Patogeneza okužbe z virusom HIV/aids

Vsaka vrsta virusa prizadene določeno vrsto celice. Sposobnost virusa, da prodre v celico, je določena s prisotnostjo receptorja za določen virus na ciljni celici, pa tudi s sposobnostjo virusnega genoma, da se integrira v celični genom. Znano je, da ima lahko celica receptorje za različne vrste virusov, receptorji za določen virus pa so lahko na celicah različnih vrst.

Receptor za HIV je diferenciacijski antigen CD4, pa tudi nespecifične komponente, ki niso odvisne od prisotnosti CD4. CD4 je glikoprotein z molekulsko maso 55.000, po strukturi podoben nekaterim delom imunoglobulinov. Podobno strukturo ima tudi virusni protein gp120, ki določa sposobnost virusa HIV, da prodre v celico. Stopnja poškodbe celic, ki vsebujejo receptorje CD4, je odvisna od gostote teh receptorjev na celični membrani. Njihova gostota je najvišja na subpopulaciji limfocitov T-pomožnih, kar določa patogenezo bolezni. Poleg glavnega receptorja za HIV-1 - CD4 - obstaja še več koreceptorjev, zlasti kemokinov, ki so potrebni za prodiranje virusa HIV v celico. Pri ljudeh je bilo izoliranih približno 40 podobnih proteinov, ki so razdeljeni na alfa in beta kemokine. Leta 1995 je Gallov laboratorij izoliral kemokin iz limfocitov CD8 in dva proteina iz makrofagov. Leta 1996 je Berger odkril koreceptor za HIV, imenovan CXCR4. Leta 1996 so odkrili še en koreceptor za HIV 1, CCR5. Ugotovljeno je bilo, da imajo ljudje, ki so bili dolgo časa v stiku z okuženimi z virusom HIV in se niso okužili, mutacije v receptorju CCR5.

Človeško telo vsebuje številne imunokompetentne, somatske in druge celice, ki imajo receptorje za HIV.

Ovojnica virusa HIV vsebuje človeške proteine histokompatibilnosti prvega in drugega razreda, zato prodiranje virusa v telo ne povzroči zavrnitvene reakcije. S pomočjo glikoproteina gр120 se virus fiksira na površini ciljne celice, glikolprotein gр41 pa zagotavlja zlitje virusne ovojnice z membrano ciljne celice. Dvoverižna RNA virusa prodre v celico, kjer encim reverzna transkriptaza sintetizira enoverižno provirusno DNA. Nato nastane dvoverižna DNA, ki se s pomočjo integraze vnese v celično DNA. Virusna DNA postane matrica, iz katere se kopira RNA in sestavlja nov virusni delec.

Cikel okužbe z virusom HIV

Virus HIV najpogosteje prodre skozi sluznice urogenitalnega sistema. Virus prodre v intersticijske dendritične celice, ki izražajo CD4 in se nahajajo v cervikalno-vaginalnem epiteliju, pa tudi v bezgavke faringealnega limfoidnega obroča v primeru oralnega seksa.

Vrste celic, ki jih prizadene HIV

Tchp celice	Tkiva in organi
T-limfociti, makrofagi	Kri
Lagerhansove celice	Usnje
Folikularne dermalne celice	Bezgavke
Alveolarni makrofagi	Pljuča
Epitelijske celice	Debelo črevo, ledvice
Cervikalne celice	Maternični vrat
Oligodendroglijske celice	Možgani

Vendar pa so klinične manifestacije primarne okužbe z virusom HIV predvsem posledica subpopulacije virusa, ki prodira v makrofage. Tropizem virusa HIV do makrofagov je določen z interakcijo gр120 z molekulo CCR5, prisotno v kompleksu kemokinskih receptorjev makrofagov. Ta subpopulacija virusa se zato imenuje R5, v nasprotju z X4, ki interagira z receptorji CXCR4 limfocitov T. Celice, okužene z virusom HIV, se združijo s celicami CD4+ T, kar vodi do širjenja virusa v regionalne bezgavke, kjer ga po 2 dneh odkrijemo, in po naslednjih 3 dneh po okužbi prek sistemskega krvnega obtoka v oddaljene organe (možgane, vranico in bezgavke).

Črevesna sluznica je tudi potencialna vstopna vrata za okužbo, kot je razvidno iz številnih študij, ki dokazujejo uničenje celic CD4, ki se nahajajo v črevesni sluznici, kar vodi do nesorazmerno zgodnejše izgube celic T v prebavilih v primerjavi s periferno krvjo.

Viremijo v živalskih modelih intravaginalne aplikacije virusa so opazili med 5. in 30. dnem okužbe, vrhunec pa je dosegel pri serokonverziji. Nedavne študije z uporabo RT-PCR, občutljive na 4 kopije/ml, so pokazale, da je obdobju hitrega povečanja virusne obremenitve v 23 od 69 primerov predhodilo 9–25 dni kroženja virusa z nizkim odmerkom (<100 kopij/ml).

Imunopatogenetsko se okužba z virusom HIV kaže predvsem s pomanjkanjem T- in B-povezav imunskega sistema. Poliklonska aktivacija B-limfocitov vodi po eni strani do hipergamaglobulinemije, po drugi strani pa do oslabitve njihove sposobnosti za tvorbo protiteles, ki nevtralizirajo virus. Poveča se število imunskih kompleksov v krvnem obtoku, pojavijo se protitelesa proti limfocitom, kar dodatno zmanjša število CD4+ T-limfocitov. Pojavijo se avtoimunski procesi.

Skupna koncentracija serumskih imunoglobulinov se poveča, vendar se razkrije nesorazmerje v ravneh podrazredov imunoglobulinov. Tako se vsebnost IgG1 in IgG3 pri bolnikih poveča, koncentracija IgG2 in IgG4 pa se znatno zmanjša. Očitno je zmanjšanje ravni IgG2 povezano z visoko dovzetnostjo bolnikov za stafilokoke, pnevmokoke in Haemophilus influenzae.

Tako je okvara imunskega sistema pri okužbi z virusom HIV sistemska, kar se kaže v globoki supresiji T- in B-povezav celične imunosti. Med razvojem okužbe z virusom HIV prihaja do rednih sprememb v takojšnji in zapozneli preobčutljivosti, humoralni imunosti in nespecifičnih obrambnih dejavnikih, funkcionalni aktivnosti limfocitov in monocitov/makrofagov.

Raven serumskih imunoglobulinov, imunskih kompleksov v krvnem obtoku in produktov celičnega receptorskega katabolizma se poveča, pojavijo pa se tudi značilne spremembe nukleinskih kislin imunokompetentnih celic in aktivnosti encimov glavnih presnovnih ciklov v njih.

Pri bolnikih s pomanjkanjem limfocitov CD4+ se v dinamiki bolezni stopnjuje funkcionalna insuficienca limfocitov CD8+, celic NK in nevtrofilcev. Motnje imunskega statusa se klinično kažejo z infekcijskimi, alergijskimi, avtoimunskimi in limfoproliferativnimi sindromi. Vse to določa klinično sliko okužbe z virusom HIV kot celote.

V začetnih fazah bolezni telo proizvaja protitelesa, ki nevtralizirajo viruse in zavirajo prosto krožeče viruse, vendar ne delujejo na viruse, ki so v celicah (provirusi). Sčasoma (običajno po 5-6 letih) se zaščitne sposobnosti imunskega sistema izčrpajo in virus se kopiči v krvi.

Citopatski učinek virusa HIV povzroči poškodbe krvnih celic, živčnega, kardiovaskularnega, mišično-skeletnega, endokrinega in drugih sistemov, kar določa razvoj odpovedi več organov, za katero je značilen razvoj kliničnih manifestacij in stalno napredovanje okužbe z virusom HIV.

Dovzetnost za HIV pri ljudeh je univerzalna in jo določa geno- in fenotipski polimorfizem posameznikov, ki se lahko kaže tako v omejevanju možnosti okužbe z virusom HIV kot v pospeševanju ali zmanjševanju stopnje razvoja kliničnih simptomov okužbe. Ugotovljene so bile medrasne razlike v dinamiki okužbe in napredovanju okužbe z virusom HIV. Najbolj dovzetni za HIV so predstavniki negroidne rase, manj dovzetni so Evropejci, najmanj pa mongoloidi.

Inkubacijska doba okužbe z virusom HIV traja od 2 tednov do 6 mesecev ali več, po kateri se v 50–70 % primerov pojavi obdobje primarnih kliničnih manifestacij v obliki splošnega virusnega sindroma: vročina (96 %), limfadenopatija (74 %), eritematozno-makulopapulozni izpuščaj na obrazu, trupu, okončinah (70 %), mialgija ali artralgija (54 %). Drugi simptomi, kot so driska, glavobol, slabost, bruhanje, povečanje jeter in vranice, so manj pogosti. Nevrološki simptomi se pojavijo pri približno 12 % bolnikov in so značilni po razvoju meningoencefalitisa ali aseptičnega meningitisa.

Akutna faza okužbe z virusom HIV traja od nekaj dni do 2 mesecev in pogosto ostane neprepoznana zaradi podobnosti njenih manifestacij s simptomi gripe in drugih pogostih okužb. Poleg tega je pri nekaterih bolnikih asimptomatska. Mikrobiološko je za to obdobje značilno postopno povečanje virusne obremenitve v krvi, perifernih tkivih in izločenih tekočinah, ki po raziskavah presega 108 ^kopij /ml. Epidemiološko je obdobje primarne okužbe z virusom HIV nevarno tako zaradi visoke kužnosti bioloških tekočin v telesu (kri, sperma, slina, sluznični izločki) kot tudi zaradi pomanjkanja informacij o nosilcu okužbe, ki še naprej vodi "visoko tvegan" življenjski slog. Določanje HIV RNA z metodo verižne reakcije s polimerazo omogoča potrditev diagnoze. Protitelesa proti virusu HIV v tem obdobju morda niso odkrita; pojavijo se 1 mesec po okužbi pri 90–95 % okuženih, po 6 mesecih pri preostalih 5–9 % in kasneje pri 0,5–1 %.

Za naslednje obdobje okužbe z virusom HIV je značilna perzistencija virusa v telesu zaradi integracije v genom prizadetih celic. V tej fazi se razvoj virusno specifične imunosti pojavi predvsem zaradi citotoksičnih limfocitov CD8+ in ga spremlja 100–1000-kratno zmanjšanje vsebnosti virusne RNA v krvnem obtoku do ravnotežne točke in izginotje akutnih virusnih simptomov pri bolniku do 6 mesecev. Veliko manj pogosto se po akutni okužbi začne faza perzistentne generalizirane limfadenopatije (PGL), v izjemnih primerih pa bolezen takoj napreduje v fazo aidsa.

Za PGL je značilno povečanje bezgavk v dveh ali več skupinah do 1 cm ali več pri odraslih in do 0,5 cm pri otrocih (razen dimeljskih bezgavk pri odraslih), ki traja vsaj 3 mesece. Najpogosteje so povečane cervikalne, okcipitalne in aksilarne bezgavke.

Klinično ločimo dve različici naravnega poteka okužbe z virusom HIV: tipično progresivno in dolgotrajno neprogresivno. V prvi skupini se z naravnim potekom bolezni opazi progresivno zmanjšanje števila celic T, kar posledično moti razvoj protivirusnega odziva.

Druga skupina neuradno vključuje posameznike, okužene z virusom HIV, ki so bili okuženi pred vsaj 8 leti, vendar imajo število celic CD4 nad 500/cm3 in ne prejemajo protiretrovirusnega zdravljenja. Posebnost citologije te skupine bolnikov je prisotnost proliferativnih odzivov HIV-specifičnih celic T-pomožnih celic.

Nedavne študije odziva na primarno okužbo so pokazale, da zgodnje zdravljenje po serokonverziji povzroči 10–20-kratno povečanje števila visoko aktiviranih CD38+ in proliferirajočih Ki-67+ CD4T celic, ki izražajo kemokininski receptor CCR5. Te celice aktivno izločajo tudi interferon gama kot odziv na stimulacijo z antigeni HIV. Ko se zdravljenje začne pozno, HIV uspe uničiti populacijo predhodnikov teh celic, kar vodi do močnega zmanjšanja protivirusnega odziva in nezmožnosti njegove obnovitve.

Številne študije so opisale tudi prisotnost populacije ljudi, ki so kljub stalni izpostavljenosti virusu odporni na okužbo z virusom HIV. Genetsko testiranje je pokazalo, da obstaja 9 genov, ki so potencialno povezani z odpornostjo na virus HIV. Med njimi so bili 4 povezani z delovanjem celic T, vključno z genom CCR2, CCR5, MIP1A in IL-2. Študije alela CCR5d32, ki vsebuje delecijo nukleotidov v glavnem receptorju za HIV, so pokazale zmanjšanje občutljivosti na virus, kar vodi do počasnejšega napredovanja in s tem do oblikovanja uspešne imunosti celic T proti virusu.

Po teh fazah, katerih skupno trajanje se lahko giblje od 2-3 do 10-15 let, se začne simptomatska kronična faza okužbe z virusom HIV, za katero so značilne različne okužbe virusnega, bakterijskega in glivičnega izvora, ki so še vedno precej ugodne in jih lajšajo konvencionalna terapevtska sredstva. Pojavijo se ponavljajoče se bolezni zgornjih dihal - otitis, sinusitis, traheobronhitis; površinske kožne lezije - lokalizirana mukokutana oblika ponavljajočega se herpes simpleksa, ponavljajoči se herpes zoster, kandidiaza sluznic, dermatomikoza, seboreja.

Nato te spremembe postanejo globlje, se ne odzivajo več na standardne metode zdravljenja in postanejo dolgotrajne. Bolniki izgubijo težo, razvijejo vročino, nočno potenje in drisko.

Ob ozadju naraščajoče imunosupresije se razvijejo hude progresivne bolezni, ki se ne pojavljajo pri ljudeh z normalno delujočim imunskim sistemom. SZO je te bolezni opredelila kot okužbe, ki kažejo na aids, ali oportunistične okužbe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]