Parkinsonova bolezen - vzroki in patogeneza

Parkinsonova bolezen je progresivna nevrološka motnja, za katero so značilni predvsem motorični simptomi, kot so okorelost, hipokinezija in tremor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vzroki za Parkinsonovo bolezen

Razvoj parkinsonizma je večfaktorski in ga je mogoče povezati z učinki nekaterih toksinov, kot so mangan, ogljikov monoksid in MPTF.

Zunanji vzroki

Mangan. Parkinsonizem pri poskusnih živalih in rudarjih se lahko pojavi pod vplivom visokih koncentracij mangana. Dolgotrajna in kronična poklicna izpostavljenost Mn (> 1 mg/m3) je dejavnik tveganja za Parkinsonovo bolezen. Patomorfološka osnova manganovega parkinsonizma je izguba nevronov v globus pallidus in substantia nigra, verjetno kot posledica neposrednega toksičnega učinka kovine. [ 4 ]

Ogljikov monoksid (CO). Parkinsonizem lahko povzroči izpostavljenost visokim koncentracijam ogljikovega monoksida. V eni študiji 242 bolnikov z zastrupitvijo z ogljikovim monoksidom (CO), pregledanih med letoma 1986 in 1996, je bil parkinsonizem diagnosticiran pri 23 (9,5 %). [ 5 ] Ta različica toksičnega parkinsonizma se običajno ne odziva na zdravila levodope, kar jo pomaga razlikovati od Parkinsonove bolezni. Sindrom temelji na smrti nevronov v striatumu in globus pallidusu. [ 6 ]

MPTP (nevrotoksin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin). Več odvisnikov od drog, ki so si intravensko injicirali meperidin, pomešan z MPTP, je razvilo akutni parkinsonski sindrom. To so kasneje ponovili pri laboratorijskih živalih z injiciranjem samega MPTP. Domneva se, da se MPTP s pomočjo MAO tipa B pretvori v aktivni presnovek MPP+, ki se kopiči v dopaminergičnih terminalih prek dopaminskega transportnega sistema z visoko afiniteto. V dopaminergičnih nevronih se MPP+ shranjuje vezan na nevromelanin. Z počasnim sproščanjem zavira kompleks I mitohondrijske elektronske transportne verige in spodbuja prekomerno nastajanje prostih radikalov, ki so strupeni za nevrone. Čeprav lahko MPP+ zavira kompleks I v drugih celicah, ga te sproščajo hitreje kot dopaminergični nevroni. [ 7 ]

PET preiskave več asimptomatskih posameznikov, ki so prejemali MPTF, so pokazale zmanjšanje števila dopaminergičnih terminalov. Več teh posameznikov je pozneje razvilo simptome Parkinsonove bolezni, kar dodatno podpira idejo, da lahko starostna izguba nevronov prispeva k bolezni.

Številne študije so povezale izpostavljenost pesticidom s povečanim tveganjem za Parkinsonovo bolezen. [ 8 ] Druga predlagana tveganja vključujejo življenje na podeželju in nekatere poklice.

Kajenje, kofein in uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) zmanjšujejo tveganje za Parkinsonovo bolezen, medtem ko lahko nizkolipidna in nizkomlečna prehrana, visok vnos kalorij in poškodba glave tveganje povečajo.[ 9 ]

Povečano tveganje za Parkinsonovo bolezen (PB) pri moških v primerjavi z ženskami je dobro znano; moški imajo približno dvakrat večjo verjetnost za razvoj bolezni kot ženske. Eksperimentalni podatki podpirajo potencialno nevroprotektivno vlogo estrogenov. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Analiza zdravstvenih podatkov več kot 62 milijonov ljudi v Združenih državah Amerike je odkrila povezavo med odstranitvijo slepiča in povečanim tveganjem za razvoj Parkinsonove bolezni. Študija je pokazala, da se verjetnost za razvoj Parkinsonove bolezni po apendektomiji poveča za več kot trikrat in nanjo ne vplivajo starost, spol ali rasa.

Genetski vzroki

Obstaja več oblik Parkinsonove bolezni, od katerih so nekatere (<5 %) monogenske, tj. posledica mutacij v posameznih genih. Trenutno je bilo identificiranih šest genov za klinično klasično obliko parkinsonizma, vključno s tremi avtosomno dominantnimi (SNCA, LRRK2, VPS35) in tremi avtosomno recesivnimi (Parkin, PINK1, DJ-1). Poleg tega obstaja veliko genov, ki povzročajo atipične oblike parkinsonizma. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza Parkinsonove bolezni

Patomorfološka osnova Parkinsonove bolezni je zmanjšanje števila nevronov, ki proizvajajo dopamin, v črni substanci in v manjši meri v ventralnem tegmentumu. Preden ti nevroni odmrejo, se v njih tvorijo eozinofilni citoplazemski vključki, imenovani Lewyjeva telesca. Izguba več kot 80 % pigmentiranih dopaminergičnih nevronov črne substance povzroči znatno zmanjšanje števila presinaptičnih dopaminergičnih končičev in s tem con ponovnega privzema dopamina ter zmanjšanje aktivnosti tirozin hidroksilaze, pa tudi zmanjšanje vsebnosti dopamina v putamenu. V manjši meri so dopaminergične inervacije prikrajšani caudatno jedro, nucleus accumbens in frontalni korteks, ki prejemajo inervacijo predvsem iz ventralnega tegmentuma. Ravni dopaminskih presnovkov, kot sta homovanilna kislina ali dihidroksifenilacetat, se zmanjšajo v manjši meri kot sam dopamin, kar kaže na povečano obnovo dopamina in povečano aktivnost preostalih dopaminergičnih terminalov. Postmortalne študije so pokazale, da je število dopaminskih receptorjev D1 in D2 povečano pri nezdravljenih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Vendar pa pri zdravljenih bolnikih takšnih sprememb niso opazili, bodisi zaradi dolgotrajne stimulacije teh receptorjev z zdravili bodisi zaradi sekundarnih sprememb v postsinaptičnih striatalnih nevronih. [ 16 ]

Zaradi zmanjšanega sproščanja dopamina je oslabljena inhibicija striata, posredovana z B2, kar vodi v hiperaktivnost posredne poti. Hkrati je oslabljena tudi stimulacija striata, posredovana z D1, kar vodi v zmanjšano aktivnost direktne poti. Po tem modelu imajo bolniki s Parkinsonovo boleznijo težave pri opravljanju nalog, povezanih z izvajanjem zaporednih gibov - zaradi zmanjšane funkcije direktne poti, in obstaja prekomerna inhibicija sočasnih gibov, kar vodi v oligokinezijo in bradikinezijo - zaradi povečane aktivnosti posredne poti.

Pri Parkinsonovi bolezni se zmanjša število noradrenergičnih nevronov v locus coeruleusu, nato pa še noradrenergičnih končičev v sprednjih delih možganov. Pri živalih z eksperimentalnim parkinsonizmom so ugotovili povečano presnovo acetilholina v možganih, vendar te spremembe v študijah bolnikov s parkinsonizmom niso potrdili. Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo antagonisti muskarinskih holinergičnih receptorjev (antiholinergiki) zmanjšajo resnost simptomov, zlasti tremorja.

Pri nezdravljenih laboratorijskih živalih z eksperimentalnim parkinsonizmom so opazili povečanje števila receptorjev GABA v zunanjem segmentu globus pallidusa in njegovo povečanje v notranjem segmentu globus pallidusa in črni substantii nigri. Ti podatki so skladni s predpostavkami o hiperaktivnosti posredne poti in hipoaktivnosti direktne poti pri Parkinsonovi bolezni. Agonisti receptorjev GABA imajo lahko koristen učinek pri Parkinsonovi bolezni z zmanjšanjem stresno povzročenega poslabšanja simptomov. V študijah možganov bolnikov s Parkinsonovo boleznijo so opazili znižane ravni serotonina, vendar ni prepričljivih dokazov o zmanjšanju števila nevronov v jedrih raphe. Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki trpijo za depresijo, je vsebnost serotonergičnih markerjev v cerebrospinalni tekočini nižja kot pri bolnikih brez depresije. Zato se antidepresivi, ki delujejo na serotonergični sistem, pogosto uporabljajo za zdravljenje afektivnih motenj pri Parkinsonovi bolezni. [ 17 ]

V striatumu so našli visoke koncentracije enkefalina in dinorfina. Prvi je pretežno koncentriran v GABAergičnih projekcijskih nevronih posredne poti, drugi pa v GABAergičnih nevronih direktne poti. Čeprav so bile visoke koncentracije opioidnih in kanabinoidnih receptorjev najdene v globus pallidusu in substantia nigra, praktično ni bilo študij o učinkovitosti opioidov in kanabinoidov pri parkinsonizmu.

Čeprav so glutamat, snov P, nevrotenzin, somatostatin in holecistokinin lahko prav tako vključeni v patogenezo Parkinsonove bolezni, trenutno ni učinkovin, ki bi selektivno vplivale na te sisteme. [ 18 ] S teoretičnega vidika je lahko zaviranje glutamatergičnega prenosa v kortikostriatalnih ali subtalamopalidalnih poteh učinkovito pri Parkinsonovi bolezni. Vendar pa trenutno potekajo klinična preskušanja za preverjanje te hipoteze. [ 19 ]

Selektivna dovzetnost. Izguba dopaminergičnih nevronov pri Parkinsonovi bolezni je lahko posledica več dejavnikov. Prvič, tu je starostno povezano zmanjšanje števila dopaminergičnih celic. Tako obdukcijske patološke študije kot podatki pozitronske emisijske tomografije kažejo, da ljudje s starostjo doživljajo naravno izgubo dopaminergičnih nevronov in njihovih terminalov. Ta pojav, skupaj z genetskimi in okoljskimi dejavniki, lahko pojasni povečanje incidence Parkinsonove bolezni s starostjo. Možno je, da se nekateri posamezniki rodijo z manjšim številom dopaminergičnih nevronov. Zato lahko domnevamo, da bo tudi zaradi normalnega staranja število nevronov padlo pod prag za razvoj simptomov. Pri drugih delujejo genetski dejavniki, ki pospešujejo starostno izgubo nevronov. Ugotovljeno je bilo, da se pri bolnikih, ki so bili v mladosti izpostavljeni določenim toksinom ali povzročiteljem okužb, ki zmanjšujejo število dopaminergičnih nevronov, simptomi s starostjo lahko poslabšajo, verjetno zaradi "superpozicije" procesa starostne nevronske smrti. [ 20 ]

Le majhen delež bolnikov s Parkinsonovo boleznijo ima družinsko naravo, genetska napaka pa se lahko deduje avtosomno dominantno ali pa se prenese z mitohondrijskim genomom od matere. V več družinah z avtosomno dominantnim tipom dedovanja parkinsonizma je bila identificirana mutacija v genu za alfa-sinuklein. Kasneje je bilo odkrito, da je alfa-sinuklein glavna sestavina Lewyjevih teles. V zvezi s tem se domneva, da je kopičenje in patološka agregacija alfa-sinukleina lahko ključni dejavnik, ki vodi do celične smrti s stimulacijo mehanizmov programiranega celičnega samomora (apoptoze). V tem primeru je lahko kopičenje alfa-sinukleina povezano z genetsko določenimi spremembami v njegovi strukturi, posttranslacijskimi patološkimi spremembami v njegovi konformaciji ali disfunkcijo sistemov, ki preprečujejo kopičenje beljakovin v celici in zagotavljajo njihovo presnovno razgradnjo. Pomemben delež bolnikov s Parkinsonovo boleznijo ima mitohondrijsko disfunkcijo, ki lahko prispeva k povečanemu nastajanju prostih radikalov, stranskega produkta neučinkovite energijske presnove. Črna substanca običajno vsebuje visoke koncentracije antioksidativnih snovi (lovilcev prostih radikalov), kot sta glutation in katalaza, vendar so njihove ravni v možganih pri Parkinsonovi bolezni znatno zmanjšane. Možno je, da ima neravnovesje v nastajanju in nevtralizaciji prostih radikalov pomembno vlogo pri patogenezi te bolezni. [ 21 ]

Eksogeni dejavniki. Pandemijo gripe, ki je izbruhnila po prvi svetovni vojni, so spremljali redki primeri Economovega encefalitisa. Ti bolniki so razvili akutni parkinsonski sindrom, ki so ga pogosto spremljale dodatne manifestacije, kot so okulogirne krize. Pri drugih bolnikih so se podobne manifestacije razvile mesece ali leta po akutni fazi bolezni. Patološki pregled možganov bolnikov s postencefalitičnim parkinsonizmom je pokazal nevrofibrilarne pentlje v črni substanci, namesto Lewyjevih teles, značilnih za Parkinsonovo bolezen. Domneva se, da je bil povzročitelj bolezni virus, ki je lahko prodrl v nevrone črne substance in povzročil njihovo uničenje, kar je takoj ali z zakasnitvijo povzročilo sindrom parkinsonizma. Ta virus je bil vzrok za veliko število primerov parkinsonizma, ki se začnejo v tridesetih letih prejšnjega stoletja. Kasneje so bili opisani primeri parkinsonizma, ki ga je povzročil encefalitis drugih etiologij. [ 22 ]