Patogeneza HIV / aidsa

Vsaka vrsta virusa vpliva na določeno vrsto celic. Sposobnost virusa, da prodre v celico, je določena s prisotnostjo receptorja na ciljni celici za določen virus, pa tudi z možnostjo, da se virusni genom integrira v genom celice. Znano je, da ima celica lahko receptorje za različne vrste virusov in receptorje za določen virus na celicah različnih vrst.

Receptor za HIV je diferencirni antigen CD4, pa tudi nespecifičen, neodvisen od prisotnosti komponent CD4. CD4 je glikoprotein z molekulsko maso 55.000, podobno glede na strukturo določenih regij imunoglobulinov. Podobna struktura ima beljakovino virusa gp 120, ki določa sposobnost penetracije HIV v celico. Stopnja poškodb celic, ki vsebujejo CD4 receptorje, je odvisna od gostote teh receptorjev na celični membrani. Najvišjo gostoto najdemo na T-helper subpopulaciji limfocitov, ki določa patogenezo bolezni. Poleg glavnega receptorja za HIV-1 - CD4 - obstajajo številni so-receptorji, še zlasti kemokinski receptorji, potrebni za penetracijo HIV v celico. Okoli 40 takih beljakovin je bilo izoliranih pri ljudeh, razdeljene na alfa in beta kemokine. V laboratoriju Gallo, leta 1995, smo izolirali kemokin iz CD8-limfocitov in dva proteina iz makrofagov. Leta 1996 je Berger odkril co-receptor za HIV, imenovano CCCR4. Leta 1996 je bil odkrit še en so-receptor za HIV 1-CCR5. Ugotovljeno je bilo, da imajo dolgotrajni stiki s HIV okuženim in brez okužbe mutacije v receptorju CCR5.

V človeškem telesu obstaja več imunokompetentnih, somatskih in drugih celic, ki imajo receptorje za HIV.

HIV ovojnica vsebuje človeške histokompatibilne beljakovine prvega in drugega razreda, zato penetracija virusa v telo ne povzroči zavrnitvene reakcije. Z virusom je glikoproteina gp120 pritrjen na površini ciljnih celic, in zagotavlja glikolrotein gp41 zlitje virusne ovojnice v ciljni celični membrani. Dvakratna RNA virusa prodre v celico, kjer encimska reverzna transkriptaza sintetira provinalno DNA idine-verige. Nato se tvori dvojno verižna DNA, ki se vstavi v DNA celice z integrazo. Virusna DNA postane matrika, iz katere se razgrajuje RNA in zbira nov virusni delec.

Cikel okužbe s HIV

Prebijanje virusa HIV se najpogosteje pojavi prek sluznice genitourinarskega sistema. Virus se vnese v CD4 izražanje vmesne dendritične celice v cervicovaginal epitela, bezgavke in limfnih žrela obroč pri oralni seks.

Vrste celic, na katere vpliva HIV

Tpp celice	Tkanine in organi
T-limfociti, makrofagi	Krvava
Lackerganove celice	Usnje
Folikularne kristalične celice	Limfonodusi
Alveolyarnıe makrofagi	Lahka
Epitelne celice	Veliko črevo, ledvice
Cervikalne celice	Maternični vrat maternice
Celice Oligodendroglije	Brain

Klinične manifestacije primarne okužbe z virusom HIV pa so predvsem posledica subpopulacije virusa, ki vstopa v makrofage. Tropizem HIV gp120 na makrofage določimo z reakcijo z CCR5 molekulo zastopana v kompleksnih kemokin makrofagnih receptorje. Ta virus je vsakokrat Naslovno subpolulyatsiya R5 razliko X4 vzajemno c CXCR4 receptorjem T limfocitov. Celice-HIV okuženih varovalko s CD4 + T-celic, kar ima za posledico širjenja virusa, v regionalnih bezgavkah, če je odkrita virusa po 2 dneh, in v sistemskem obtoku oddaljene organe (vranice, možganov in bezgavke) za nadaljnje 3 dni po okužbi.

Črevesni sluznici tudi omogoča vnos okužba vrat, ki je bil prikazan na številnih študij, ki so pokazale izgub CD4 celic, ki se nahajajo v črevesni sluznici, zaradi česar je nesorazmerno izgubo zgodnjih celic T v gastrointestinalnem traktu v primerjavi s periferno kri.

Opazili viremija pri eksperimentalnih živalskih modelih intravaginalno uporabo virusa med 5 in 30 dni po okužbi, dosegla največ v času serokonverzije. Nedavne študije z RT-PCR je občutljiv na štirih kopij / ml, je pokazala, da je obdobje hitrega povečanja virusnega bremena, pri 23 od 69 primerov pred 9-25 dni s kroženjem (<100 kopij / ml) virusa nizkim odmerkom.

Imunopatogenetično se okužba s HIV kaže predvsem kot pomanjkanje povezav T- in B imunskega sistema. Poliklonska aktivacija B-limfocitov na eni strani vodi do hipergamaglobulinemije in po drugi strani na slabitev njihove sposobnosti za proizvodnjo nevtralizirajočega protitelesnega virusa. Število kirurških imunskih kompleksov se povečuje, pojavijo se protitelesa proti limfocitom, kar dodatno zmanjša število CD4 + T-limfocitov. Obstajajo avtoimunski procesi.

Skupna koncentracija imunoglobulina v serumu se poveča, vendar se razkrije nesorazmerje ravni podrazrede imunoglobulinov. Tako se poveča vsebnost IgG1 in IgG3 pri bolnikih, koncentracija IgG2 in IgG4 pa se znatno zmanjša. Očitno je, da je zmanjšanje ravni IgG2 povezano z visoko občutljivostjo bolnikov na stafilokoke, pnevmokoke, haemophilus influenzae.

Tako je poraz imunskega sistema pri okužbi z virusom HIV sistemski, kar se kaže s poglobljenim zatiranjem T- in B-vezi celične imunosti. Med razvojem okužbe z virusom HIV redno se pojavljajo spremembe v takojšnji in zapozneli preobčutljivosti, humoralna imuniteta in dejavniki nespecifične obrambe, funkcionalna aktivnost limfocitov in monocitov / makrofagov.

Poveča nivo serumskih imunoglobulinov, ki kroži imunski kompleksi, celične receptorje izdelki katabolista obstajajo značilne spremembe v nukleinski kislini in aktivnost imunskih celic v teh velikih presnovnih encimov ciklov.

Nplndu s pomanjkanjem CD4 + limfocitov v dinamiki bolezni, funkcionalna insuficienca CD8 + limfocitov, NK celic, nevtrofilcev. Kršitev imunskega stanja klinično kažejo nalezljivi, alergični, avtoimunski in limfoproliferativni sindromi. Vse to določa celotno kliniko okužbe s HIV.

V začetnih fazah bolezni se virusna nevtralizirajoča protitelesa proizvajajo v telesu, ki preprečujejo prosto kroženje virusov, vendar ne vplivajo na viruse v celicah (proviruse). Sčasoma (ponavadi po 5-6 letih) so zaščitne sposobnosti imunskega sistema osiromašene, virus se kopiči v krvi.

Citopatskega učinka HIV vodi v poraz krvnih celic, živčnega, kardiovaskularnih, mišično-kostnih, endokrine in drugih sistemov, ki določajo razvoj odpovedi več organov, označen z razvojem klinične manifestacije in stabilno napredovanje okužbe s HIV.

Občutljivost na HIV ulyudey splošnih in opredeljenih genotipov, fenotipske polimorfizma posameznikov, ki se pojavljajo kot omejevanje možnosti okužbe s HIV in pri pospeševanju ali upočasnitev razvoja kliničnih simptomov infekcije. Razkrivajo se medsebojne razlike v dinamiki okužbe in napredovanju okužbe z virusom HIV. Najbolj dovzetni za HIV so predstavniki rase Negroid, manj - Evropejci in najmanj - Mongolidi.

Inkubacijska doba okužbe s HIV traja od 2 tednov do 6 mesecev ali več, potem pa 50-70% primerov, obdobje primarnih klinične manifestacije so skupne virusne sindroma: kuge (9b%) limfaadenopatii (74%), eritematozni maculopapular- izpuščaj na obrazu, trupa, okončin (70%), mialgije ali arthralgias (54%). Drugi manj pogosti simptomi, kot so driska, glavobol, slabost, bruhanje, povečana jetra in vranico. Nevrološke simptomi pojavijo pri približno 12% bolnikov, označena z razvojem meningoencefalitisa ali aseptičnega meningitisa.

Akutna faza okužbe z virusom HIV traja od nekaj dni do dveh mesecev in pogosto ostane neprepoznana zaradi podobnosti njegovih pojavov s simptomi gripe in drugih pogostih okužb. Poleg tega je pri nekaterih bolnikih asimptomatsko. Mikrobiološko je za to obdobje značilno postopno povečanje virusne obremenitve v krvi, perifernih tkivih in izločenih tekočinah, kar po raziskavi presega 10 ⁸ kopij / ml. Epidemiološko med primarno okužbo s HIV, je nevarno v povezavi z visoko nalezljivih telesnih tekočinah (kri, sperma, slina, sluz razelektrenje), in zaradi pomanjkanja zavesti o nosilcu okužbe, še vedno vodi "visoko tveganje" življenja. Ni mogoče zaznati Določanje HIV RNA z verižno reakcijo s polimerazo, ki se uporablja za potrditev diagnoze protiteles HIV v tem času se pojavijo po 1 mesec po okužbi pri 90-95% tistih okuženih, v 6 mesecih y preostalih 5-9%, in pozneje - 0,5-1%.

Za naslednjo obdobje okužbe z virusom HIV je značilna obstojnost virusa v telesu zaradi integracije v genom prizadetih celic. Na to. Stopnjo razvoja virusa specifične imunosti je predvsem CD8 + citotoksičnih limfocitov in spremlja 100-1000 kratno zmanjšanje vsebnosti RNA virusa v obtoku točko ravnovesja in pazresheniem akutnih virusnih simptomov pri pacientu do šest mesecev. Veliko pezhe po fazi akutne okužbe začne vztrajno generalieovannoy limfadenopatija (PGL), in v izjemnih primerih, bolezen napreduje do takoj AIDS.

Za PGL je značilno povečanje bezgavk in dveh ali več skupin do 1 cm ali več pri odraslih in do 0,5 cm pri otrocih (razen dimeljskih vozličkov pri odraslih), ki trajajo vsaj 3 mesece. Najpogostejši so cervikalne, okostične, aksilarne bezgavke.

Klinično je, da obstajajo dve različici naravnega poteka okužbe z virusom HIV: tipični progresivni in podaljšani ne-progresivni. V prvi skupini, v naravnem poteku bolezni, opazimo progresivno zmanjšanje T-celic, kar pa moti razvoj protivirusnega odziva.

Druga skupina je neuradno pripisana posameznikom, okuženim z virusom HIV, ki so bili okuženi vsaj 8 leti, vendar imajo število CD4 več kot 500 / cm3 in ki ne prejemajo protiretrovirusnega zdravljenja. Posebnost citologije te skupine bolnikov je prisotnost proliferativnih odzivov T-pomagačev, specifičnih za virus HIV.

Nedavne študije odziv primarni okužbi so pokazali, da je zdravljenje v zgodnjih fazah po serokonverzijo vodi do 10-20 kratno povečanje števila visoko aktivirajo in hitro širijo iz CD38 + Ki-67 + celic CD4T celice, ki izražajo kemokin receptor CCR5. Te celice tudi aktivno izločajo interferon gama kot odziv na stimulacijo virusa HIV s pomočjo antigenov. S poznim nastopom terapije, HIV uspe uničiti populacijo predhodnikov teh celic, kar vodi do strmega zmanjšanja protivirusnega odziva in nezmožnosti, da ga obnovimo.

Številne študije so opisale tudi prisotnost populacije ljudi, ki niso dovzetni za okužbo z virusom HIV, kljub stalnemu stiku z virusom. Genetski testi so pokazali, da obstaja 9 genov, ki so potencialno povezani z odpornostjo na HIV. Med njimi je bilo 4 povezanih s funkcijo T celic, vključno z gen CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Raziskave alelov CCR5d32, ki vsebuje nukleotidno delecijo v glavnem receptor HIV, so pokazali zmanjšanje občutljivosti na virus, ki vodi do počasnejšega napredovanja, in s tem, oblikovanje uspešnega imunosti T-celic proti virusu.

Po teh korakih, lahko trajanje, ki variira od 2-3 10-15 let, začne simptomov kronične fazo okužbe s HIV, ki je označena z različnimi virusnih infekcij, bakterijskih, glivičnih izvora, ki še vedno pojavljajo zelo ugodno in obdelanih običajnih terapevtskih sredstev. Obstajajo ponavljajoče se bolezni zgornjega dihalnega trakta - otitis, sinuzitis, traheobronchitis; površinske kožne lezije - lokalizirano glivicami oblika periodičnega herpes simplex, herpes zoster, ponavljajoča kandidoze sluznic, lišajev, seboreja.

Nato te spremembe postanejo globlje, ne reagirajo na standardne metode zdravljenja, pridobijo dolgotrajen značaj. Bolniki imajo hujšo telesno težo, zvišano telesno temperaturo, nočno znojenje, drisko.

V ozadju naraščajoče imunosupresije se razvijejo hude progresivne bolezni, ki se ne pojavijo pri osebi z normalno delujočim imunskim sistemom. To bolezen opredeljuje WHO kot indikator AIDS-a ali oportunistične okužbe.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],