Parkinsonova bolezen: vzroki in patogeneza

Vzroki za Parkinsonovo bolezen

Razvoj parkinsonizma je lahko povezan tudi z izpostavljenostjo določenim strupom, kot so mangan, ogljikov monoksid in MTPF.

Mangan . Parkinsonijev sindrom pri eksperimentalnih živalih in rudarjih lahko pride pod vplivom visoke koncentracije mangana. Patomorfološka osnova parkinsonizma mangana je izguba nevronov bledke kroglice in črne snovi, verjetno kot posledica neposrednega toksičnega delovanja kovine.

Ogljikov monoksid (ogljikov monoksid). Parkinsonizem lahko povzroči izpostavljenost visoki koncentraciji ogljikovega monoksida. Ta varianta toksičnega parkinsonizma običajno ne reagira na preparate levodope, kar omogoča razlikovanje od Parkinsonove bolezni. V središču sindroma je smrt striatumnih nevronov in bledo sfero.

MPTP. Več odvisnikov od drog, ki so intravensko intravensko injicirali meperidin z dodatkom MPTF, je razvil Parkinsonijev sindrom. Kasneje se je v laboratorijskih živalih razmnoževala z uvedbo enega MPTP. Menijo, da MPTF preračuna, MAO-B v aktivni metabolit je FPM +, ki se nabira v dopaminergičnih terminalov preko visokoafinitetni sistema dopamina prometnega. V dopaminergičnih nevronih je shranjen MPF +, ki je povezan z nevromelaninom. Počasi sprošča, zavira kompleks I mitohondrije transportne verige elektronov, kar prispeva k prekomernemu nastajanju prostih radikalov, strupenih za nevrone. Čeprav je MPF + sposoben zavirati kompleks I v drugih celicah, se sproščajo hitreje kot dopaminergični nevroni.

PET pri več asimptomatskih posameznikih, ki so injicirali MPTF, je pokazal zmanjšanje števila dopaminergičnih končnic. Nekateri od teh oseb so pozneje razvili Parkinsonove simptome. To ponovno potrjuje domnevo, da lahko starostna izguba nevronov prispeva k razvoju bolezni.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogeneza Parkinsonove bolezni

Patološka podlaga Parkinsonova bolezen je zmanjšanje števila nevronov, ki proizvajajo dopamin v substantia nigra in v manjši meri, ventralno tegmental. Preden ti nevroni umrl, so oblikovali eozinofilni citoplazme vključkov imenovane Lewy telesa. Izguba več kot 80% pigmentiranih dopaminergičnih nevronih substantia nigra vodi do znatnega zmanjšanja števila presinaptične dopaminergičnih terminalov in v skladu s con ponovnega privzema dopamina in zmanjšanje tirozin hidroksilazo aktivnost in zmanjšanja dopamina v lupini. V manjšem obsegu odvzeta dopaminergične inervacije caudatus jedra se jedro accumbens, frontalnem korteksu, ki se pridobiva v glavnem iz inervacijskega ventralni tegmental. Raven dopamina metabolitov, kot so gomovanilnaya digidroksifenilatsetat kislino ali zmanjšana na manj kot raven dopamina, kar kaže ojačenja povečanja vezje obsega dejavnosti dopamina in dopaminergične preostale konce. Postmortem študije so pokazale, da je število dopamina D1- in D2-receptorjev v nezdravljenih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo večja. Vendar bolniki so izpostavljene obdelavi, take spremembe ne zazna koli od podaljšanega drog stimulacije te receptorje, bodisi zaradi sekundarne spremembe postsinaptičnem striatne nevronov.

Zaradi manjše sproščanje dopamina reduciramo B2 receptorja dosežene inhibicije z striatumu, kar vodi do giperakgivnosti posredno pot. Hkrati oslabljenega D1-receptorsko posredovano stimulacijo striatumu, kar vodi v zmanjšano aktivnostjo neposredne poti. Po tem modelu, pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo imajo težave pri opravljanju nalog, povezanih z izvajanjem zaporednih premikov, - neposredna pot zaradi funkcije za zmanjševanje in prekomernega zaviranja povezane premikov, ki vodi do oligokinezii in upočasnjeno gibanje, - zaradi povečane aktivnosti posredni poti.

Z Parkinsonovo boleznijo se število noradrenergičnih nevronov v modrem mestu zmanjša, nato pa noradrenergični konci v sprednjih delih možganov. Živali z eksperimentalnim parkinsonizmom so pokazale povečano kroženje acetilholina v možganih, vendar teh sprememb ni bilo potrjeno v študiji bolnikov s parkinsonizmom. Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo antagonisti muskarinskih holinergičnih receptorjev (holinolitika) zmanjšajo resnost simptomov, zlasti tremorja.

Pri nezdravljenih laboratorijskih živalih z eksperimentalnim parkinsonizmom se je zmanjšal število receptorjev GABA v zunanjem segmentu bledice in njeno povečanje v notranjem segmentu bledice in črne snovi. Ti podatki ustrezajo predpostavkam hiperaktivnosti posredne poti in hipoaktivnosti neposredne poti pri Parkinsonovi bolezni. Agonisti GABA-receptorjev imajo lahko ugoden učinek na Parkinsonovo bolezen in oslabijo stres zaradi povečanja simptomov. Študija možganov pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je opozorila na zmanjšanje koncentracije serotonina, vendar ni dokazov o zmanjšanju števila nevronov v jedrih šiva. Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki trpijo zaradi depresije, so serotoninergični markerji v cerebrospinalni tekočini nižji v serotonergičnih označevalcih kot pri bolnikih brez depresije. Zato se antidepresivi, ki vplivajo na serotoninergični sistem, pogosto uporabljajo za zdravljenje afektivnih motenj pri Parkinsonovi bolezni.

V striatumu smo našli visoko koncentracijo enkefalina in dinorfina. Prvi je v glavnem koncentriran v GABA-erikalnih projekcijskih nevronih posredne poti, drugi pa v GABA-erikalnih nevronih neposredne poti. Čeprav je bila v bledi krogi in črni snovi ugotovljena visoka koncentracija opioidnih in kanabinoidnih receptorjev, so bile študije o učinkovitosti opioidov in kanabinoidov v parkinsonizmu praktično neizvedene.

Čeprav glutamata, substanca P, nevrotenzin, somatostatin, lahko holecistokininski vključeni tudi v patogenezo Parkinsonove bolezni, trenutno ni način, da bi selektivno vplivajo na te sisteme. S teoretičnega stališča je lahko inhibicija glugamatergičnega prenosa v kortikostrialni ali subtalamopalidni poti pri Parkinsonovi bolezni. Vendar pa v tem trenutku potekajo klinične študije za preizkušanje te hipoteze.

Selektivna občutljivost. Smrt dopaminergičnih nevronov pri Parkinsonovi bolezni je lahko povezana z več dejavniki. Prvič, pri starostnem zmanjšanju števila dopaminergičnih celic. Kot posmrtnega patoloških študij in emisijski podatki pozitronsko tomografijo kažejo, da je oseba s starostjo naravno izgubo dopaminergičnih nevronov in njihovih koncev. Ta pojav, skupaj z učinki genetskih in zunanjih dejavnikov, lahko pojasni povečanje pojavnosti Parkinsonove bolezni s starostjo. Možno je, da imajo nekateri ljudje od rojstva manjše število dopaminergičnih nevronov. V skladu s tem se lahko domneva, da se bo število normalnih starcev celo zaradi normalnega staranja znižalo pod mejno vrednost, kar povzroči razvoj simptomov. Drugi imajo genetske dejavnike, ki pospešujejo starostno smrt nevronov. Ugotovil je, da bolniki, ki je v svojih mlajših letih, doživeli učinke nekaterih toksinov ali okužb, ki zmanjšujejo število dopaminergičnih nevronov s starostjo lahko poveča simptome, kar je verjetno posledica "mogočno" starost smrti nevronov procesa.

Le majhen delež bolnikov s Parkinsonovo boleznijo ima družinske narave, s se genetska napaka lahko deduje avtosomno dominantnega vzorca, ali prenašajo mitohondrijske genom od matere. V več družinah z avtosomno prevladujočo vrsto dedovanja parkinsonizma je bila zaznana mutacija v alfa-sinusulinskemu genu. Kasneje je bilo ugotovljeno, da je glavna sestavina levijevih teles alfa-sinusulin. V zvezi s tem kaže, da lahko nenormalno kopičenje in seštevanja alfa-sinukleinskem ključni dejavnik, ki povzroča celično smrt preko stimulacije mehanizmov programirane celične samomora (apoptozo). Tako se kopičenje alfa-sinukleinskem lahko povezana z genetsko določene spremembe v svoji strukturi, posttranslacijska patoloških sprememb svojega telesa ali motnja sistemi delujejo, da se prepreči nabiranje proteinov v celici in zagotavlja njihovo degradacijo presnove. Pomemben del bolnikih s Parkinsonovo boleznijo pokazala mitohondrijsko disfunkcijo, ki lahko prispevajo k povečani tvorbi prostih radikalov, ki so stranski produkt neučinkovite presnovi energije. V substantia nigra imajo običajno visoko koncentracijo antioksidantov ( "čistili" prostih radikalov), kot so glutation in katalaze, vendar je njihova vsebnost v možganih je močno zmanjšana pri Parkinsonovi bolezni. Možno je, da ima neravnovesje v nastajanju in nevtralizaciji prostih radikalov pomembno vlogo pri patogenezi te bolezni.

Eksogeni dejavniki. Pandemijo gripe, ki je izbruhnila po prvi svetovni vojni, so spremljali redki primeri Enconomo encephalitis. Ti bolniki so razvili akutni Parkinsonov sindrom, ki so ga pogosto spremljale dodatne manifestacije, kot so oculogične krize. Pri drugih bolnikih so podobne manifestacije razvijale mesece ali leta po akutni fazi bolezni. V patomorfološki študiji možganov pri bolnikih s postencefalitičnim parkinsonizmom so bili v črni snovi odkriti nevrofibrilarni glomeruli, in ne telo Levy, značilno za Parkinsonovo bolezen. Verjel je, da je povzročitelj bolezni bil virus, ki bi lahko prodrl v nevrone črne snovi in povzročil njihovo uničenje, kar je povzročil Parkinsonov sindrom takoj ali kasneje. Ta virus je bil vzrok za veliko število primerov parkinsonizma od 1930-ih let. Pozneje so opisani primeri parkinsonizma, ki jih povzroča encefalitis druge etiologije.