Patogeneza pljučnice

Razvoj pljučnice, pridobljene v skupnosti ali bolnišnici, nastane kot posledica delovanja več patogenetskih mehanizmov, med katerimi so najpomembnejši:

• motnje kompleksnega večstopenjskega sistema zaščite dihalnih organov pred prodiranjem mikroorganizmov v dihalne dele pljuč;
• mehanizmi razvoja lokalnega vnetja pljučnega tkiva;
• nastanek sistemskih manifestacij bolezni;
• nastanek zapletov.

V vsakem posameznem primeru so značilnosti patogeneze in kliničnega poteka pljučnice določene z lastnostmi patogena in stanjem različnih sistemov makroorganizma, ki sodelujejo pri vnetju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Poti prodiranja mikroorganizmov v dihalne dele pljuč

Obstajajo trije glavni načini, kako mikroorganizmi vstopijo v dihalne poti pljuč:

Bronhogena pot je najpogostejša pot okužbe pljučnega tkiva. V večini primerov se bronhogeno širjenje mikroorganizmov pojavi kot posledica mikroaspiracije vsebine orofarinksa. Znano je, da je pri zdravi osebi mikroflora orofarinksa predstavljena z velikim številom aerobnih in anaerobnih bakterij. Tukaj najdemo pnevmokoke, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaerobne bakterije in celo gramnegativne Escherichia coli, Friedlanderjev bacil in proteus.

Mikroaspiracija orofaringealne vsebine se pojavlja tudi pri zdravih ljudeh, na primer med spanjem. Vendar pa dihalne poti, ki se nahajajo distalno od glasilk (grla), običajno ostanejo sterilne ali vsebujejo majhno količino bakterijske flore. To se zgodi kot posledica normalnega delovanja obrambnega sistema (mukociliarni klirens, refleks kašlja, humoralni in celično posredovani obrambni sistemi).

Pod vplivom teh mehanizmov se orofaringealni izloček učinkovito odstrani in ne pride do kolonizacije spodnjih dihalnih poti z mikroorganizmi.

Do večje aspiracije v spodnje dihalne poti pride, ko so mehanizmi samočiščenja oslabljeni. To se pogosteje opazi pri starejših bolnikih, osebah z okvarjeno zavestjo, vključno s tistimi v stanju alkoholne opitosti, v primeru prevelikega odmerka uspavalnih tablet ali zdravil, v primeru metabolne discirkulacijske encefalopatije, konvulzivnega sindroma itd. V teh primerih pogosto opazimo zaviranje refleksa kašlja in refleksa, ki zagotavlja refleksni krč glotisa (J. V. Hirschman).

Verjetnost disfagije in aspiracije orofaringealne vsebine se znatno poveča pri bolnikih z boleznimi prebavil - ahalazijo požiralnika, gastroezofagealnim refluksom, diafragmalno kilo, zmanjšanim tonusom požiralnika in želodca s hipo- in aklorhidrijo.

Motnje požiranja in velika verjetnost aspiracije opazimo tudi pri bolnikih s sistemskimi boleznimi vezivnega tkiva: polimiozitisom, sistemsko sklerodermo, mešano boleznijo vezivnega tkiva (Sharpov sindrom) itd.

Eden najpomembnejših mehanizmov razvoja nozokomialne pljučnice je uporaba endotrahealne cevke pri bolnikih na umetni ventilaciji pljuč (ULV). Trenutek intubacije je značilen po največjem tveganju za aspiracijo in je glavni patogenetski mehanizem razvoja bolnišnične asiracijske pljučnice v prvih 48 urah po ULV. Vendar pa sama endotrahealna cev, ki preprečuje zaprtje glotisa, prispeva k razvoju mikroaspiracije. Pri obračanju glave in telesa neizogibno pride do gibov endotrahealne cevke, ki prispevajo k prodiranju izločka v distalne dele dihalnih poti in zasejanju pljučnega tkiva (RG Wunderink).

Pomemben mehanizem kolonizacije dihalnih poti z mikroorganizmi je motnja mukociliarnega transporta, ki se pojavi pod vplivom kajenja, alkohola, virusnih okužb dihal, izpostavljenosti hladnemu ali vročemu zraku, pa tudi pri bolnikih s kroničnim bronhitisom in pri starejših.

Ne smemo pozabiti, da so pnevmokoki, Haemophilus influenzae in drugi mikroorganizmi, ki kolonizirajo distalne dele dihalnih poti, po adheziji na površino epitelijskih celic sami sposobni proizvajati dejavnike, ki poškodujejo cilirani epitelij in še bolj upočasnijo njegovo gibanje. Pri bolnikih s kroničnim bronhitisom je sluznica sapnika in bronhijev vedno kolonizirana z mikroorganizmi, predvsem pnevmokoki in Haemophilus influenzae.

Pomemben dejavnik pri kolonizaciji dihalnih poti pljuč je disfunkcija limfocitov, makrofagov in nevtrofilcev ter humoralne obrambne povezave, zlasti proizvodnje IgA. Te motnje lahko poslabšajo tudi hipotermija, kajenje, virusna okužba dihal, hipoksija, anemija, stradanje in različne kronične bolezni, ki vodijo do zaviranja celične in humoralne imunosti.

Tako zmanjšanje drenažne funkcije bronhijev in druge opisane motnje v samočistilnem sistemu dihalnih poti, skupaj z mikroaspiracijo vsebine orofarinksa, ustvarjajo pogoje za bronhogeno zasejavanje dihalnega dela pljuč s patogenimi in oportunističnimi mikroorganizmi.

Upoštevati je treba, da se lahko pod vplivom nekaterih endogenih in eksogenih dejavnikov sestava mikroflore orofarinksa bistveno spremeni. Na primer, pri bolnikih s sladkorno boleznijo, alkoholizmom in drugimi sočasnimi boleznimi se delež gramnegativnih mikroorganizmov, zlasti E. coli, Proteus, znatno poveča. Ta učinek ima tudi dolgotrajno bivanje bolnika v bolnišnici, zlasti na oddelku za intenzivno nego.

Najpomembnejši dejavniki, ki prispevajo k bronhogeni penetraciji patogenih mikroorganizmov v dihalne poti pljuč, so:

1. Mikroaspiracija orofaringealne vsebine, vključno z uporabo endotrahealne cevi pri bolnikih na mehanski ventilaciji.
2. Motnje drenažne funkcije dihalnih poti zaradi kroničnih vnetnih procesov v bronhih pri bolnikih s kroničnim bronhitisom, ponavljajočimi se virusnimi okužbami dihal, pod vplivom kajenja, prekomernega uživanja alkohola, hude hipotermije, izpostavljenosti hladnemu ali vročemu zraku, kemičnim dražilnim snovem, pa tudi pri starejših in senilnih posameznikih.
3. Poškodba nespecifičnih obrambnih mehanizmov (vključno z lokalno celično in humoralno imunostjo).
4. Spremembe v sestavi mikroflore zgornjih dihal.

Zračna pot okužbe dihalnih poti pljuč je povezana s širjenjem patogenov z vdihanim zrakom. Ta pot prodiranja mikroorganizmov v pljučno tkivo ima veliko skupnega z bronhogeno potjo okužbe, saj je v veliki meri odvisna od stanja bronhopulmonalnega obrambnega sistema. Temeljna razlika je v tem, da v pljuča po kapljicah v zraku ne vstopa oportunistična mikroflora, ki jo vsebuje aspirirani izloček ustne votline (pnevmokoki, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokoki, anaerobi itd.), temveč patogeni, ki jih v ustni votlini običajno ne najdemo (legionela, mikoplazma, klamidija, virusi itd.).

Hematogena pot prodiranja mikroorganizmov v pljučno tkivo postane pomembna ob prisotnosti oddaljenih septičnih žarišč in bakteriemije. Ta pot okužbe se pojavlja pri sepsi, infekcijskem endokarditisu, septičnem tromboflebitisu medeničnih ven itd.

Nalezljiva pot okužbe pljučnega tkiva je povezana z neposrednim širjenjem patogenov iz okuženih organov, ki mejijo na pljuča, na primer z mediastinitisom, jetrnim abscesom, kot posledica prodorne rane v prsni koš itd.

Bronhogene in zračne poti prodiranja mikroflore v dihalne dele pljuč so najpomembnejše za razvoj zunajbolnišnične pljučnice in so skoraj vedno kombinirane z resnimi okvarami pregradne funkcije dihalnih poti. Hematogene in nalezljive poti so veliko manj pogoste in veljajo za dodatne poti okužbe pljuč in razvoja pretežno bolnišnične (nozokomialne) pljučnice.

Mehanizmi razvoja lokalnega vnetja pljučnega tkiva

Vnetje je univerzalna reakcija telesa na kakršne koli vplive, ki motijo homeostazo, in je namenjena nevtralizaciji škodljivega dejavnika (v tem primeru mikroorganizma) ali/in ločitvi poškodovanega območja tkiva od sosednjih območij in celotnega telesa kot celote.

Proces nastanka vnetja, kot je znano, vključuje 3 faze:

1. sprememba (poškodba tkiva);
2. motnje mikrocirkulacije z izločanjem in emigracijo krvnih celic;
3. širjenje.

Sprememba

Prva in najpomembnejša komponenta vnetja je sprememba (poškodba) pljučnega tkiva. Primarna sprememba je povezana z učinkom mikroorganizmov na alveolocite ali epitelijske celice dihal in jo določajo predvsem biološke lastnosti samega patogena. Bakterije, ki se prilepijo na površino alveolocitov tipa II, izločajo endotoksine, proteaze (hialuronidaza, metaloproteinaza), vodikov peroksid in druge snovi, ki poškodujejo pljučno tkivo.

Masivna bakterijska kontaminacija in poškodba pljučnega tkiva (primarna sprememba) privablja veliko število nevtrofilcev, monocitov, limfocitov in drugih celičnih elementov v območje vnetja, ki so namenjeni nevtralizaciji patogena in odpravi poškodb ali smrti same celice.

Vodilno vlogo v tem procesu imajo nevtrofilci, ki zagotavljajo fagocitozo bakterij in njihovo uničenje zaradi aktivacije hidrolaz in lipidne peroksidacije. Med fagocitozo bakterij se v nevtrofilcih znatno povečata hitrost vseh presnovnih procesov in intenzivnost dihanja, kisik pa se porablja predvsem za tvorbo peroksidnih spojin - vodikovega peroksida (H2O2), radikalov hidroksidnih ionov (HO+), singletnega kisika (O2) in drugih, ki imajo izrazit baktericidni učinek. Poleg tega nevtrofilci, ki so migrirali na mesto vnetja, ustvarijo visoko koncentracijo ionov (acidoza), kar zagotavlja ugodne pogoje za delovanje hidrolaz, ki odstranjujejo odmrla mikrobna telesa.

Monociti se lahko hitro kopičijo tudi v središču vnetja, kjer izvajajo endocitozo v obliki pinocitoze in fagocitoze različnih delcev velikosti od 0,1 do 10 µm, vključno z mikroorganizmi in virusi, ki se postopoma spreminjajo v makrofage.

Limfociti in limfoidne celice proizvajajo imunoglobuline IgA in IgG, katerih delovanje je usmerjeno v aglutinacijo bakterij in nevtralizacijo njihovih toksinov.

Tako nevtrofilci in drugi celični elementi opravljajo najpomembnejšo zaščitno funkcijo, katere glavni cilj je odstranjevanje mikroorganizmov in njihovih toksinov. Hkrati imajo vsi opisani dejavniki protimikrobne agresije levkocitov, vključno s sproščenimi lizosomskimi encimi, proteazami, aktivnimi presnovki kisika, izrazit škodljiv citotoksični učinek na alveolocite, epitelij dihal, mikrožile in elemente vezivnega tkiva. Takšna poškodba pljučnega tkiva, ki jo povzročajo lastni celični in humoralni obrambni dejavniki in jo imenujemo "sekundarna sprememba", je naravna reakcija telesa na vnos patogena v pljučni parenhim. Namenjena je omejevanju (lokalizaciji) povzročiteljev okužb in poškodovanega pljučnega tkiva iz celotnega telesa. Sekundarna sprememba je zato sestavni del vsakega vnetnega procesa.

Sekundarna sprememba pljučnega tkiva, ki se je začela v žarišču vnetja, ki jo povzroča delovanje nevtrofilcev in drugih celičnih elementov, ki se selijo v žarišče vnetja, ni več odvisna od povzročitelja okužbe in za njen razvoj ni potrebna nadaljnja prisotnost mikroorganizma v žarišču vnetja. Z drugimi besedami, sekundarna sprememba in nadaljnje faze vnetja se razvijajo po svojih lastnih zakonih, ne glede na to, ali je povzročitelj pljučnice še naprej prisoten v pljučnem tkivu ali je že nevtraliziran.

Seveda so morfološke in funkcionalne manifestacije primarne in sekundarne spremembe pljučnega tkiva kot celote odvisne tako od bioloških lastnosti povzročitelja pljučnice kot od sposobnosti elementov celične in humoralne imunosti makroorganizma, da se uprejo okužbi. Te spremembe se zelo razlikujejo: od manjših strukturnih in funkcionalnih motenj pljučnega tkiva do njegovega uničenja (nekrobioze) in smrti (nekroze). Najpomembnejšo vlogo v tem procesu ima stanje mediatorne povezave vnetja.

Zaradi primarne in sekundarne spremembe pljučnega tkiva v žarišču vnetja se hitrost presnovnih procesov močno poveča, kar skupaj z razpadom tkiva vodi do 1) kopičenja kislih produktov v žarišču vnetja (acidoza), 2) povečanja osmotskega tlaka tam (hiperosmija) in 3) povečanja koloidno-osmotskega tlaka zaradi razgradnje beljakovin in aminokislin. Te spremembe iz podobnih razlogov prispevajo k premikanju tekočine iz žilnega dna v žarišče vnetja (eksudacija) in razvoju vnetnega edema pljučnega tkiva.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Vnetni mediatorji

Med procesom primarne in sekundarne spremembe se sproščajo velike količine humoralnih in celičnih vnetnih mediatorjev, ki bistveno določajo vse nadaljnje dogodke, ki se odvijajo v vnetnem žarišču. Humoralni mediatorji nastajajo v tekočih medijih (plazmi in tkivni tekočini), celični mediatorji se sproščajo med uničenjem struktur celičnih elementov, ki sodelujejo pri vnetju, ali pa se med vnetnim procesom ponovno tvorijo v celicah.

Humoralni mediatorji vnetja vključujejo nekatere derivate komplementa (C5a, C3a, C3b in kompleks C5-C9), pa tudi kinine (bradikinin, kalidin).

Sistem komplementa sestavlja približno 25 beljakovin (komponent komplementa), ki se nahajajo v plazmi in tkivni tekočini. Nekatere od teh komponent igrajo vlogo pri zaščiti pljučnega tkiva pred tujimi mikroorganizmi. Uničujejo bakterijske celice, pa tudi lastne celice telesa, okužene z virusi. Fragment C3b sodeluje pri opsopije bakterij, kar olajša njihovo fagocitozo s strani makrofagov.

Ključni fragment komplementa je komponenta C3, ki se aktivira po dveh poteh - klasični in alternativni. Klasično pot aktivacije komplementa "sprožijo" imunski kompleksi IgG, IgM, alternativno pa neposredno bakterijski polisaharidi in agregati IgG, IgA in IgE.

Obe aktivacijski poti povzročita cepitev komponente C3 in nastanek fragmenta C3b, ki opravlja številne funkcije: aktivira vse druge komponente komplementa, opsonizira bakterije itd. Glavno baktericidno delovanje izvaja tako imenovani membranski napadalni kompleks, sestavljen iz več komponent komplementa (C5-C9), ki je fiksiran na membrani tuje celice, vgrajen v celično membrano in poruši njeno celovitost. Skozi nastale kanale v celico vstopita voda in elektroliti, kar vodi v njeno smrt. Vendar pa ista usoda čaka tudi poškodovane celice pljučnega tkiva, če pridobijo lastnosti tujega agenta.

Druge komponente komplementa (C3a, C5a) imajo sposobnost povečanja prepustnosti postkapilar in kapilar, delujejo na mastocite in s tem povečajo sproščanje histamina ter tudi "privlačijo" nevtrofilce na mesto vnetja (C5a), ki opravljajo funkcijo kemotaksije.

Kinini so skupina polipeptidov z visoko biološko aktivnostjo. Nastanejo iz neaktivnih predhodnikov, prisotnih v krvni plazmi in tkivih. Aktivacija kalikrein-kininskega sistema se pojavi pri vsaki poškodbi tkiva, na primer kapilarnega endotelija. Pod vplivom aktiviranega Chagemal faktorja (faktor koagulacije krvi XII) se prekalikreini pretvorijo v encim kalikrein, ki nato z delovanjem na beljakovino kininogen vodi do tvorbe bradikinina, glavnega efektorja kalikrein-kininskega sistema. Hkrati se iz kininogena tvori kalidin-10, ki se od bradikinina razlikuje po prisotnosti dodatnega lizinskega ostanka v molekuli.

Glavni biološki učinek bradikinina je izrazita dilatacija arteriol in povečanje prepustnosti mikrožil. Poleg tega bradikinin:

• zavira emigracijo nevtrofilcev na mesto vnetja;
• spodbujajo migracijo limfocitov in izločanje nekaterih citokinov;
• pospešuje proliferacijo fibroblastov in sintezo kolagena;
• zmanjša prag občutljivosti receptorjev bolečine, če se nahajajo na mestu vnetja, s čimer prispeva k nastanku sindroma bolečine;
• deluje na mastocite, povečuje sproščanje histamina;
• poveča sintezo prostaglandinov v različnih vrstah celic.

Glavni provnetni učinki bradikinina, ki se prekomerno proizvaja med poškodbo tkiva, so:

• vazodilatacija;
• povečana vaskularna prepustnost;
• pospešitev migracije limfocitov na mesto vnetja in nastanek določenih citokinov;
• povečana občutljivost receptorjev bolečine;
• izboljšanje procesov proliferacije fibroblastov in sinteze kolagena.

Delovanje bradikinina popolnoma blokirajo kininaze, lokalizirane v različnih tkivih. Ne smemo pozabiti, da ima sposobnost uničenja bradikinina tudi angiotenzin konvertaza (ACE), včasih imenovana "kininaza-II".

Številne celične mediatorje vnetja predstavljajo vazoaktivni amini, presnovki arahidonske kisline, lizosomski encimi, citokini, presnovki aktivnega kisika, nevropeptidi itd.

Histamin je najpomembnejši celični mediator vnetja. Nastane iz L-histidina z encimom histidin dekarboksilaza. Glavni vir histamina so mastociti in v manjši meri bazofilci in trombociti. Učinki histamina se uresničujejo preko dveh trenutno znanih vrst membranskih receptorjev: H1-H2. Stimulacija receptorjev H1 povzroči krčenje gladkih mišic bronhijev, povečano prepustnost žil in zoženje venul, stimulacija receptorjev H2 pa poveča izločanje bronhialnih žlez, poveča prepustnost žil in razširi arteriole.

Pri razvoju vnetja so najpomembnejši učinki histamina na žile. Ker vrhunec njegovega delovanja nastopi v 1-2 minutah po sproščanju iz mastocitov, trajanje delovanja pa ne presega 10 minut, velja histamin, pa tudi nevrotransmiter serotonin, za glavna mediatorja začetnih motenj mikrocirkulacije v žarišču vnetja in hitrega povečanja vaskularne prepustnosti. Zanimivo je, da histamin z delovanjem na receptorje žilne stene povzroča razširitev arteriol in prek receptorjev H1 zoženje venul, kar spremlja povečanje intrakapilarnega tlaka in povečanje vaskularne prepustnosti.

Poleg tega histamin z delovanjem na H2 receptorje nevtrofilcev do neke mere omejuje njihovo funkcionalno aktivnost (protivnetni učinek). Z delovanjem na H1 receptorje monocitov histamin, nasprotno, spodbuja njihovo provnetno aktivnost.

Glavni učinki histamina, ki se sprosti iz granul mastocitov ob aktivaciji, so:

• zoženje bronhijev;
• razširitev arteriol;
• povečana vaskularna prepustnost;
• stimulacija sekretorne aktivnosti bronhialnih žlez;
• stimulacija funkcionalne aktivnosti monocitov med vnetjem in zaviranje delovanja nevtrofilcev.

Ne smemo pozabiti tudi na sistemske učinke povišanih ravni histamina: hipotenzijo, tahikardijo, vazodilatacijo, zardevanje obraza, glavobol, srbenje kože itd.

Eikozanoidi so osrednji mediator vnetne reakcije. Nastajajo v procesu presnove arohidonske kisline v skoraj vseh vrstah jedrnih celic (mastociti, monociti, bazofilci, nevtrofilci, trombociti, eozinofili, limfociti, epitelijske in endotelijske celice) ob njihovi stimulaciji.

Arahidonska kislina nastane iz fosfolipidov celičnih membran pod delovanjem fosfolipaze A2. Nadaljnja presnova arahidonske kisline poteka na dva načina: ciklooksigenazno in lipoksigenazno. Ciklooksigenazna pot vodi do tvorbe prostaglandinov (PG) in tromboksana A2g (TXA2), lipoksigenazna pot pa do tvorbe levkotrienov (LT). Glavni vir prostaglandinov in levkotrienov so mastociti, monociti, nevtrofilci in limfociti, ki so se preselili na mesto vnetja. Bazofili sodelujejo samo pri tvorbi levkotrienov.

Pod vplivom prostaglandinov PGD2, PGE2 in levkotrienov LTC4, LTD4 in LTE4 pride do znatne razširitve arteriol in povečanja vaskularne prepustnosti, kar prispeva k razvoju vnetne hiperemije in edema. Poleg tega PGD2, PGE2, PGF2b, tromboksan A2 in levkotrieni LTQ, LTD4 in LTE4 skupaj s histaminom in acetilholinom povzročajo krčenje gladkih mišic bronhijev in bronhospazem, levkotrieni LTC4, LTD4 in LTE4 pa povečajo izločanje sluzi. Prostaglandin PGE2 poveča občutljivost receptorjev bolečine na bradikinin in histamin,

Glavni učinki prostaglandinov in levkotrienov v žarišču vnetja

Presnovki arahidonske kisline	Glavni učinki v žarišču vnetja
Prostaglandini in tromboksan A2
PGD 2	Bronhospazem Vazodilatacija Povečana vaskularna prepustnost Zaviranje sekretorne in proliferativne aktivnosti limfocitov
STRAN 2	Bronhospazem Vazodilatacija Povečana vaskularna prepustnost Povišana telesna temperatura Povečana občutljivost receptorjev bolečine na bradikinin in histamin
PGF -2a	Bronhospazem Zoženje pljučnih žil
ZGO	Zoženje pljučnih žil Zaviranje sekretorne in proliferativne aktivnosti limfocitov
TXA 2	Krčenje gladkih mišic, bronhospazem Zoženje pljučnih žil Kemotaksija in adhezija levkocitov Povečana agregacija in aktivacija trombocitov
Levkotrieni
LTB 4	Kemotaksija in adhezija levkocitov Zaviranje sekretorne in proliferativne aktivnosti limfocitov
Podaljšanje 4. stopnje	Bronhospazem Vazodilatacija Povečana vaskularna prepustnost Povečano izločanje sluzi v bronhih
D.O.O. 4	Bronhospazem Vazodilatacija Povečana vaskularna prepustnost Povečano izločanje sluzi v bronhih
LTE 4	Bronhospazem Vazodilatacija Povečana vaskularna prepustnost Povečano izločanje sluzi v bronhih Bronhialna hiperaktivnost

Zanimivo je, da prostaglandini PGF2a, PGI in tromboksan A2 ne povzročajo vazodilatacije, temveč njihovo zoženje in s tem preprečujejo razvoj vnetnega edema. To kaže, da imajo eikozanoidi sposobnost moduliranja glavnih patofizioloških procesov, značilnih za vnetje. Na primer, nekateri presnovki arahidonske kisline spodbujajo kemotaksijo levkocitov in pospešujejo njihovo migracijo na mesto vnetja (LTB4, TXA2, PGE2), drugi pa, nasprotno, zavirajo aktivnost nevtrofilcev in limfocitov (PGF2b).

Glavni patofiziološki učinki večine presnovkov arahidonske kisline (prostaglandinov in levkotrienov) na mestu vnetja so:

• vazodilatacija;
• povečana vaskularna prepustnost;
• povečano izločanje sluzi;
• krčenje gladkih mišic bronhijev;
• povečana občutljivost receptorjev bolečine;
• povečana migracija levkocitov na mesto vnetja.

Nekateri eikozanoidi imajo nasprotne učinke, kar dokazuje pomembno regulativno vlogo prostaglandinov in levkotrienov pri vnetnem procesu.

Citokini so skupina polipeptidov, ki nastanejo med stimulacijo levkocitov, endotelijskih in drugih celic ter določajo ne le številne lokalne patofiziološke spremembe, ki se pojavljajo v žarišču vnetja, temveč tudi številne splošne (sistemske) manifestacije vnetja. Trenutno je znanih približno 20 citokinov, med katerimi so najpomembnejši interlevkini 1-8 (IL 1-8), faktor tumorske nekroze (TNFa) in interferoni. Glavni viri citokinov so makrofagi, T-limfociti, monociti in nekatere druge celice.

V žarišču vnetja citokini uravnavajo interakcijo makrofagov, nevtrofilcev, limfocitov in drugih celičnih elementov ter skupaj z drugimi mediatorji določajo naravo vnetne reakcije kot celote. Citokini povečajo vaskularno prepustnost, spodbujajo migracijo levkocitov v žarišče vnetja in njihovo adhezijo, krepijo fagocitozo mikroorganizmov ter reparativne procese v žarišču poškodbe. Citokini spodbujajo proliferacijo T- in B-limfocitov ter sintezo protiteles različnih razredov.

Takšna stimulacija B-limfocitov poteka z obveznim sodelovanjem interlevkinov IL-4, IL-5, IL-6, ki jih sproščajo T-limfociti. Posledično pod vplivom citokinov pride do proliferacije B-limfocitov, ki proizvajajo. Slednji se pritrdijo na membrane mastocitov, ki so na to "pripravljene" zaradi delovanja interlevkina IL-3.

Takoj ko mastocita, prevlečena z IgG, naleti na ustrezni antigen in se slednji veže na protitelo, ki se nahaja na njeni površini, pride do degranulacije mastocita, iz katere se sprosti veliko število vnetnih mediatorjev (histamin, prostaglandini, levkotrieni, proteaze, citokini, faktor aktivacije trombocitov itd.), ki sprožijo vnetni proces.

Poleg lokalnih učinkov, ki jih opazimo neposredno na mestu vnetja, citokini sodelujejo pri splošnih sistemskih manifestacijah vnetja. Spodbujajo hepatocite k proizvodnji beljakovin akutne faze vnetja (IL-1, IL-6, IL-11, TNF itd.), vplivajo na kostni mozeg, kjer stimulirajo vse hematopoetske kalčke (IL-3, IL-11), aktivirajo sistem strjevanja krvi (TNFa), sodelujejo pri pojavu vročine itd.

V žarišču vnetja citokini povečajo prepustnost žil, spodbujajo migracijo levkocitov v žarišče vnetja, krepijo fagocitozo mikroorganizmov, reparativne procese v žarišču poškodbe, spodbujajo sintezo protiteles in sodelujejo tudi pri splošnih sistemskih manifestacijah vnetja.

Trombocitni aktivacijski faktor (PAF) nastaja v mastocitih, nevtrofilcih, monocitih, makrofagih, eozinofilcih in trombocitih. Je močan stimulator agregacije trombocitov in posledične aktivacije faktorja strjevanja krvi XII (Hagemanov faktor), ki posledično spodbuja nastajanje kininov. Poleg tega PAF povzroča izrazito celično infiltracijo dihalne sluznice, pa tudi bronhialno hiperreaktivnost, ki jo spremlja nagnjenost k bronhospazmu.

Kationske beljakovine, ki se sproščajo iz specifičnih granul nevtrofilcev, imajo visoke baktericidne lastnosti. Zaradi elektrostatične interakcije se adsorbirajo na negativno nabito membrano bakterijske celice, kar poruši njeno strukturo, kar povzroči smrt bakterijske celice. Vendar je treba vedeti, da imajo kationske beljakovine poleg zaščitne funkcije tudi sposobnost poškodovanja lastnih endotelijskih celic, kar znatno poveča prepustnost žil.

Lizosomski encimi v glavnem zagotavljajo uničenje (lizo) ostankov bakterijskih celic, pa tudi poškodovanih in odmrlih celic samega pljučnega tkiva. Glavni vir lizosomskih proteaz (elastaze, katepsina G in kolagenaz) so nevtrofilci, monociti in makrofagi. Na mestu vnetja proteaze povzročajo številne učinke: poškodujejo bazalno membrano žil, povečajo prepustnost žil in uničujejo ostanke celic.

V nekaterih primerih poškodba vezivnega tkiva žilnega endotelija s proteazami povzroči hudo fragmentacijo endotelijskih celic, kar lahko povzroči razvoj krvavitev in tromboz. Poleg tega lizosomski encimi aktivirajo sistem komplementa, kalikrein-kininski sistem, koagulacijski sistem in fibrinolizo ter sproščajo citokine iz celic, kar vzdržuje vnetje.

Aktivni metaboliti kisika

Povečanje intenzivnosti vseh presnovnih procesov na mestu vnetja, "dihalna eksplozija" fagocitov med njihovo stimulacijo, aktivacija presnove arahidonske kisline in drugi encimski procesi v celici spremljajo prekomerno nastajanje prostih radikalnih oblik kisika:

• superoksidni anion (O');
• hidroksidni radikal (HO');
• singletni kisik (O'3);
• vodikov peroksid (H2O2) itd.

Ker zunanje atomske ali molekularne orbitale aktivnih kisikovih metabolitov vsebujejo enega ali več neparnih elektronov, imajo povečano reaktivnost za interakcijo z drugimi molekulami, kar povzroča tako imenovano prostoradikalno (ali peroksidno) oksidacijo biomolekul. Posebej pomembna je prostoradikalna oksidacija lipidov, kot so fosfolipidi, ki so del celičnih membran. Zaradi prostoradikalne oksidacije se nenasičeni lipidi hitro uničijo, struktura in delovanje celične membrane se porušita in celica na koncu umre.

Jasno je, da se visok destruktivni potencial prostoradikalnih metabolitov kisika kaže tako v odnosu do bakterijskih celic kot tudi v odnosu do lastnih celic pljučnega tkiva in fagocitov. Slednja okoliščina kaže na sodelovanje prostoradikalne oksidacije v vnetnem procesu.

Prav tako je treba vedeti, da intenzivnost oksidacije prostih radikalov v lipidih, ogljikovih hidratih in beljakovinah običajno uravnava antioksidativni obrambni sistem, ki zavira nastanek prostih radikalov ali inaktivira produkte peroksidacije. Med najpomembnejše antioksidante spadajo: superoksid dismutaza, glutation peroksidaza, tokoferoli (vitamin E) in askorbinska kislina (vitamin C).

Zmanjšanje antioksidativne zaščite, na primer pri bolnikih, ki zlorabljajo kajenje ali imajo nezadosten vnos tokoferola, askorbinske kisline in selena, prispeva k nadaljnjemu napredovanju in dolgotrajnemu vnetju.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Motnje mikrocirkulacije z izločanjem in emigracijo levkocitov

Različne žilne motnje, ki se razvijejo v žarišču vnetja po izpostavljenosti povzročitelju okužbe, so odločilnega pomena za razvoj vnetne hiperemije, edema in eksudacije ter v veliki meri določajo klinično sliko bolezni. Žilne vnetne reakcije vključujejo:

1. Kratkotrajen krč krvnih žil, ki se pojavi refleksno takoj po škodljivem učinku povzročitelja okužbe na pljučno tkivo.
2. Arterijska hiperemija, povezana z učinkom številnih vnetnih mediatorjev na tonus arteriol, povzroča dva značilna znaka vnetja: rdečico in lokalno zvišanje temperature tkiva.
3. Venska hiperemija, ki spremlja celoten potek vnetnega procesa in določa glavne patološke motnje mikrocirkulacije v vnetnem mestu.

Nepopolna ali resnična vnetna hiperemija je značilna po znatnem povečanju krvne polnitve vnetega območja pljuč in hkrati po izrazitih motnjah mikrocirkulacije zaradi povečane viskoznosti krvi, agregacije eritrocitov in trombocitov, nagnjenosti k trombozi, upočasnitvi pretoka krvi in celo zastoju krvi v nekaterih vejah mikrožil. Posledično pride do otekanja žilnega endotelija in povečanja njegove adhezivnosti. To ustvarja pogoje za adhezijo nevtrofilcev, monocitov in drugih celičnih elementov na endotelij. Endotelijske celice nabreknejo in postanejo zaobljene, kar spremlja povečanje interendotelijskih vrzeli, skozi katere pride do izločanja in množične migracije levkocitov v vneto tkivo.

Eksudacija je izločanje tekočega dela krvi (eksudata), ki vsebuje beljakovine, skozi žilno steno v vneto tkivo. Proces izločanja določajo trije glavni mehanizmi.

1. Povečana prepustnost žilne stene (predvsem venul in kapilar), ki jo povzroča predvsem vpliv samega povzročitelja pljučnice, številnih vnetnih mediatorjev, pa tudi motenj mikrocirkulacije
2. Povečanje tlaka filtracije krvi v žilah, ki se nahajajo na mestu vnetja, kar je neposredna posledica vnetne hiperemije.
3. Povečan osmotski in onkotski tlak v vnetem tkivu, ki ga povzroči uničenje celičnih elementov vnetega tkiva in uničenje visokomolekularnih komponent, sproščenih iz celice. To poveča pretok vode v mesto vnetja in poveča edem tkiva.

Vsi trije mehanizmi zagotavljajo izstop tekočega dela krvi iz žile in njeno zadrževanje v vnetnem žarišču. Izločanje se ne izvaja le skozi razširjene interendotelijske vrzeli, temveč aktivno tudi s strani samih endotelijskih celic. Slednje zajemajo plazemske mikromehurčke in jih prenašajo proti bazalni membrani, nato pa jih vržejo v tkivo.

Ne smemo pozabiti, da se vnetni eksudat po sestavi bistveno razlikuje od transudata nevnetnega izvora. To je predvsem posledica dejstva, da med vnetjem motnjo žilne prepustnosti povzroča delovanje številnih levkocitnih faktorjev, ki poškodujejo žilno steno. Pri nevnetnem edemu (na primer pri hemodinamskem ali toksičnem pljučnem edemu) levkocitni faktorji praktično nimajo vpliva na žilno steno in motnja žilne prepustnosti je izražena v manjši meri.

Znatno poslabšanje vaskularne prepustnosti med vnetjem je razloženo z dejstvom, da se eksudat odlikuje predvsem z zelo visoko vsebnostjo beljakovin (>30 g/l). Poleg tega pri majhni stopnji poslabšanja prepustnosti v eksudatu prevladujejo albumini, pri večji poškodbi žilne stene pa globulini in celo fibrinogen.

Druga razlika med eksudatom in transudatom je celična sestava patološkega izliva. Za eksudat je značilna znatna vsebnost levkocitov, predvsem nevtrofilcev, monocitov, makrofagov in v primeru dolgotrajnega vnetja tudi T-limfocitov. Za transudat ni značilna visoka vsebnost celičnih elementov.

Glede na beljakovinsko in celično sestavo ločimo več vrst eksudata:

1. serozen;
2. fibrinozni;
3. gnojni;
4. gnilobno;
5. hemoragična;
6. mešano.

Za serozni eksudat je značilno zmerno povečanje (30-50 g/l) predvsem fino dispergiranih beljakovin (albumina), rahlo povečanje specifične gostote tekočine (do 1,015-1,020) in relativno nizka vsebnost celičnih elementov (polimorfonuklearnih levkocitov).

Fibrinozni eksudat kaže na znatno moteno prepustnost žil v žarišču vnetja. Zanj je značilna zelo visoka vsebnost fibrinogena, ki se ob stiku s poškodovanimi tkivi zlahka pretvori v fibrin. Fibrinske niti dajejo eksudatu edinstven videz, ki spominja na resičast film, ki se nahaja površinsko na sluznici dihalnih poti ali stenah alveolov. Fibrinski film se zlahka loči, ne da bi pri tem poškodoval sluznico alveolocitov. Fibrinozni eksudat je značilen znak tako imenovanega krupoznega vnetja (vključno s krupozno pljučnico).

Za gnojni eksudat je značilna zelo visoka vsebnost beljakovin in polimorfonuklearnih levkocitov. Značilen je za gnojne pljučne bolezni (absces, bronhiektazije itd.) in pogosto spremlja vnetje, ki ga povzročajo streptokoki. Če se tej bakterijski mikroflori pridružijo patogeni anaerobi, eksudat pridobi gnilobni značaj - ima umazano zeleno barvo in zelo neprijeten, oster vonj.

Za hemoragični eksudat je značilna visoka vsebnost eritrocitov, zaradi česar eksudat dobi rožnato ali rdečo barvo. Pojav eritrocitov v eksudatu kaže na znatno poškodbo žilne stene in oslabljeno prepustnost.

Če akutno vnetje povzročijo piogeni mikrobi, v eksudatu prevladujejo nevtrofilci. Pri kroničnem vnetju eksudat vsebuje predvsem monocite in limfocite, nevtrofilci pa so tukaj prisotni v majhnih količinah.

Osrednji dogodek v patogenezi vnetja je sproščanje levkocitov na mesto vnetja. Ta proces sprožijo različni kemotaktični dejavniki, ki jih sproščajo mikroorganizmi, fagociti in poškodovane celice samega pljučnega tkiva: bakterijski peptidi, nekateri fragmenti komplementa, presnovki arahidonske kisline, citokini, produkti razgradnje granulocitov itd.

Zaradi interakcije kemotaktičnih snovi s fagocitnimi receptorji se slednji aktivirajo in vsi presnovni procesi v fagocitih se okrepijo. Pojavi se tako imenovana "dihalna eksplozija", za katero je značilno redko povečanje porabe kisika in nastanek njegovih aktivnih presnovkov.

To prispeva k povečanju adhezivnosti levkocitov in njihovemu lepljenju na endotelij - razvije se pojav marginalnega stanja levkocitov. Levkociti sproščajo psevdopodije, ki prodrejo v interendotelijske vrzeli. Ko levkociti vstopijo v prostor med endotelijsko plastjo in bazalno membrano, izločajo lizosomske proteinaze, ki raztopijo bazalno membrano. Posledično levkociti vstopijo v mesto vnetja in se "amebam podobni" premaknejo v njegovo središče.

V prvih 4-6 urah od začetka vnetja nevtrofilci prodrejo v mesto vnetja iz žilne plasti, po 16-24 urah - monociti, ki se tukaj spremenijo v makrofage in šele nato v limfocite.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Širjenje

Vnetna proliferacija se razume kot množenje specifičnih celičnih elementov tkiva, izgubljenih zaradi vnetja. Proliferativni procesi začnejo prevladovati v kasnejših fazah vnetja, ko je v žarišču dosežena zadostna stopnja "čiščenja" tkiva od povzročiteljev pljučnice, pa tudi od mrtvih levkocitov in produktov spremembe samega pljučnega tkiva. Nalogo "čiščenja" žarišča vnetja opravljajo nevtrofilci, monociti in alveolarni makrofagi s pomočjo sproščenih lizosomskih encimov (proteinaz) in citokinov.

Proliferacija pljučnega tkiva nastane zaradi mezenhimskih elementov strome in elementov pljučnega parenhima. Pomembno vlogo v tem procesu imajo fibroblasti, ki sintetizirajo kolagen in elastin ter izločajo glavno medcelično snov - glikozaminoglikane. Poleg tega pod vplivom makrofagov v žarišču vnetja pride do proliferacije endotelijskih in gladkomišičnih celic ter neoplazme mikrožil.

Pri znatni poškodbi tkiva se njegove okvare nadomestijo s proliferirajočim vezivnim tkivom. Ta proces je osnova za nastanek pnevmoskleroze kot enega od možnih izidov pljučnice.