Patogeneza dedne sferocitoze (bolezen Minkowski-Schoffar)

Primarna napaka pri dedni sferocitozi je nestabilnost membrane rdečih krvničk zaradi disfunkcije ali pomanjkanja skeletnega proteina rdečih krvničk. Najpogostejša napaka je spektrin in/ali ankirin, vendar so lahko prisotni tudi drugi skeletni proteini: protein pasu 3, protein pasu 4.2. Pomanjkanje spektrina je pogosto (75–90 %). Resnost bolezni in stopnja sferocitoze (ocenjena z osmotsko odpornostjo in morfometrijo rdečih krvničk) sta odvisni od stopnje pomanjkanja spektrina. Homozigotni bolniki z ravnmi spektrina do 30–50 % normalne vrednosti razvijejo hudo hemolitično anemijo, pogosto odvisno od transfuzije. Pomanjkanje ankirina opazimo pri približno 50 % otrok, katerih starši so zdravi. Tveganje za razvoj bolezni pri drugih otrocih je manjše od 5 %.

Pri bolnikih z dedno mikrosferocitozo so odkrili genetsko določeno okvaro membranskih beljakovin eritrocitov (spektrina in ankirina): bodisi pomanjkanje bodisi motene funkcionalne lastnosti teh beljakovin. Ugotovljene so bile naslednje okvare celičnih membranskih beljakovin:

1. Pomanjkanje spektrina - stopnja anemije in resnost sferocitoze sta neposredno povezani s stopnjo pomanjkanja spektrina. Večina bolnikov ima blago pomanjkanje spektrina - 75-90 % norme. Bolniki z ravnmi spektrina 30-50 % norme imajo hudo hemolitično anemijo in so odvisni od transfuzij krvi.
2. Funkcionalna pomanjkljivost spektrina - pomanjkanje vezavne sposobnosti na protein 4.1 (sinteza nestabilnega spektrina).
3. Pomanjkanje 3. segmenta.
4. Pomanjkanje beljakovin 4,2 (redko).
5. Pomanjkanje ankirina (beljakovine 2.1) - najdemo ga pri 50 % otrok z dedno sferocitozo, katerih starši so zdravi.

Nenormalna beljakovina eritrocitne membrane povzroči motnjo transporta kationov - prepustnost membrane za natrijeve ione se močno poveča, kar prispeva k povečanju intenzivnosti glikolize in povečanju presnove lipidov, spremembi volumna celic in nastanku sferocitne faze. Mesto deformacije in smrti eritrocitov je vranica. Nastajajoči sferocit ima mehanske težave pri gibanju na ravni vranice, saj so sferociti za razliko od normalnih eritrocitov manj elastični, kar otežuje njihovo dekonfiguracijo pri premikanju iz intersinusnih prostorov vranice v sinuse. Ko sferociti izgubijo elastičnost in sposobnost deformacije, se zataknejo v intersinusnih prostorih, kjer se zanje ustvarijo neugodni presnovni pogoji (zmanjšana koncentracija glukoze in holesterola), kar prispeva k še večji poškodbi membrane, povečanju sferičnosti celice in končni tvorbi mikrosferocitov. Z večkratnim prehodom skozi intersinusne prostore vranice membranska sekvestracija doseže takšno raven, da eritrociti umrejo, se uničijo in absorbirajo v fagocite vranice, ki sodelujejo pri fragmentaciji eritrocitov. Fagocitna hiperaktivnost vranice pa povzroči progresivno hiperplazijo organa in nadaljnje povečanje njegove fagocitne aktivnosti. Po splenektomiji se proces ustavi, kljub temu da biokemične in morfološke spremembe ostanejo.

Zaradi pomanjkanja skeletnih beljakovin se razvijejo naslednje motnje:

• izguba membranskih lipidov;
• zmanjšanje razmerja med površino celice in njenim volumnom (izguba površine);
• sprememba oblike rdečih krvnih celic (sferocitoza);
• pospešitev vstopa natrija v celico in njegovega izstopa iz celice, kar povzroči dehidracijo celic;
• hitra izraba ATP s povečano glikolizo;
• uničenje nezrelih oblik rdečih krvnih celic;
• sekvestracija eritrocitov v sistemu fagocitnih makrofagov vranice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]