Patogeneza bronhialne astme

Po sodobnih konceptih je morfološka osnova bronhialne astme kronično vnetje bronhialne stene s povečanjem števila aktiviranih eozinofilcev, mastocitov, T-limfocitov v bronhialni sluznici, odebelitvijo bazalne membrane in posledičnim razvojem subepitelne fibroze. Zaradi teh vnetnih sprememb se razvijeta bronhialna hiperreaktivnost in bronhoobstruktivni sindrom.

Razvoj alergijske (atopične, imunološke) bronhialne astme povzroča alergijska reakcija tipa I (takojšnja alergijska reakcija) po Gellu in Coombsu, pri kateri sodelujeta IgE in IgG. Ta proces olajša pomanjkanje T-supresorske funkcije limfocitov.

V patogenezi alergijske bronhialne astme ločimo 4 faze: imunološko, patokemično, patofiziološko in pogojeno refleksno.

V imunološki fazi, pod vplivom alergena, B-limfociti izločajo specifična protitelesa, ki večinoma spadajo v razred IgE (reaginska protitelesa). To se zgodi na naslednji način.

Alergen, ki vstopi v dihala, makrofag zajame, ga obdela (razdeli na fragmente), se veže na glikoproteine razreda II glavnega kompleksa histokompatibilnosti (HLA) in prenese na celično površino makrofaga. Opisani dogodki se imenujejo obdelava. Nato se kompleks "antigen + molekule HLA razreda II" predstavi limfocitom T-pomožnim (alergen-specifičnim). Po tem se aktivira subpopulacija T-pomožnih limfocitov (Th2), ki proizvaja številne citokine, ki sodelujejo pri izvajanju alergijske reakcije tipa I:

• interlevkini 4, 5, 6 spodbujajo proliferacijo in diferenciacijo B-limfocitov, preklopijo sintezo imunoglobulinov v B-limfocitih na IgE in IgG4;
• interlevkin-5 in GM-SF (granulocitne makrofage stimulirajoči faktor) - aktivira eozinofile.

Aktivacija subpopulacije Th2 in sproščanje teh citokinov vodi do aktivacije in sinteze IgE in IgG4 s strani limfocitov B, aktivacije in diferenciacije mastocitov in eozinofilcev.

Nastala IgE in IgG4 se s pomočjo celičnih Fc receptorjev fiksirajo na površino ciljnih celic alergije I. reda (mastociti in bazofilci) in II. reda (eozinofilci, nevtrofilci, makrofagi, trombociti). Večina mastocitov in bazofilcev se nahaja v submukozni plasti. Ko jih stimulira alergen, se njihovo število poveča za 10-krat.

Skupaj z aktivacijo Th2 je zavirana tudi funkcija subpopulacije limfocitov T-pomožnih - Th. Kot je znano, je glavna funkcija Th razvoj zapoznele preobčutljivosti (IV. tip alergijske reakcije po Gellu in Coombsu). Limfociti Thl izločajo gama interferon, ki zavira sintezo reaginov (IgE) s strani limfocitov B.

Imunokemijsko (patokemijsko) fazo zaznamuje dejstvo, da ko alergen ponovno vstopi v bolnikovo telo, interagira z reaginskimi protitelesi (predvsem IgE) na površini ciljnih celic alergije. Posledica tega je degranulacija mastocitov in bazofilcev, aktivacija eozinofilcev s sproščanjem velikega števila mediatorjev alergije in vnetja, kar povzroči razvoj patofiziološke faze patogeneze.

Patofiziološko fazo bronhialne astme zaznamujejo razvoj bronhospazma, edema sluznice in infiltracije bronhialne stene s celičnimi elementi, vnetja in hipersekrecije sluzi. Vse te manifestacije patofiziološke faze povzročajo učinki alergij in vnetnih mediatorjev, ki jih izločajo mastociti, bazofili, eozinofili, trombociti, nevtrofilci in limfociti.

Med patofiziološko fazo ločimo dve fazi: zgodnjo in pozno.

Za zgodnjo fazo ali zgodnjo astmatično reakcijo je značilen razvoj bronhospazma, izrazite ekspiratorne dispneje. Ta faza se začne po 1-2 minutah, doseže svoj maksimum po 15-20 minutah in traja približno 2 uri. Glavne celice, ki sodelujejo pri razvoju zgodnje astmatične reakcije, so mastociti in bazofilci. Med degranulacijo teh celic se sprošča veliko število biološko aktivnih snovi - mediatorjev alergije in vnetja.

Mastociti izločajo histamin, levkotriene (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandin D in različne proteolitične encime. Poleg teh mediatorjev mastociti izločajo tudi interlevkine 3, 4, 5, 6, 7, 8, nevtrofilne in eozinofilne kemotaktične faktorje, faktor aktivacije trombocitov, faktor stimulacije kolonij granulocitov in makrofagov ter faktor tumorske nekroze.

Degranulacijo bazofilcev spremlja sproščanje histamina, levkotriena LTD4, eozinofilnih in nevtrofilnih kemotaktičnih faktorjev, faktorja aktivacije trombocitov, levkotriena B (povzroča nevtrofilno kemotaksijo), heparina in kalikreina (razgrajuje kininogen v bradikinin).

Vodilni mehanizem zgodnje astmatične reakcije je bronhospazem, ki ga povzroča vpliv histaminskih mediatorjev, počasi reagirajoče snovi anafilaksije, ki jo sestavljajo levkotrieni C4, D4, E4, prostaglandin D, bradikinin in faktor aktivacije trombocitov.

Pozna astmatična reakcija se razvije približno po 4-6 urah, njene največje manifestacije se pojavijo po 6-8 urah, trajanje reakcije pa je 8-12 ur. Glavne patofiziološke manifestacije pozne astmatične reakcije so vnetje, edem bronhialne sluznice in hipersekrecija sluzi. Pri razvoju pozne astmatične reakcije sodelujejo mastociti, eozinofili, nevtrofilci, makrofagi, trombociti in T-limfociti, ki se kopičijo v bronhialnem drevesu pod vplivom mediatorjev in citokinov, ki jih izločajo mastociti. Mediatorji, ki jih izločajo te celice, prispevajo k razvoju vnetnih sprememb v bronhih, kroničnosti vnetnega procesa in nastanku nepovratnih morfoloških sprememb med poznejšimi poslabšanji.

Ključna celica pri razvoju pozne astmatične reakcije je eozinofil. Proizvaja veliko število biološko aktivnih snovi:

• bazični protein - aktivira mastocite, poškoduje bronhialni epitelij;
• kationski protein - aktivira mastocite, poškoduje bronhialni epitelij;
• eozinofilni protein X - ima nevrotoksičen učinek, zavira kulturo limfocitov;
• faktor aktivacije trombocitov - povzroča krč bronhijev in krvnih žil, otekanje bronhialne sluznice, hipersekrecijo sluzi, povečuje agregacijo trombocitov in povzroča sproščanje serotonina, aktivira nevtrofilce in mastocite ter prispeva k motnjam mikrocirkulacije;
• levkotrien C4 - povzroča krč bronhijev in krvnih žil, povečuje prepustnost žil;
• prostaglandin D2 in F2a - povzročata bronhospazem, povečano prepustnost žil in agregacijo trombocitov;
• prostaglandin E2 - povzroča vazodilatacijo, hipersekrecijo sluzi, zavira vnetne celice;
• tromboksan A2 - povzroča krč bronhijev in krvnih žil, povečuje agregacijo trombocitov;
• kemotaktični faktor - povzroča kemotaksijo eozinofilcev;
• citokini - faktor stimulacije kolonij granulocitov in makrofagov (aktivira vnetne celice, spodbuja diferenciacijo granulocitov); interlevkin-3 (aktivira vnetne celice in diferenciacijo granulocitov); interlevkin-8 (aktivira kemotaksijo in degranulacijo fanulocitov);
• proteolitični encimi (arilsulfataza, beta-glukuronidaza - povzročata hidrolizo glikozaminoglikanov in glukuronske kisline, kolagenaza - povzroča hidrolizo kolagena);
• peroksidaza - aktivira mastocite.

Biološko aktivne snovi, ki jih izločajo eozinofili, prispevajo k razvoju bronhialnega spazma, hudega vnetnega procesa v njih, poškodbe bronhialnega epitelija, motene mikrocirkulacije, hipersekrecije sluzi in razvoja bronhialne hiperreaktivnosti.

Alveolarni in bronhialni makrofagi igrajo pomembno vlogo pri razvoju zgodnjih in poznih astmatičnih reakcij. Zaradi stika med alergeni in Fc receptorji makrofagov se ti aktivirajo, kar vodi do nastajanja mediatorjev - faktorja aktivacije trombocitov, levkotrienov B4 (v majhnih količinah C4 in D4), 5-HETE (5-hidroksieikozatetraenojska kislina - produkt lipoksigenazne oksidacije arahidonske kisline), lizosomskih encimov, nevtralnih proteaz, beta-glukuronidaze, PgD2.

V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da ima celična adhezija na endotelij pomembno vlogo v mehanizmu privabljanja eozinofilcev in drugih vnetnih celic v bronhije. Proces adhezije je povezan s pojavom adhezijskih molekul (E-selektin in znotrajcelični ICAM-1) na endotelijskih celicah ter ustreznih receptorjev za adhezivne molekule na eozinofilih in drugih vnetnih celicah. Izražanje adhezijskih molekul na endoteliju se okrepi z delovanjem citokinov - faktorja tumorske nekroze (TFN-alfa) in interlevkina-4, ki jih proizvajajo mastociti.

Zdaj je znano, da bronhialni epitelij sam igra pomembno vlogo pri razvoju vnetja v bronhih in bronhospazma. Bronhialni epitelij izloča provnetne citokine, ki spodbujajo vstop vnetnih celic v bronhije in aktivirajo T-limfocite in monocite, ki sodelujejo pri razvoju imunskega vnetja. Poleg tega bronhialni epitelij (tako kot endotelij) proizvaja endotelij, ki ima bronho- in vazokonstriktorni učinek. Poleg tega bronhialni epitelij proizvaja dušikov oksid (NO), ki ima bronhodilatatorni učinek in funkcionalno uravnava delovanje številnih bronhokonstriktornih dejavnikov. Verjetno se zato količina NO v izdihanem zraku znatno poveča, kar služi kot biološki označevalec te bolezni.

Pri razvoju alergijske bronhialne astme ima vodilno vlogo hiperprodukcija protiteles razreda IgE (bronhialna astma, odvisna od IgE). Vendar pa ima po podatkih V. I. Pytskega in A. A. Gorjačkine (1987) 35 % bolnikov z bronhialno astmo povečano proizvodnjo ne le IgE, temveč tudi IgG (bronhialna astma, odvisna od IgE in IgG4). Zanjo je značilen pojav bolezni v poznejši starosti (nad 40 let), dolgotrajni napadi in manjša učinkovitost terapevtskih ukrepov.

Redkeje ima vodilno vlogo pri patogenezi alergijske bronhialne astme alergijska reakcija Shtipa (tip imunskega kompleksa). V tem primeru se tvorijo protitelesa, ki pripadajo predvsem imunoglobulinom razreda G in M. Nato se tvori kompleks antigen-protitelo, katerega patofiziološki učinek se uresniči z aktivacijo komplementa, sproščanjem lizosomskih prageolitičnih encimov in mediatorjev iz makrofagov, nevtrofilcev, trombocitov, aktivacijo kininskega in koagulacijskega sistema. Posledica teh procesov je bronhospazem ter razvoj edema in vnetja bronhijev.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vloga dušikovega oksida pri razvoju patofiziološke faze bronhialne astme

Dušikov oksid (NO) je endotelijski relaksacijski faktor in z aktivacijo gvanilat ciklaze in sintezo cGMP povzroči sprostitev gladkih mišic žil in posledično njihovo dilatacijo. Dušikov oksid nastane iz aminokisline arginina pod vplivom encima NO sintetaze (NOS). Obstajata dve izoobliki NO sintetaze - konstitutivna (cNOS) in inducibilna (iNOS). Konstitutivna NOS (cNOS) se nahaja v citoplazmi, je odvisna od kalcija in kalmodulina ter spodbuja sproščanje majhne količine NO za kratek čas.

Inducibilna NOS (iNOS) je odvisna od kalcija in kalmodulina, spodbuja sintezo velikih količin NO dlje časa. Nastaja v vnetnih celicah kot odziv na endotoksine in citokine.

Zdaj je znano, da je NO sintaza prisotna v nevronih, endotelijskih celicah, hepatocitih, Kupfferjevih celicah, fibroblastih, gladkih miocitih, nevtrofilcih in makrofagih.

V pljučih se NO sintetizira pod vplivom cNOS v endotelijskih celicah pljučne arterije in vene, v nevronih neadrenergičnega ne-holinergičnega živčnega sistema.

Pod vplivom iNOS NO sintetizirajo makrofagi, nevtrofilci, mastociti, endotelijske in gladkomišične celice ter bronhialne epitelijske celice.

NO v bronhopulmonalnem sistemu ima naslednjo pozitivno vlogo:

• spodbuja vazodilatacijo v pljučnem krvnem obtoku, zato povečana proizvodnja NO preprečuje razvoj pljučne hipertenzije pri kronični obstruktivni pljučni bolezni;
• povečana proizvodnja NO spodbuja bronhodilatacijo in izboljšuje delovanje bronhialnega ciliarnega epitelija; NO velja za nevrotransmiter bronhodilatatornih živcev, ki preprečuje vpliv bronhokonstriktornih živcev;
• sodeluje pri uničevanju mikroorganizmov in tumorskih celic;
• Zmanjšuje aktivnost vnetnih celic, zavira agregacijo trombocitov, izboljšuje mikrocirkulacijo.

Poleg tega lahko NO negativno vpliva na bronhopulmonalni sistem.

INOS se izraža v dihalih kot odziv na vnetne citokine, endotoksine, oksidante in pljučne dražilne snovi (ozon, cigaretni dim itd.). Dušikov oksid, ki nastane pod vplivom iNOS, interagira s produktom delne redukcije kisika, ki se kopiči na mestu vnetja – superoksidom. Zaradi takšne interakcije nastane mediator peroksinitrit, ki povzroča poškodbe celic, beljakovin, lipidov celičnih membran, poškoduje žilni epitelij, poveča agregacijo trombocitov in spodbuja vnetni proces v bronhopulmonalnem sistemu.

Pri bronhialni astmi se poveča aktivnost iNOS, poveča se vsebnost NO v bronhialnem epiteliju in poveča se koncentracija NO v izdihanem zraku. Intenzivna sinteza NO pod vplivom iNOS lahko igra vlogo pri nastanku bronhialne obstrukcije pri bolnikih z zmerno in hudo obliko bronhialne astme.

Povišane ravni dušikovega oksida v izdihanem zraku so biološki označevalec bronhialne astme.

Patogeneza bronhialne astme, odvisne od okužbe

V poročilu "Bronhialna astma. Globalna strategija. Zdravljenje in preprečevanje" (WHO, Nacionalni inštitut za srce, pljuča in kri, ZDA), v Ruskem soglasju o bronhialni astmi (1995), v Nacionalnem ruskem programu "Bronhialna astma pri otrocih" (1997) so okužbe dihal obravnavane kot dejavniki, ki prispevajo k nastanku ali poslabšanju bronhialne astme. Poleg tega vodilni specialist na področju bronhialne astme, profesor G. B. Fedoseyev, predlaga razlikovanje med ločeno klinično in patogenetsko različico bolezni - bronhialno astmo, odvisno od okužbe. To je upravičeno predvsem s praktičnega vidika, saj so pogosto ne le prve klinične manifestacije ali poslabšanja bronhialne astme povezane z vplivom okužbe, temveč se po stiku s povzročiteljem okužbe pojavi tudi znatno izboljšanje stanja bolnikov.

V patogenezo okužbe odvisne variante bronhialne astme so vključeni naslednji mehanizmi:

1. preobčutljivost zapoznelega tipa, pri razvoju katere imajo glavno vlogo T-limfociti. Pri ponavljajočih se stikih z nalezljivim alergenom postanejo preobčutljivi, kar povzroči sproščanje mediatorjev s počasnim delovanjem: nevtrofilnih kemotaktičnih faktorjev, eozinofilov, limfotoksina, faktorja agregacije trombocitov. Mediatorji s podaljšanim delovanjem povzročijo sproščanje prostaglandinov (PgD2, F2a, levkotrienov (LTC4, LTD4, LTK4) itd.) v ciljnih celicah (mastocitih, bazofilih, makrofagih), kar povzroči bronhospazem. Poleg tega se okoli bronhija tvori vnetni infiltrat, ki vsebuje nevtrofilce, limfocite in eozinofile. Ta infiltrat je vir mediatorjev takojšnjega tipa (levkotrienov, gastamina), ki povzročajo bronhialni spazem in vnetje. Iz eozinofilnih granul se sproščajo tudi beljakovine, ki neposredno poškodujejo ciliarni epitelij bronhijev, kar otežuje izločanje sputuma;
2. alergijska reakcija takojšnjega tipa z nastankom reagina IgE (podobno kot atopijska astma). Redko se razvije v zgodnjih fazah bronhialne astme, odvisne od okužbe, predvsem pri glivični in neisserialni astmi, pa tudi pri respiratorni sincicijski okužbi, pnevmokokni in hemofilni bakterijski okužbi;
3. neimunološke reakcije - poškodba nadledvičnih žlez s toksini in zmanjšanje delovanja glukokortikoidov, moteno delovanje ciliarnega epitelija in zmanjšanje aktivnosti beta2-adrenergičnih receptorjev;
4. aktivacija komplementa po alternativni in klasični poti s sproščanjem komponent C3 in C5, ki povzročijo sproščanje drugih mediatorjev iz mastocitov (pri pnevmokokni okužbi);
5. sproščanje histamina in drugih mediatorjev alergij in vnetij iz mastocitov in bazofilov pod vplivom peptidnih glikanov in endotoksinov mnogih bakterij, pa tudi z mehanizmom, ki ga posreduje lektin;
6. sinteza histamina s strani Haemophilus influenzae z uporabo histidin dekarboksilaze;
7. poškodba bronhialnega epitelija z izgubo izločanja bronhodilatatornih faktorjev in proizvodnjo provnetnih mediatorjev: interlevkina-8, faktorja tumorske nekroze itd.

Patogeneza glukokortikoidne variante bronhialne astme

Pomanjkanje glukokortikoidov je lahko eden od razlogov za razvoj ali poslabšanje bronhialne astme. Glukokortikoidni hormoni imajo naslednji učinek na stanje bronhijev:

• povečati število in občutljivost beta-adrenergičnih receptorjev na adrenalin in posledično povečati njegov bronhodilatacijski učinek;
• zavirajo degranulacijo mastocitov in bazofilcev ter sproščanje histamina, levkotrienov in drugih mediatorjev alergij in vnetja;
• so fiziološki antagonisti bronhokonstriktornih snovi, zavirajo nastajanje endotelina-1, ki ima bronhokonstriktorni in provnetni učinek, ter povzročajo tudi razvoj subepitelne fibroze;
• zmanjšati sintezo receptorjev, preko katerih se izvaja bronhokonstrikcijski učinek snovi P;
• aktivirajo proizvodnjo nevtralne endopeptidaze, ki uničuje bradikinin in endotelin-1;
• zavirajo izražanje adhezijskih molekul (ICAM-1, E-selektin);
• zmanjšajo nastajanje provnetnih citokinov (interlevkini 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, faktor tumorske nekroze a) in aktivirajo sintezo citokinov, ki imajo protivnetni učinek (interlevkin 10);
• zavirajo nastajanje presnovkov arahidonske kisline - bronhokonstriktorskih prostaglandinov;
• obnoviti strukturo poškodovanega bronhialnega epitelija in zavirati izločanje vnetnega citokina interlevkina-8 in rastnih faktorjev (trombocitni, inzulinu podobni, fibroblastoaktivirajoči itd.) s strani bronhialnega epitelija.

Zaradi zgoraj navedenih lastnosti glukokortikoidi zavirajo razvoj vnetja v bronhih, zmanjšujejo njihovo hiperreaktivnost ter imajo antialergijski in antiastmatični učinek. Nasprotno pa je lahko pomanjkanje glukokortikoidov v nekaterih primerih osnova za razvoj bronhialne astme.

Znani so naslednji mehanizmi nastanka pomanjkanja glukokortikoidov pri bronhialni astmi:

• motnje sinteze kortizola v fascikularni coni nadledvične skorje pod vplivom dolgotrajne zastrupitve in hipoksije;
• moteno razmerje med glavnimi glukokortikoidnimi hormoni (zmanjšanje sinteze kortizola in povečanje kortikosterona, ki ima v primerjavi s kortizolom manj izrazite protivnetne lastnosti);
• povečana vezava kortizola na plazemski transkortin in s tem zmanjšanje njegove proste, biološko aktivne frakcije;
• zmanjšanje števila ali občutljivosti membranskih receptorjev na kortizol v bronhih, kar naravno zmanjša učinek glukokortikoidov na bronhije (stanje kortizolne rezistence);
• senzibilizacija na hormone hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema s proizvodnjo protiteles IgE proti ACTH in kortizolu;
• povečanje praga občutljivosti celic hipotalamusa in hipofize na regulativni učinek (po principu povratnih informacij) ravni kortizola v krvi, kar po mnenju V. I. Trofimova (1996) v začetnih fazah bolezni vodi do stimulacije sinteze glukokortikoidov s strani nadledvične skorje, z napredovanjem bronhialne astme pa do izčrpanja rezervne zmogljivosti glukokortikoidne funkcije;
• zaviranje glukokortikoidne funkcije nadledvičnih žlez zaradi dolgotrajnega zdravljenja bolnikov z glukokortikoidnimi zdravili.

Pomanjkanje glukokortikoidov spodbuja razvoj vnetja v bronhih, njihovo hiperreaktivnost in bronhospazem, kar vodi v nastanek odvisnosti od kortikosteroidov (kortikosteroidno odvisna bronhialna astma). Razlikujemo med kortikosteroidno občutljivo in kortikosteroidno odporno bronhialno astmo.

Pri kortikosenzitivni bronhialni astmi so za doseganje in vzdrževanje remisije potrebni nizki odmerki sistemskih ali inhalacijskih glukokortikoidov. Pri kortikorezistentni bronhialni astmi se remisija doseže z visokimi odmerki sistemskih glukokortikoidov. Na kortikorezistentno astmo je treba pomisliti, kadar se po sedemdnevnem zdravljenju s prednizolonom v odmerku 20 mg/dan FEV1 poveča za manj kot 15 % v primerjavi z začetno vrednostjo.

Patogeneza disovarijske oblike bronhialne astme

Zdaj je dobro znano, da se pri mnogih ženskah bronhialna astma močno poslabša (napadi zadušitve se ponavljajo in poslabšajo) pred ali med menstruacijo, včasih v zadnjih dneh menstruacije. Ugotovljen je bil vpliv progesterona in estrogenov na bronhialni tonus in stanje bronhialne prehodnosti:

• progesteron stimulira beta2-adrenergične receptorje bronhijev in sintezo prostaglandina E, kar povzroča bronhodilatacijski učinek;
• estrogeni zavirajo aktivnost acetilholinesteraze in s tem povečajo raven acetilholina, ki stimulira acetilholinske receptorje v bronhih in povzroča bronhospazem;
• estrogeni spodbujajo aktivnost vrčastih celic, bronhialne sluznice in povzročajo njihovo hipertrofijo, kar vodi v hiperprodukcijo sluzi in poslabšanje bronhialne prehodnosti;
• estrogeni povečajo sproščanje histamina in drugih bioloških snovi iz eozinofilcev in bazofilcev, kar povzroča bronhospazem;
• estrogeni povečajo sintezo PgF2a, ki ima bronhokonstriktorni učinek;
• estrogeni povečajo vezavo kortizola in progesterona na plazemski transkortin, kar vodi do zmanjšanja prostega deleža teh hormonov v krvi in posledično do zmanjšanja njihovega bronhodilatacijskega učinka;
• Estrogeni zmanjšujejo aktivnost beta-adrenergičnih receptorjev v bronhih.

Tako estrogeni spodbujajo bronhokonstrikcijo, progesteron pa bronhodilatacijo.

Pri disovarialni patogenetski varianti bronhialne astme opazimo znižanje ravni progesterona v krvi v drugi fazi menstrualnega cikla in povečanje estrogena. Navedeni hormonski premiki vodijo do razvoja bronhialne hiperreaktivnosti in bronhospazma.

Patogeneza hudega adrenergičnega neravnovesja

Adrenergično neravnovesje je motnja razmerja med beta- in alfa-adrenoreceptorji bronhijev s prevlado aktivnosti alfa-adrenoreceptorjev, kar povzroči razvoj bronhospazma. V patogenezi adrenergičnega neravnovesja sta pomembni blokada alfa-adrenoreceptorjev in povečana občutljivost alfa-adrenoreceptorjev. Razvoj adrenergičnega neravnovesja lahko povzroči prirojena manjvrednost beta2-adrenoreceptorjev in sistema adenilat ciklaze-3',5'-cAMP, njihova motnja pod vplivom virusne okužbe, alergijska senzibilizacija, hipoksemija, spremembe kislinsko-baznega ravnovesja (acidoza), prekomerna uporaba simpatomimetikov.

Patogeneza nevropsihične variante bronhialne astme

O nevropsihiatrični patogenetski varianti bronhialne astme lahko govorimo, če so nevropsihiatrični dejavniki vzrok bolezni in zanesljivo prispevajo k njenemu poslabšanju in kroničnosti. Psihoemocionalni stresi vplivajo na tonus bronhijev preko avtonomnega živčnega sistema (o vlogi avtonomnega živčnega sistema pri uravnavanju bronhialnega tonusa). Pod vplivom psihoemocionalnega stresa se poveča občutljivost bronhijev na histamin in acetilholin. Poleg tega čustveni stres povzroča hiperventilacijo, stimulacijo dražilnih receptorjev bronhijev z nenadnim globokim vdihom, kašljanjem, smehom, jokom, kar vodi v refleksni krč bronhijev.

A. Yu. Lototsky (1996) opredeljuje 4 vrste nevropsihičnih mehanizmov patogeneze bronhialne astme: histerično podobne, nevrastenične, psihastenične in shunt.

V histerični varianti je razvoj napada bronhialne astme določen način, da pritegnemo pozornost drugih in se osvobodimo številnih zahtev, pogojev in okoliščin, ki jih bolnik meni, da so neprijetne in obremenjujoče zase.

Pri nevrastenični varianti se zaradi neskladja med bolnikovimi zmožnostmi kot posameznika in povečanimi zahtevami do sebe (tj. nekakšnim nedosegljivim idealom) oblikuje notranji konflikt. V tem primeru napad bronhialne astme postane nekakšno opravičilo za lastni neuspeh.

Za psihastenično varianto je značilno, da se napad bronhialne astme pojavi, ko je treba sprejeti resno, odgovorno odločitev. Bolniki so tesnobni in nezmožni samostojnega odločanja. Razvoj astmatičnega napada v tej situaciji kot da bolnika razbremeni izjemno težkega in odgovornega položaja.

Varianta šanta je značilna za otroke in jim omogoča, da se izognejo soočanju s konflikti v družini. Ko se starši prepirajo, razvoj astmatičnega napada pri otroku odvrne starše od razjasnitve odnosa, saj preusmeri njihovo pozornost na otrokovo bolezen, ki hkrati prejme največjo pozornost in skrb zase.

Patogeneza holtergične variante

Holinergična varianta bronhialne astme je oblika bolezni, ki se pojavi zaradi povečanega tonusa vagusnega živca na ozadju presnovnih motenj holinergičnega mediatorja - acetilholina. To patogenetsko varianto opazimo pri približno 10 % bolnikov. V tem primeru se v krvi bolnikov opazi povečanje ravni acetilholina in zmanjšanje acetilholinesteraze - encima, ki inaktivira acetilholin; to spremlja neravnovesje avtonomnega živčnega sistema s prevlado tonusa vagusnega živca. Treba je opozoriti, da se visoka raven acetilholina v krvi opazi pri vseh bolnikih z bronhialno astmo med poslabšanjem, pri bolnikih s holinergično varianto bolezni pa je acetilholinemija veliko bolj izrazita, vegetativno in biokemično stanje (vključno z ravnjo acetilholina v krvi) pa se ne normalizira niti v fazi remisije.

Pri holinergični varianti opazimo tudi naslednje pomembne patogenetske dejavnike:

• povečana občutljivost efektorskih receptorjev vagusnega živca in holinergičnih receptorjev na mediatorje vnetja in alergije z razvojem bronhialne hiperreaktivnosti;
• vzbujanje M1-holinergičnih receptorjev, kar izboljša širjenje impulzov vzdolž refleksnega loka vagusnega živca;
• zmanjšanje hitrosti inaktivacije acetilholina, njegovo kopičenje v krvi in tkivih ter prekomerno vzbujanje parasimpatičnega dela avtonomnega živčnega sistema;
• zmanjšana aktivnost M2-holinergičnih receptorjev (običajno zavirajo sproščanje acetilholina iz vej vagusnega živca), kar prispeva k bronhokonstrikciji;
• povečanje števila holinergičnih živcev v bronhih;
• povečana aktivnost holinergičnih receptorjev v mastocitih, sluznih in seroznih celicah bronhialnih žlez, ki jo spremlja izrazita hiperkrinija - hipersekrecija bronhialne sluzi.

Patogeneza bronhialne astme, ki jo povzroča "aspirin"

"Aspirinska" bronhialna astma je klinična in patogenetska varianta bronhialne astme, ki jo povzroča intoleranca na acetilsalicilno kislino (aspirin) in druga nesteroidna protivnetna zdravila. Incidenca aspirinske astme pri bolnikih z bronhialno astmo se giblje od 9,7 do 30 %.

Osnova "aspirinske" astme je motnja presnove arahidonske kisline pod vplivom aspirina in drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil. Po njihovi uporabi se iz arahidonske kisline celične membrane zaradi aktivacije 5-lipoksigenazne poti tvorijo levkotrieni, kar povzroča bronhospazem. Hkrati se zavira ciklooksigenazna pot presnove arahidonske kisline, kar vodi do zmanjšanja tvorbe PgE (širi bronhije) in povečanja PgF2 (zoži bronhije). "Aspirinsko" astmo povzročajo aspirin, nesteroidna protivnetna zdravila (indometacin, brufen, voltaren itd.), baralgin, druga zdravila, ki vsebujejo acetilsalicilno kislino (teofedrin, citramon, asfen, askofen), pa tudi izdelki, ki vsebujejo salicilno kislino (kumare, agrumi, paradižnik, različne jagode) ali rumena barvila (tartrazin).

Ugotovljena je bila tudi glavna vloga trombocitov pri razvoju "aspirinske astme". Bolniki z "aspirinsko" astmo imajo povečano aktivnost trombocitov, ki jo poslabša prisotnost acetilsalicilne kisline.

Aktivacijo trombocitov spremlja njihova povečana agregacija, povečano sproščanje serotonina in tromboksana iz njih. Obe snovi povzročata razvoj bronhialnega spazma. Pod vplivom presežka serotonina se poveča izločanje bronhialnih žlez in edem bronhialne sluznice, kar prispeva k razvoju bronhialne obstrukcije.

Primarno spremenjena bronhialna reaktivnost

Primarno spremenjena bronhialna reaktivnost je klinična in patogenetska varianta bronhialne astme, ki se ne nanaša na zgoraj omenjene variante in je značilna po pojavu astmatičnih napadov med fizičnim naporom, vdihavanjem hladnega zraka, spremembami vremena in močnimi vonjavami.

Praviloma napad bronhialne astme, ki se pojavi pri vdihavanju hladnega zraka, dražilnih snovi in snovi z močnim vonjem, povzroči vzbujanje izjemno reaktivnih dražilnih receptorjev. Pri razvoju bronhialne hiperreaktivnosti je zelo pomembno povečanje medepitelnih prostorov, kar olajša prehod različnih kemičnih dražilnih snovi iz zraka skozi njih, kar povzroči degranulacijo mastocitov, sproščanje histamina, levkotrienov in drugih bronhospastičnih snovi iz njih.

Patogeneza astme, povzročene z vadbo

Astma, povzročena z vadbo, je klinična in patogenetska različica bronhialne astme, za katero je značilen pojav astmatičnih napadov pod vplivom submaksimalne telesne aktivnosti; v tem primeru ni znakov alergije, okužbe ali disfunkcije endokrinega in živčnega sistema. VI Pytsky in sodelavci (1999) navajajo, da je pravilneje govoriti ne o astmi, povzročeni z vadbo, temveč o "post-napornem bronhospazmu", ker se ta različica bronhoobstrukcije redko pojavlja izolirano in se praviloma ne pojavi med, temveč po koncu telesne aktivnosti.

Glavni patogenetski dejavniki astme, povzročene z vadbo, so:

• hiperventilacija med telesnim naporom; zaradi hiperventilacije pride do dihalne toplote in izgube tekočine, bronhialna sluznica se ohladi, razvije se hiperosmolarnost bronhialnih izločkov; pojavi se tudi mehansko draženje bronhijev;
• draženje receptorjev vagusnega živca in povečanje njegovega tonusa, razvoj bronhokonstrikcije;
• degranulacija mastocitov in bazofilcev s sproščanjem mediatorjev (histamin, levkotrieni, kemotaktični faktorji in drugi), kar povzroča krč in vnetje bronhijev.

Poleg zgoraj omenjenih bronhokonstriktornih mehanizmov deluje tudi bronhodilatacijski mehanizem - aktivacija simpatičnega živčnega sistema in sproščanje adrenalina. Po S. Godfreyju (1984) ima telesna aktivnost dva nasprotna učinka, usmerjena na gladke mišice bronhijev: razširitev bronhijev kot posledica aktivacije simpatičnega živčnega sistema ter hiperkateholaminemijo in zoženje bronhijev kot posledica sproščanja mediatorjev iz mastocitov in bazofilcev. Med telesno aktivnostjo prevladujejo simpatični bronhodilatacijski učinki. Vendar je bronhodilatacijski učinek kratkotrajen - 1-5 minut, kmalu po koncu obremenitve pa pride do izraza delovanje mediatorjev in razvije se bronhospazem. Inaktivacija mediatorjev nastopi približno po 15-20 minutah.

Ko se mediatorji sprostijo, mastociti močno zmanjšajo svojo sposobnost nadaljnjega sproščanja – nastopi refraktornost mastocitov. Razpolovna doba mastocitov za sintezo polovice količine mediatorjev v njih je približno 45 minut, popolno izginotje refraktornosti pa nastopi po 3-4 urah.

Patogeneza avtoimunske variante bronhialne astme

Avtoimunska bronhialna astma je oblika bolezni, ki se razvije kot posledica senzibilizacije na antigene bronhopulmonalnega sistema. Praviloma je ta varianta stopnja nadaljnjega napredovanja in poslabšanja poteka alergijske in od okužbe odvisne bronhialne astme. Patogenetskim mehanizmom teh oblik se dodajajo avtoimunske reakcije. Pri avtoimunski bronhialni astmi se odkrijejo protitelesa (antinuklearna, antipulmonalna, proti gladkim mišicam bronhijev, proti beta-adrenergičnim receptorjem bronhialnih mišic). Nastanek imunskih kompleksov (avtoantigen + avtoprotitelo) z aktivacijo komplementa vodi do poškodbe bronhijev z imunskimi kompleksi (alergijska reakcija tipa III po Cellu in Coombsu) in beta-adrenergične blokade.

Možen je tudi razvoj alergijskih reakcij tipa IV – interakcija alergena (avtoantigena) in senzibiliziranih T-limfocitov, ki izločajo limfokine, s končnim razvojem vnetja in bronhialnega spazma.

Mehanizmi bronhospazma

Bronhialno mišičje je predstavljeno z gladkimi mišičnimi vlakni. Miofibrile vsebujejo beljakovinska telesca aktin in miozin; ko medsebojno delujejo in tvorijo aktin-miozin kompleks, se bronhialne miofibrile skrčijo - pride do bronhospazma. Nastanek aktin-miozinskega kompleksa je mogoč le v prisotnosti kalcijevih ionov. Mišične celice vsebujejo tako imenovano "kalcijevo črpalko", zaradi katere se lahko ioni Ca ⁺⁺ premikajo iz miofibril v sarkoplazemski retikulum, kar vodi do ekspanzije (sprostitve) bronhija. Delo "kalcijeve črpalke" uravnava koncentracija dveh znotrajceličnih nukleotidov, ki delujeta antagonistično:

• ciklični adenozin monofosfat (cAMP), ki spodbuja povratni tok ionov Ca ⁺⁺ iz miofibril v sarkoplazemski retikulum in povezavo z njim, zaradi česar je aktivnost kalmodulina zavirana, aktin+miozin kompleks se ne more tvoriti in pride do sprostitve bronhijev;
• ciklični gvanozin monofosfat (cGMP), ki zavira delo "kalcijeve črpalke" in vračanje ionov Ca ⁺⁺ iz miofibril v sarkoplazemski retikulum, medtem ko se aktivnost kalmodulina poveča, se poveča pretok Ca ⁺⁺ v aktin in miozin, nastane kompleks aktin+miozin in bronhij se skrči.

Tako je tonus bronhialnih mišic odvisen od stanja cAMP in cGMP. To razmerje uravnavajo nevrotransmiterji (nevromediatorji) avtonomnega živčnega sistema, aktivnost ustreznih receptorjev na membrani bronhialnih gladkih mišičnih celic ter encima adenilat ciklaza in gvanilat ciklaza, ki spodbujata nastajanje cAMP oziroma cGMP.

Vloga avtonomnega živčnega sistema pri uravnavanju bronhialnega tonusa in razvoju bronhospazma

Naslednji deli avtonomnega živčnega sistema igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju bronhialnega tonusa in razvoju bronhospazma:

• holinergični (parasimpatični) živčni sistem;
• adrenergični (simpatični) živčni sistem;
• neadrenergični neholinergični živčni sistem (NANC).

Vloga holinergičnega (parasimpatičnega) živčnega sistema

Vagusni živec ima pomembno vlogo pri razvoju bronhospazma. Na koncih vagusnega živca se sprosti nevrotransmiter acetilholin, ki interagira z ustreznimi holinergičnimi (muskarinskimi) receptorji, aktivira se gvanilat ciklaza, gladke mišice se krčijo in razvije se bronhospazem (mehanizem je opisan zgoraj). Bronhokonstrikcija, ki jo povzroča vagusni živec, je najpomembnejša za velike bronhije.

Vloga adrenergičnega (simpatičnega) živčnega sistema

Znano je, da pri ljudeh simpatična živčna vlakna niso v gladkih mišicah bronhijev, temveč v žilah in žlezah bronhijev. Nevrotransmiter adrenergičnih (simpatičnih) živcev je norepinefrin, ki tvori v adrenergičnih sinapsah. Adrenergični živci ne nadzorujejo neposredno gladkih mišic bronhijev. Splošno sprejeto je, da imajo kateholamini, ki krožijo v krvi – adrenomimetiki (norepinefrin in adrenalin, ki tvorita v nadledvičnih žlezah), pomembno vlogo pri uravnavanju bronhialnega tonusa.

Svoj vpliv na bronhije izvajajo preko alfa- in beta-adrenergičnih receptorjev.

Aktivacija alfa-adrenergičnih receptorjev povzroči naslednje učinke:

• krčenje gladkih mišic bronhijev;
• zmanjšanje hiperemije in otekanja bronhialne sluznice;
• zoženje krvnih žil.

Aktivacija beta2-adrenergičnih receptorjev vodi do:

• sprostitev gladkih mišic bronhijev (zaradi povečane aktivnosti adenilat ciklaze in povečane tvorbe cAMP, kot je navedeno zgoraj);
• povečanje mukociliarnega očistka;
• razširitev krvnih žil.

Poleg pomembne vloge adrenergičnih mediatorjev pri bronhialni dilataciji je zelo pomembna tudi lastnost adrenergičnega živčnega sistema, da zavira presinaptično sproščanje acetilholina in s tem preprečuje vagalno (holinergično) kontrakcijo bronhijev.

Vloga neadrenergičnega neholinergičnega živčnega sistema

V bronhih se poleg holinergičnega (parasimpatičnega) in adrenergičnega (simpatičnega) živčnega sistema nahaja tudi neadrenergični neholinergični živčni sistem (NANC), ki je del avtonomnega živčnega sistema. Vlakna živcev NANC prehajajo skozi vagusni živec in sproščajo številne nevrotransmiterje, ki vplivajo na tonus bronhialnih mišic z aktivacijo ustreznih receptorjev.

Receptorji bronhijev	Vpliv na gladke mišice bronhijev
Receptorji raztezanja (aktivirajo se z globokim vdihom)	Bronhodilatacija
Dražilni receptorji (predvsem v velikih bronhih)	Bronhokonstrikcija
Holinergični receptorji	Bronhokonstrikcija
Beta2-adrenergični receptorji	Bronhodilatacija
Alfa-adrenergični receptorji	Bronhokonstrikcija
H1-histaminski receptorji	Bronhokonstrikcija
VIP receptorji	Bronhodilatacija
Peptidno-histidinsko-metioninski receptorji	Bronhodilatacija
Nevropeptidni P-receptorji	Bronhokonstrikcija
Receptorji nevrokinina A	Bronhokonstrikcija
Receptorji nevrokinina B	Bronhokonstrikcija
Kalcitoninu podobni peptidni receptorji	Bronhokonstrikcija
Levkotrienski receptorji	Bronhokonstrikcija
PgD2- in PgF2a-receptorji	Bronhokonstrikcija
PgE receptorji	Bronhodilatacija
PAF receptorji (receptorji faktorja aktivacije trombocitov)	Bronhokonstrikcija
Serotonergični receptorji	Bronhokonstrikcija
Adenozinske receptorje tipa I	Bronhokonstrikcija
Adenozinske receptorje tipa II	Bronhodilatacija

Iz tabele je razvidno, da je najpomembnejši bronhodilatacijski mediator sistema NANH vazoaktivni črevesni polipeptid (VIP). Bronhodilatacijski učinek VIP se doseže s povečanjem ravni cAMP. Murray (1997) in Gross (1993) pripisujeta najpomembnejši pomen motnjam regulacije na ravni sistema NANH pri razvoju sindroma bronhialne obstrukcije.