmente bližini G1-domeno je pred regijo, bogato z hondroitin sulfatov. Agrekana molekule vsebujejo tudi fosfatne estre, lokalizirane predvsem na ostankih ksiloze, da se hondroitin sulfat verigami, pritrjenimi na jedrni protein; najdemo jih tudi na serinskih ostankih jedrnega proteina.

C-terminalni segment C ₃ domen vysokogomologichen lektin, pri čemer se proteoglikan molekule lahko zajeta v ECM z vezavo z nekaterimi strukturami ogljikovodikov.

V zadnjih študijah so opazili eksonsko kodiranje poddomene, podobnega EGF (epidermalni rastni faktor) znotraj G ₃. Z uporabo poliklonskih protiteles proti EGF je bil epitop podoben EGF lokaliziran v peptidu 68 kD v skupku človeškega sklepnega hrustanca. Vendar pa njegove funkcije zahtevajo pojasnilo. Ta poddomena je tudi v strukturi adhezijskih molekul, ki uravnavajo migracijo limfocitov. Le približno tretjina agrekana molekul, izoliranih iz zrelega humanega sklepnega hrustanca vsebujejo nepoškodovano C ₃ področjih; Verjetno je to posledica dejstva, da se v ECM molekule agrrecana lahko zmanjšajo po velikosti z encimsko potjo. Nadaljnja usoda in funkcija razcepljenih fragmentov niso znani.

Glavna funkcionalna Odsek je agrekana molekula glikozaminoglikannesuschy E ₂ -segment. Stran, bogata s keratan sulfati, vsebuje aminokisline prolin, serin in treonin. Večina ostanka serin in treonin O-glikoziliran N-atsetilgalaktozaminovymi ostanki, ki jih sprožijo sintezo določenih oligosaharidov, ki so vgrajeni v keratan sulfata verige, s čimer jih podaljšuje. Preostanek segmenta E ₂ vsebuje več kot 100 serin-glicinskih sekvenc, v katerih serija zagotavlja vezavo na ksilozilne ostanke na začetku verig hondroitin sulfata. Značilno in kondroitin-6-sulfatom in kondroitin-4-sulfatom obstajajo istočasno v enakih proteoglikanom molekulami razmerje razlikuje glede na lokalizacijo hrustanca in starost osebe.

Struktura agrrecanskih molekul v matriki sklepnega hrustanca osebe podvrže številne spremembe v procesu zorenja in staranja. Spremembe, povezane s staranjem, vključujejo zmanjšanje hidrodinamične velikosti zaradi sprememb v povprečni dolžini verige hondroitin sulfatov, povečanje števila in dolžine verig keratan sulfata. Številne spremembe molekule aggrecan so podvržene delovanju proteolitičnih encimov (npr. Agregrecaza in stromelizina) na jedrnem proteinu. To povzroči postopno zmanjšanje povprečne dolžine jedrnega proteina molekul aggrecan.

Molekule Aggrecan sintetizirajo s hondrocitov in se izločajo v ECM, kjer tvorijo agregate, stabilizirane z molekulami vezavnih proteinov. Ta agregacija vključuje zelo specifične nekovalentne in sodelovalne interakcije med filamentom glukuronske kisline in skoraj 200 molekul agrrecanov in vezavnih beljakovin. Glukuronska kislina - ekstracelularni unsulfated glikozaminoglikan ravna z visoko molekulsko maso, ki sestoji iz množice povezane zaporedno molekul atsetilglyu-N-kozamina in glukuronsko kislino. Vezane zanke G1 domene aggrecan reverzibilno delujejo s petimi zaporedno razporejenimi disaharidi hialuronske kisline. Vezni protein, ki vsebuje podobne (visoko homologne) parične zanke, sodeluje z domeno C1 in molekulo hialuronske kisline ter stabilizira strukturo agregata. Kompleksni proteinski kompleks, ki veže C1-domeno-hialuronsko kislino, tvori zelo stabilno interakcijo, ki ščiti domeno G1 in vezavni protein iz delovanja proteolitskih encimov. Določili smo dve molekuli vezavnega proteina z molekulsko maso 40-50 kD; se med seboj razlikujejo v stopnji glikozilacije. Le ena molekula vezavnega proteina je prisotna na mestu vezave hialuronske kisline-aggrecan. Tretja, manjša molekula vezavnega proteina se tvori iz večjih proteinov s proteolitično cepitvijo.

Približno 200 molekul agrrecana se lahko veže na eno molekulo hialuronske kisline, da se tvori agregat dolžine 8 μm. Matrika celično povezan sestoji iz pericellular in ozemeljske delitve agregatov zadržijo njihovo razmerje celic z vezavo (preko navoja hialuronske kisline) z SD44-podobnih receptorjev na celični membrani.

Oblikovanje agregatov v ECM je zapleten proces. Novo sintetizirane molekule agrrecana ne kažejo takoj, da se vežejo na hialuronsko kislino. To lahko služi kot regulatorni mehanizem, ki omogoča novim sintetiziranim molekulam, da dosežejo medterritorialno območje matrice, preden jih imobiliziramo v velike agregate. Število novih sintetiziranih molekul agrrecana in vezavnih beljakovin, ki lahko tvorijo agregate z interakcijo s hialuronsko kislino, se s starostjo znatno zmanjša. Poleg tega je s starostjo velikost agregatov, izoliranih iz sklepnega hrustanca osebe, znatno zmanjšana. To je delno posledica zmanjšanja povprečne dolžine molekul hialuronske kisline in molekul agrrecana.

V sklepnem hrustanču sta dve vrsti agregatov. Povprečna velikost agregatov prve vrste je 60 S, agregati drugega tipa (hitro oborjeni "superagregati") so 120 S. Za slednje je značilna obilica molekul veznega proteina. Prisotnost teh superagregatov ima lahko pomembno vlogo pri delovanju tkiva; Med obnavljanje tkiva po imobilizacijo uda v sredini plasti sklepnega hrustanca imel višje koncentracije v sklepih prizadetih z osteoartritisom, njihove velikosti močno zmanjšana v zgodnjih fazah bolezni.

Poleg aggrecana, sklepni hrustanec vsebuje več manjših proteoglikanov. Biglikan in dekor, molekule, ki imajo dermatan sulfate imajo molekulsko maso približno 100 in 70 kD, oziroma; Masa njihovega osnovnega proteina je približno 30 kD.

Sklepnega hrustanca, človeškega biglycan molekula vsebuje dve verigi dermatan sulfata, medtem ko se bolj pogosto pojavlja dekorin - edina. Te molekule so le majhen del proteoglikanov v sklepnega hrustanca, čeprav so lahko tudi veliko, pa tudi velike agregate proteoglikanov. Mala proteoglikani interakcijo z drugimi makromolekul v ECM, vključno kolagenskih vlaken, fibronektin, rastnih faktorjev in drugih. Dekorin prvotno lokalizirana na površini kolagenskih vlaken in zavira kolagena fibrillogenesis. Rod trdno zadrži protein z domeno celične vezavnega fibronektina, zato verjetno inhibira vezavo slednji receptorje na celični površini (integrinov). Glede na to, da sta dekorin in biglycan vežejo na fibronektin in zavira celično adhezijo in migracijo, kot tudi nastajanje strdkov, so lahko zavirajo procese popravilo tkiva.

Fibromodulin zglobnega hrustanca je proteoglikan z molekulsko maso 50-65 kD, povezan s kolagenskimi fibrilami. Njegova jedrna beljakovina, homologna jedrom beljakovinam dekor in bigakana, vsebuje veliko količino ostankov tirozin sulfata. Ta glikozilirana oblika fibromodulina (prej imenovana 59 kD matriksni protein) lahko sodeluje pri regulaciji nastanka in vzdrževanja strukture kolagenskih fibrilov. Fibromodulin in dekorin sta na površini kolagenskih vlaken. Tako je, kot je bilo že navedeno, povečanje premera fibrila pred tem opraviti selektivno odstranjevanje teh proteoglikanov (kot tudi molekul tipa IX kolagena).

Zglavni hrustanec vsebuje številne proteine v VKM, ki ne spadajo niti v proteoglikane ali kolagene. Medsebojno delujejo z drugimi makromolekulami, da tvorijo mrežo, v katero je vključena večina molekul VKM.

Anchorin, protein z maso 34 kD, je lokaliziran na površini hondrocitov in v celični membrani, posreduje v interakcijo med celico in matriko. Zaradi svoje visoke afinitete za kolagensko vrsto II lahko deluje kot mehanoreceptor, ki prenaša signal o spremenjenem tlaku na fibril hondrocitov.

Fibronektin je sestavni del večine krvotvornih tkiv, nekoliko drugačnih od fibronektina krvne plazme. Predlagamo, da fibronektin spodbuja integracijo matriksa z interakcijo s celičnimi membranami in drugimi matričnimi sestavinami, kot so kolagen tipa II in trombospondin. Fragmenti fibronektina negativno vplivajo na presnovo hondrocitov - zavirajo sintezo aggrecana in spodbujajo katabolične procese. V skupni tekočini bolnikov z osteoartrozo je bila ugotovljena visoka koncentracija fragmentov fibronektina, tako da lahko sodelujejo pri patogenezi bolezni v kasnejših fazah. Verjetno se delci drugih matričnih molekul, ki se vežejo na hondrocitne receptorje, tudi enako učinkujejo.

Hrustanec Oligomerni matriks beljakovina (OMPH) - trombospondin član naddružine je pentamer pet identičnih podenot z molekulsko maso okoli 83 kD. V velikem številu se nahajajo v sklepnem hrustanču, zlasti v sloju proliferativnih celic v rastočem tkivu. Zato morda OMPCH sodeluje pri regulaciji celične rasti. Pri precej nižji koncentraciji se nahajajo v ECM zrelih sklepnih hrustancev. Matriksni proteini imenujemo tudi:

• osnovni protein matriksa (36 kD), ki ima visoko afiniteto za hondrocite, lahko posreduje v interakcijo celic v ECM, na primer med preoblikovanjem tkiva;
• GP-39 (39 kD) je izražen v površinski plasti sklepne hrustanca in v sinovialni membrani (njene funkcije niso znane);
• 21 kD beljakovine se sintetizira s hipertrofičnim hondrocitom, interagira s kolagenom tipa X, lahko deluje v "valovnem" pasu.

Poleg tega, da je očitno, da hondrocitov izražajo neglikoziliran obliki majhnih neagregiranih proteoglikanov na nekaterih stopnjah razvoja hrustanca in v bolezenskih stanj, vendar je njihova specifična funkcija je sedaj preučujejo.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]

Funkcionalne lastnosti hrustanca sklepa

Molekule agrrecana dajejo sklepni hrustanec sposobnost, da pride do reverzibilne deformacije. Prikazujejo specifične interakcije v zunajceličnem prostoru in nedvomno igrajo pomembno vlogo pri organizaciji, strukturi in funkciji ECM. V hrustančnem tkivu molekule aggrecane dosežejo koncentracijo 100 mg / ml. V hrustanču so molekule Aggregan stisnjene na 20% prostornine, ki jo zavzemajo v raztopini. Tridimenzionalna mreža, ki jo tvorijo kolagenski fibrils, informira tkivo svoje značilne oblike in preprečuje povečanje količine proteoglikanov. V omrežju kolagena imajo nepremični proteoglikani velik negativni električni naboj (vsebujejo veliko število anionskih skupin), kar omogoča interakcijo z mobilnimi kationskimi skupinami intersticijske tekočine. V interakciji z vodo proteoglikani zagotavljajo tako imenovani tlak nabrekanja, ki ga preprečuje mreža kolagena.

Prisotnost vode v ECM je zelo pomembna. Voda določa količino tkiva; povezana s proteoglikani, zagotavlja odpornost proti kompresiji. Poleg tega voda zagotavlja transport molekul in difuzijo v ECM. Visoka gostota negativnega naboja na velikih proteoglikanov, fiksiranih v tkivu, ustvarja "izključeni volumenski učinek". Velikost por znotraj intenzionalne raztopine proteoglikanov je tako majhna, da je difuzija velikih globularnih proteinov v tkivo močno omejena. VKM odbija majhne negativno polnjene (npr. Kloridne ione) in velike (npr. Albuminske in imunoglobulinske) proteine. Velikost celic v gosto mrežo kolagenskih vlaken in proteoglikani le primerljive z dimenzijami nekaterih anorganskih molekul (npr, natrija in kalija, ki pa kalcij).

V VKM je količina vode prisotna v kolagenskih vlakninah. Fizikalno-kemijske in biomehanske lastnosti hrustanca določajo zunajfibralni prostor. Vsebnost vode v fibrilarnem prostoru je odvisna od koncentracije proteoglikanov v zunajfibbrilnem prostoru in se poveča z zmanjšanjem koncentracije slednjega.

Fiksni negativni naboj proteoglikanov določa ioni sestave ekstracelularnega medija, ki vsebuje proste katione v visoki koncentraciji in proste anione pri nizki koncentraciji. Ker se koncentracija molekul agrrecana dvigne od površine do globokega območja hrustanca, se spremeni ionsko okolje tkiva. Koncentracija anorganskih ionov v ECM povzroči visok osmotski tlak.

Lastnosti hrustanca kot snovi so odvisne od interakcije kolagenskih fibril, proteoglikanov in tekoče faze tkiva. Strukturne ter sestave spremembe zaradi neusklajenega sintetičnih in kataboličnih procesov in degradacijo makromolekul s fizično poškodbo, bistveno vpliva na materialne lastnosti hrustanca in spremeni svojo funkcijo. Ker je koncentracija in distribucijo makro molekul ureditvi proteoglikanov in kolagena odvisne od globine hrustanca cone odstopajo biomehanske lastnosti vsake cone. Na primer, površina z visoko koncentracijo kolagenskih vlaken nagnjena tangencialno glede na nizke koncentracije proteoglikanov je najbolj izrazit nevtralizirajo raztezanje lastnosti, distribucijo tovora enakomerno po vsej površini tkiva. V prehodnih in globokih conah visoka koncentracija proteoglikanov prenaša lastnost tkiva na prenos kompresijske obremenitve. Na ravni "valovite črte" hrustanec materialne lastnosti močno razlikujejo od njenim nekaltsifitsirovannoy območju, v trdi mineralizirane hrustanca. Na območju "valovite črte" moč tkiva zagotavlja mreža kolagena. Krhkovi fibrili ne prehajajo na hrustančaste dele; v spojini s trdnostjo osteohondralni tkiva se opravlja s posebnimi obrisi meja med območji nekaltsifitsirovannogo in kalciniran hrustanca v obliki prsta izrastkov nepravilnih, ki "zapre" dve plasti in preprečuje njihovo ločevanje. Kalciniran hrustanca manj gosto kot subchondral kost, tako da opravlja funkcijo vmesnega sloja, ki mehča tlačno obremenitev hrustanca in subchondral kostnega jo oddaja.

Med obremenitvijo nastane kompleksna porazdelitev treh sil - raztezanje, striženje in stiskanje. Artikularna matrika se deformira zaradi izgona vode (kot tudi presnovnih produktov celic) iz območja obremenitve, koncentracija ionov v intersticijski tekočini se povečuje. Gibanje vode je neposredno odvisno od trajanja in jakosti uporabljene obremenitve in je odloženo zaradi negativnega polnjenja proteoglikanov. V proteoglikanov času tkiva deformacije bolj tesno stisnjeni drug ob drugega, s čimer se učinkovito povečuje negativne gostoto naboja in intermolekularne zoprne negativnim nabojem sile pa poveča odpornost proti nadaljnjemu deformacije materiala. Končno deformacija doseže ravnotežje, kjer so zunanje sile uravnoteženi odpornosti notranji obremenitvi sile - otekanje tlaka (interakcija z ioni proteoglikanov) in mehanske obremenitve (interakcija proteoglikanov in kolagena). Ko je obremenitev odpravljena, hrustančno tkivo pridobi svojo prvotno obliko s sesanjem vode skupaj s hranilnimi snovmi. Začetna (predobremenitvena) oblika tkiva se doseže, ko je tlak nabrekanja proteoglikanov uravnotežen z odpornostjo kolagene mreže na njihovo širjenje.

V biomehanske lastnosti sklepnega hrustanca temeljijo na strukturno celovitost tkanine - kolagenom-proteoglikan sestavka kot trdne faze in vode in ionov raztopljena v njej kot tekočo fazo. Iz bremena je hidrostatični tlak hrbtnega hrustanca približno 1-2 atm. Ta hidrostatični tlak lahko poveča in vivo na 100-200 atm. V milisekundah med stojom in do 40-50 atm med hojo. Študije in vitro so pokazale, da je hidrostatični tlak 50-150 ATM (fiziološke) za kratek čas vodi do zmerno rasti hrustanca anabolizem, 2 uri - pride do izgube tekočega hrustanca, vendar ne povzroča nobenih drugih sprememb. Vprašanje je, kako hitro se hondrociti reagirajo in vivo na to vrsto obremenitve.

Inducirano zmanjšanje hidracije s poznejšim povečanjem koncentracije proteoglikanov vodi do privlačenja pozitivno nabitih ionov, kot so H ⁺ in Na ⁺. To vodi k spremembi celotne sestave ionov in pH ECM ter hondrocitov. Dolgotrajno obremenitev povzroči zmanjšanje pH in hkratno zmanjšanje sinteze proteoglikanov s hondrociti. Morda je vpliv zunajceličnega ionskega okolja na sintetične procese deloma povezan z njegovim vplivom na sestavo ECM. Novo sintetizirane molekule aggrecana v šibko kislem mediju pozneje kot v normalnih pogojih zorijo v agregirane oblike. Verjetno je, da zmanjšanje pH okrog hondrocitov (na primer med obremenitvijo) omogoča, da nove molekule agrrecana dosežejo medsebojno molekulo, ki je na novo sintetizirano.

Ko se breme izloči, se voda vrne iz sinovske votline in nosi s hranili za celice. Hrustanca prizadeta z osteoartritisom, je proteoglikan koncentracija zniža, torej med nalaganjem vodni poteze ne samo navpično v sinovialno votlino, ampak tudi v drugih smereh, s čimer se zmanjša moč hondrocitov.

Imobilizacija ali majhna obremenitev vodi do znatnega zmanjšanja v postopkih sinteze vsebine hrustanec proteoglikana in, medtem ko je povečanje dinamične obremenitve vodi v skromno povečanje proteoglikana sintezo in vsebino .. Intenzivne vadbe (20km na dan za 15 tednov) pri psih povzročilo spremembo v vsebnosti proteoglikanov predvsem pa močno zmanjšanje njihove koncentracije v površinskem območju. Obstaja nekaj reverzibilnega mehčanja hrustanca in remodeliranja subhondralne kosti. Velika statična obremenitev pa je povzročila škodo hrustančnosti in posledično degeneracijo. Poleg tega izguba zdravila Aggrecan ECM sproži nenormalne spremembe, značilne za osteoartrozo. Izguba agrrecana vodi v privlačnost vode in otekanje preostale majhne količine proteoglikanov. Ta razpad agrrecana pomaga zmanjšati gostoto lokalnega fiksnega nabora in na koncu povzroči spremembo osmolarnosti.