Patogeneza vnetne miopatije

Prisotnost vnetnih infiltratov pri dermatomiozitisu, polimiozitisu in miozitisu z inkluzijskimi telesci kaže predvsem na pomen avtoimunskih mehanizmov v patogenezi teh bolezni. Študije antigenov HLA so pokazale, da imajo bolniki z dermatomiozitisom in polimiozitisom pogosteje antigen HLA-DR3 v neravnovesju vezave s HLA-B8. Vendar pa pri nobeni od teh bolezni ni bilo mogoče identificirati antigena, ki bi bil dovolj specifičen, da bi izpolnjeval merila za avtoimunsko bolezen.

Pri dermatomiozitisu opazimo hudo angiopatijo intramuskularnih žil z izrazito infiltracijo B-limfocitov, v perimizialni steni žil pa so prisotni depoziti imunoglobulinov in komponente komplementa C3. Komponente membranskega napadalnega kompleksa (MAC) komplementa C5b-9 je mogoče imunohistokemično zaznati z uporabo svetlobne in elektronske mikroskopije. Prisotni so tudi makrofagi in citotoksični limfociti T, vendar v manjši meri. Ti podatki kažejo, da od komplementa odvisno poškodbo intramuskularnih kapilar posredujejo imunoglobulini ali imunski kompleksi in verjetno vodi do zmanjšanja gostote kapilar z razvojem ishemije, mikroinfarktov in posledične vnetne poškodbe mišic. Pri dermatomiozitisu (vendar ne pri polimiozitisu) se pri preučevanju izražanja signalnega pretvornika in aktivatorja transkripcije 1 (STAT 1) odkrijejo lokalne razlike v aktivnosti citokinov. Koncentracija te spojine je še posebej visoka v atrofičnih perifascikularnih mišičnih vlaknih. Ker je znano, da gama interferon in vitro aktivira STAT 1, je možno, da skupaj z ishemijo povzroča razvoj patoloških sprememb v perifascikularnih mišičnih vlaknih pri dermatomiozitisu.

Pri polimiozitisu so humoralni imunski mehanizmi, za razliko od dermatomiozitisa, manj pomembni kot celični, glavna tarča imunskega napada pa je endomizij, ne perimizij. Nenekrotična mišična vlakna so obdana in infiltrirana s citotoksičnimi limfociti CD8 ⁺, katerih oligoklonalnost se razkrije s tipizacijo receptorjev T-celic. Limfociti B, limfociti CD ⁺ in makrofagi so na prizadetih območjih endomizija manj pogosti. Ti podatki kažejo, da poškodbo mišičnih vlaken pri polimiozitisu posredujejo citotoksični limfociti CD8 ⁺, ki prepoznavajo antigenske peptide, povezane z molekulami glavnega kompleksa histokompatibilnosti (MHC) I na površini mišičnih vlaken. Eden od mehanizmov poškodb mišičnih vlaken s strani citotoksičnih celic je sproščanje mediatorja perforina. V študiji mišičnih biopsij, pridobljenih od bolnikov z dermatomiozitisom in polimiozitisom, so z uporabo semikvantitativne PCR, imunohistokemije in konfokalne laserske mikroskopije ugotovili, da je pri skoraj 50 % limfocitov CD8 ⁺ vektor orientacije perforina usmerjen proti mišičnemu vlaknu, s katerim so ti limfociti v stiku. Pri dermatomiozitisu je bil perforin v citoplazmi vnetnih celic T usmerjen bolj kaotično. Tako lahko interakcija med antigenom na površini mišičnega vlakna in receptorjem celic T sproži izločanje perforina, kar povzroči poškodbo mišičnih vlaken pri polimiozitisu.

Drug možen mehanizem poškodbe mišičnih vlaken vključuje aktivacijo Fas, ki sproži kaskado programirane celične smrti (apoptoze). Ta proces so preučevali pri treh bolnikih z dermatomiozitisom, petih bolnikih s polimiozitisom, štirih bolnikih s CF in treh bolnikih z Duchennovo mišično distrofijo (DMD). Fas ni bil zaznan v kontrolni mišici, je pa bil zaznan v mišičnih vlaknih in vnetnih celicah pri vseh štirih boleznih. Pri polimiozitisu in CF je bil Fas zaznan v večjem odstotku mišičnih vlaken kot pri dermatomiozitisu in DMD. Vendar pa je bil B12, ki ščiti celice pred apoptozo, zaznan tudi v večjem odstotku vlaken pri polimiozitisu in miozitisu z inkluzijskimi telesci. Tako lahko potencialno občutljivost na apoptozo, ki jo povzroča Fas, uravnoteži okrepljen zaščitni učinek B12. Treba je opozoriti, da trenutno ni dokazov, da se apoptotična kaskada razvije v mišičnih vlaknih ali vnetnih celicah pri polimiozitisu, dermatomiozitisu ali miozitisu z inkluzijskimi telesci.

Nekroza mišičnih vlaken se pojavi tudi pri polimiozitisu, vendar je manj pomembna kot nekrotična poškodba vlaken. Makrofagi lahko prevladujejo na nekrotičnih območjih, medtem ko so limfociti CD8+ veliko manj pogosti. Tako se lahko pri polimiozitisu pojavi tudi humoralni imunski proces, pri čemer poškodbo mišičnih vlaken posredujejo protitelesa in morda komplement, ne pa citotoksični limfociti T.

Antigen, ki sproži imunski odziv pri polimiozitisu, trenutno ostaja neznan. Domneva se, da lahko virusi igrajo provocirajočo vlogo, vendar so bili vsi poskusi izolacije specifičnih virusnih antigenov iz mišic pri polimiozitisu neuspešni. Vendar pa obstajajo domneve, da so virusi morda še vedno vključeni v sprožitev avtoimunske reakcije proti mišičnim antigenom pri dovzetnih posameznikih. Inkluzijska telesca pri miozitisu z inkluzijskimi telesci so bila sprva identificirana kot "miksovirusom podobne strukture", vendar ni bilo najdenih nadaljnjih dokazov o virusnem izvoru inkluzij ali filamentov v Mstrongu. Vendar pa so pri miozitisu z inkluzijskimi telesci, tako kot pri polimiozitisu, virusi lahko odgovorni za sprožitev odziva gostitelja, ki vodi do poškodbe mišic.

Avtoimunska etiologija miozitisa inkluzijskih teles velja za prevladujočo hipotezo, glede na vnetno naravo miopatije in klinične podobnosti s polimiozitisom. Vendar pa relativna odpornost na imunosupresivno zdravljenje in nepričakovana prisotnost beta-amiloida, parnih zavitih filamentov in hiperfosforiliranega tau proteina v mišičnih vlaknih kažejo, da je patogeneza miozitisa inkluzijskih teles lahko podobna patogenezi Alzheimerjeve bolezni in da je spremenjena presnova amiloida lahko ključni dejavnik pri patogenezi. Čeprav je miozitis inkluzijskih teles najpogostejša miopatija pri starejših, je kombinacija Alzheimerjeve bolezni in miozitisa inkluzijskih teles redka. Poleg tega so pri miozitisu inkluzijskih teles nenekrotična vlakna, infiltrirana s citotoksičnimi celicami T, nekajkrat pogostejša kot vlakna s kongofilnimi amiloidnimi depoziti. Poleg tega mišične spremembe pri miozitisu inkluzijskih teles niso povsem specifične – pri okulofaringealni distrofiji so opisani membranski vezikli in filamentni vključki. Zato se zdi, da je avtoimunska reakcija še vedno bolj verjeten začetni dejavnik, ki vodi do poškodbe mišic, kot pa specifične motnje v presnovi amiloida, ki so odgovorne za poškodbe nevronov pri Alzheimerjevi bolezni.

Avtoimunsko etiologijo podpira tudi poročilo, da so pri sedmih bolnikih s CF identificirali nenekrotična vlakna, ki izražajo MHC-1 in so bila infiltrirana s CD8+ limfociti. Alel DR3 je bil identificiran pri vseh sedmih bolnikih. Druga študija je opazila bolj omejeno uporabo družin receptorjev T-celic Va in Vb v mišicah v primerjavi z limfociti periferne krvi, kar kaže na selektivno usmerjanje in lokalno proliferacijo limfocitov T na območjih vnetja pri miozitisu z inkluzijskimi telesci. Pri bolnikih z miozitisom z inkluzijskimi telesci so opazili tudi povečano incidenco paraproteinemije (22,8 %). Vendar pa so številne komponente amiloidnih plakov, značilnih za Alzheimerjevo bolezen, prisotne v mišičnih vlaknih pri miozitisu z inkluzijskimi telesci, kar zagotovo zahteva razlago. Neposreden prenos gena za predhodniški protein beta-amiloida v normalne kulture človeških mišičnih vlaken lahko povzroči pojav kongofilije, beta-amiloid-pozitivnih filamentov in jedrnih tubulofilamentoznih vključkov, kar kaže na to, da lahko povečana ekspresija amiloida sproži patološko kaskado. Poleg tega je bilo dokazano, da je večina beljakovin, ki se kopičijo v CF (vključno z beta-amiloidom in tau), prisotnih na človeškem živčno-mišičnem stiku.

Hipoteze, ki povezujejo razvoj miozitisa inkluzijskih teles z avtoimunskim procesom in motnjo presnove amiloida, se medsebojno ne izključujejo. Možno je, da avtoimunska reakcija sproži patološki proces, ki ga nato okrepi hiperekspresija amiloida. Odpornost večine bolnikov z miozitisom inkluzijskih teles na imunosupresivno terapijo ne izključuje avtoimunske hipoteze in jo je mogoče pojasniti z dejstvom, da avtoimunska reakcija sproži le patološko kaskado, vključno z motnjo presnove amiloida, nato pa poteka neodvisno od imunoloških procesov. Na primer, 75 % vakuoliziranih mišičnih vlaken pri bolnikih z miozitisom inkluzijskih teles vsebuje inkluzije, ki so obarvane za nevronsko in inducibilno sintetazo dušikovega oksida ter nitrotirozin. To kaže na možnost povečane proizvodnje prostih radikalov, ki lahko igrajo določeno vlogo pri patogenezi, vendar so odporni na imunosupresivno terapijo. Oksidativni stres lahko prispeva k nastanku večkratnih delecij v mitohondrijski DNK, ki jih najdemo pri miozitisu inkluzijskih teles. Tudi če predpostavimo, da patološki proces sproži odziv na antigen, neznana narava antigena, ki aktivira citotoksične celice T, in pomanjkanje jasnosti glede vprašanja odlaganja amiloida kažejo, da niti avtoimunski proces niti hipoteza o prekomernem izražanju amiloida sama po sebi ne moreta zadovoljivo pojasniti patogeneze miozitisa z inkluzijskimi telesci. Zato te hipoteze ne morejo služiti kot osnova za racionalno izbiro terapije za to bolezen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]