Pljučna embolija (TELA) - Vzroki in patogeneza

Vzroki pljučne embolije

Globoka venska tromboza noge

Globoka venska tromboza noge je zelo pogost vzrok pljučne embolije (PE). Letna incidenca globoke venske tromboze noge je 100 na 100.000 prebivalcev. Pogosto jo spremlja vnetni proces - tromboflebitis, ki znatno poveča tveganje za razvoj pljučne embolije (PE). Tromboza globokih in površinskih ven noge se pogosto pojavi hkrati. Širjenje trombotičnega procesa iz površinskih in globokih ven noge v femoralno veno poteka skozi veliko safeno veno stegna. Sprva ima trombus manjši premer kot femoralna vena, se poveča predvsem v dolžino ("plavajoči tromb") in ne blokira lumna vene. Pretok krvi v venah je v tem obdobju ohranjen, vendar je verjetnost, da se delček tromba odlomi in razvije pljučna embolija (PE), zelo velika.

Trenutek, ko se trombotični proces premakne iz globokih ven nog v poplitealno veno, je zelo nevaren, saj je premer tromba manjši od poplitealne vene in njegov fragment lahko zlahka prodre v sistem spodnje votle vene in naprej v pljučno arterijo.

Tromboza v sistemu spodnje votle vene

Po VB Yakovlevu (1995) je tromboza v sistemu spodnje votle vene vir embolije v pljučno arterijo pri 83,6 % bolnikov. Emboli praviloma nastanejo zaradi nastajajočih (nepovezanih s steno žile) trombov poplitealno-femoralnega in femoro-iliakalno-kavalnega segmenta. Mobilizacijo teh trombov in odlomitev fragmenta olajša povečanje tlaka v globokem venskem sistemu (krčenje mišic spodnjih okončin, odvajanje blata, napetost trebušnih mišic).

Primarni trombotični proces se lahko lokalizira v iliakalnih venah (skupnih, zunanjih ali notranjih), iz katerih trombusni fragment nato vstopi v spodnjo votlo veno in nato v pljučno arterijo.

Po Richu (1994) je 50 % primerov globoke venske tromboze iliofemoralnega segmenta zapletenih s pljučno embolijo (PE), pri globoki venski trombozi noge pa do 5 %.

Vnetne bolezni medeničnih organov in ven so v nekaterih primerih zapletene s trombozo in pljučno embolijo (PE).

Kardiovaskularne bolezni

45–50 % bolnikov s pljučno embolijo (PE) ima srčno-žilne bolezni, ki so izjemno nagnjene k razvoju trombov in embolije v pljučni arteriji. Takšne bolezni vključujejo:

• revmatizem, zlasti v aktivni fazi, s prisotnostjo mitralne stenoze in atrijske fibrilacije;
• infekcijski endokarditis;
• hipertenzija;
• ishemična bolezen srca (običajno transmuralni ali subendokardni miokardni infarkt);
• hude oblike nerevmatičnega miokarditisa;
• kardiomiopatija.

V vseh teh primerih se pljučna embolija (PE) pojavi, ko je primarni proces in s tem vir trombembolije lokaliziran v desnih prekatih srca in zgornji votli veni, kar je relativno redko.

Maligne neoplazme

Ponavljajoči se tromboflebitis zgornjih in spodnjih okončin se pogosto pojavlja pri malignih novotvorbah (paraneoplastični sindrom) in je lahko vir pljučne embolije (PE). Najpogosteje se pojavi pri raku trebušne slinavke, pljuč in želodca.

Generaliziran septični proces

Sepso v nekaterih primerih zaplete tromboza, ki je običajno manifestacija hiperkoagulabilne faze sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije. Ta okoliščina lahko povzroči pljučno embolijo (PE).

Trombofilna stanja

Trombofilno stanje je povečana nagnjenost telesa k intravaskularni trombozi, ki jo povzroča kršitev regulativnih mehanizmov sistema hemostaze. Trombofilno stanje (ali "trombotična bolezen") je lahko prirojeno ali pridobljeno.

Prirojeno trombofilijo povzročajo prirojene okvare v antikoagulantni povezavi hemostaze ali fibrinolitičnem sistemu, pogosto pa tudi v sistemu strjevanja krvi. Genetske motnje, ki predisponirajo za trombozo, so prisotne pri 40–60 % bolnikov z globoko vensko trombozo. Prirojena trombofilna stanja vključujejo:

• pomanjkanje ali kvalitativna okvara antitrombina-III (primarni antikoagulant, ki je plazemski kofaktor heparina in zaviralec trombina, faktorjev Xa, IXa, V, XIa, VIIa, XIIIa);
• pomanjkanje ali kvalitativna napaka primarnih antikoagulantov, proteinov C in S (protein C je zaviralec koagulacijskih faktorjev VIIIa in Va, pospešuje fibrinolizo; protein S, od vitamina K odvisen glikoprotein, spodbuja inaktivacijo faktorja Va in VIIIa s proteinom C); v primeru pomanjkanja proteina C je tromboza posledica nezmožnosti omejevanja aktivnosti faktorjev V in VIII ter nastajanja fibrina. To napako je leta 1981 opisal Griffin (ZDA) in jo opazimo v 6–8 % primerov ponavljajoče se tromboze, pri 3 % bolnikov s primarno globoko vensko trombozo in pri 0,2 % zdravih posameznikov, tj. 10-krat pogosteje kot napaka antitrombina-III (LI Patrushev, 1998). Pomanjkanje proteina S prav tako predisponira za trombozo zaradi nezadostne inhibicije aktivnih faktorjev V in VIII. Dedno nagnjenost k trombozi zaradi pomanjkanja proteina S sta leta 1984 opisala Komp in Esmon. Ta napaka se pojavlja pri 1–2 % posameznikov s primarno globoko vensko trombozo noge;
• nastanek patološkega koagulacijskega faktorja Va, odpornega na delovanje aktiviranega proteina C ("APC-odpornost faktorja VII"). Okvara faktorja V je sestavljena iz kršitve molekularne strukture - zamenjave arginina na položaju 506 polipeptidne verige z glicinom. Ta dedna napaka je najpogostejša; opazimo jo pri ljudeh s primarno globoko vensko trombozo - v 20 %, pri ljudeh s pogostimi ponavljajočimi se trombozami - v 52 % primerov in med zdravo populacijo - v 3-7 %;
• Pomanjkanje heparinskega kofaktorja II. Ta kofaktor sta leta 1974 opisala Briginshaw in Shanberg, leta 1981 pa ga je izoliral Tollefsen. Heparinski kofaktor II ima izrazit antitrombinski učinek, aktivira ga dermatan sulfat na površini žilnega endotelija in je edinstven sistem zaščite žilnega dna. Pri pomanjkanju heparinskega kofaktorja II opazimo trombofilijo;
• pomanjkanje plazminogena in njegovega aktivatorja;
• strukturna napaka fibrinogena (nenormalna polimerizacija fibrina preprečuje njegovo lizo z aktiviranim plazminogenom); ta napaka se pojavi pri 0,8 % vseh tromboz;
• Pomanjkanje koagulacijskega faktorja XII (Hagemanov faktor) je lahko vzrok za trombofilijo zaradi disfunkcije sistema fibrinolize;
• Pomanjkanje prostaciklina je lahko prirojeno ali pridobljeno. Prostaciklin sintetizira endotelij, ima vazodilatacijski in antiagregacijski učinek; pri pomanjkanju prostaciklina opazimo nagnjenost k povečani agregaciji trombocitov in razvoju tromboze;
• povečana aktivnost receptorjev za glikoproteine trombocitov IIB/IIIA. SN Tereshchenko in sod. (1998) so pri večini bolnikov z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo ugotovili genotip teh receptorjev P1A1/A2; povečana agregacija trombocitov in strjevanje krvi;
• hiperhomocisteinemija - pojavlja se s pogostostjo 1 na 300.000 prebivalcev, prispeva k povečani agregaciji trombocitov in razvoju tromboze. Ugotovljeno je bilo, da so visoke ravni homocisteina v krvi odkrite pri 19 % bolnikov z juvenilno vensko trombozo.

Antifosfolipidni sindrom

Antifosfolipidni sindrom je simptomski kompleks, ki temelji na razvoju avtoimunskih reakcij in pojavu protiteles proti fosfolipidom, prisotnim na membranah trombocitov, endotelijskih celic in živčnega tkiva. Za antifosfolipidni sindrom je značilna povečana nagnjenost k trombozi različnih lokalizacij. To je posledica dejstva, da antifosfolipidna protitelesa zavirajo sintezo prostaciklina v žilnih endotelijskih celicah, spodbujajo sintezo von Willebrandovega faktorja, prokoagulantno aktivnost, zavirajo od heparina odvisno aktivacijo antitrombina III in s heparinom posredovano tvorbo kompleksa antitrombin III-trombin ter povečujejo sintezo faktorja aktivacije trombocitov. Velik pomen se pripisuje interakciji antifosfolipidnih protiteles in endotelijskih celic v prisotnosti beta2-glikoproteina I. Po eni strani to zmanjša aktivnost beta2-glikoproteina, ki ima antikoagulantno aktivnost, po drugi strani pa povzroči apoptozo (programirano celično smrt), kar posledično poveča prokoagulantno aktivnost endotelija. Antifosfolipidna protitelesa interagirajo z antikoagulantnima proteinoma C in S, ki se izražata na membrani endotelijskih celic. Vse zgoraj navedene okoliščine vodijo do nastanka venskih in arterijskih tromboz.

Dejavniki tveganja za pljučno embolijo (PE)

Dejavniki tveganja, ki prispevajo k razvoju venske tromboze in pljučne embolije:

• dolgotrajno počitek v postelji in srčno popuščanje (zaradi upočasnitve pretoka krvi in razvoja venske kongestije);
• obsežna diuretična terapija (prekomerna diureza vodi do dehidracije, povečanja hematokrita in viskoznosti krvi);
• policitemija in nekatere vrste hemoblastoz (zaradi visoke vsebnosti rdečih krvničk in trombocitov v krvi, kar vodi do hiperagregacije teh celic in nastanka krvnih strdkov);
• dolgotrajna uporaba hormonskih kontraceptivov (povečajo strjevanje krvi);
• sistemske bolezni vezivnega tkiva in sistemski vaskulitis (pri teh boleznih opazimo povečano strjevanje krvi in agregacijo trombocitov);
• sladkorna bolezen;
• hiperlipidemija;
• krčne žile (ustvarjajo se pogoji za zastoj venske krvi in nastanek krvnih strdkov);
• nefrotični sindrom;
• trajni centralni venski kateter;
• kapi in poškodbe hrbtenjače;
• maligne neoplazme in kemoterapija za raka.

Patogeneza pljučne embolije (PE)

Po VB Yakovlevu (1988) je vir embolije v 64,1 % primerov lokaliziran v venah spodnjih okončin, v 15,1 % v medeničnih in iliakalnih venah, v 8,8 % pa v votlinah desnega srca. Pri pljučni emboliji se razvijejo naslednji patofiziološki mehanizmi.

Akutna pljučna hipertenzija

Znatno povečanje tlaka v pljučni arteriji je najpomembnejši patogenetski dejavnik pljučne embolije (PE) in je povezano s povečanjem pljučnega žilnega upora. Visok pljučni žilni upor je posledica naslednjih dejavnikov:

• zmanjšanje celotne prečne površine in kapacitete pljučnega žilnega tkiva zaradi obstrukcije pljučne arterije s trombom;
• generaliziran krč prekapilar in arteriol v sistemu pljučnih arterij zaradi alveolarne hipoksije in hipoksemije;
• sproščanje serotonina iz agregatov trombocitov v trombih in embolih; serotonin povzroča krč pljučne arterije in njenih vej;
• motnja v razmerju med endotelijskimi vazodilatacijskimi in vazokonstriktornimi faktorji v smeri prevlade slednjih. Endotelij proizvaja biološko aktivne snovi, ki uravnavajo žilni tonus, vključno s pljučno arterijo - prostaciklin, evdotelijski relaksacijski faktor in endotelini.

Prostaciklin je prostaglandin, ki je presnovek arahidonske kisline. Ima pomembne vazodilatacijske in antiagregacijske učinke.

Endotelijski relaksacijski faktor, ki ga proizvaja intaktni endotelij, je dušikov oksid (NO), stimulira gvanilat ciklazo v gladkih mišičnih celicah žil, poveča vsebnost cikličnega gvanozin monofosfata v njih, širi krvne žile in zmanjšuje agregacijo trombocitov.

Endoteline proizvaja žilni endotelij, vključno s pljučnim endotelijem, pa tudi bronhialni endotelij (Gruppi, 1997) in povzročajo znatno vazokonstrikcijo in povečano agregacijo trombocitov. Pri PE se zmanjša proizvodnja prostaciklina in endotelijskega relaksirajočega faktorja, sinteza endotelinov pa se znatno aktivira, kar vodi do spazma pljučne arterije in njenih vej ter posledično do razvoja pljučne hipertenzije.

Preobremenitev desnega srca

Tromboembolijo velikih vej pljučne arterije spremlja močno povečanje tlaka v pljučni arteriji, kar povzroči znatno povečanje upora pri izgonu krvi iz desnega prekata. To vodi v razvoj akutne pljučne srčne bolezni, ki je lahko kompenzirana (brez znakov odpovedi desnega prekata) ali dekompenzirana (akutna odpoved desnega prekata).

V primeru masivne embolije (75 % ali več) se upor v pljučnem arterijskem sistemu tako močno poveča, da ga desni prekat ne more premagati in zagotoviti normalnega srčnega iztisa. To prispeva k razvoju arterijske hipotenzije (s hkratnim povečanjem centralnega venskega tlaka).

Alveolarna hipoksija in arterijska hipoksemija

Pri pljučni emboliji (PE) se lahko razvije zmerna alveolarna hipoksija, ki jo povzročajo:

• bronhospazem na prizadetem območju (zaradi refleksnih učinkov na bronhialne mišice, pa tudi zaradi sproščanja mediatorjev bronhospazma - levkotrienov, histamina, serotonina);
• kolaps dihalnih oddelkov pljuč v patološkem žarišču (zaradi pomanjkanja perfuzije in motenj v proizvodnji alveolarnega surfaktanta).

Nasičenost arterijske krvi s kisikom pri pljučni emboliji (PE) je običajno zmanjšana, kar povzroči arterijsko hipoksemijo. Povzroča jo intrapulmonalno preusmerjanje neoksigenirane krvi z desne na levo na prizadetem območju (obhod sistema pljučnih arterij), pa tudi zmanjšana perfuzija pljučnega tkiva.

Refleksni učinki na srčno-žilni sistem

Pljučna embolija (PE) povzroči razvoj številnih patoloških refleksov, ki negativno vplivajo na srčno-žilni sistem. To so pljučno-koronarni refleks (krč koronarnih arterij), pljučno-arterijski refleks (razširitev arterij in padec krvnega tlaka, kar včasih vodi v kolaps) in pljučno-srčni refleks (razvoj hude bradikardije, v hujših primerih pa je možen celo refleksni srčni zastoj).

Zmanjšan srčni izpust

Zmanjšanje srčnega iztisa v veliki meri določa klinične simptome pljučne embolije (PE). Povzroča jo mehanska obstrukcija pljučnega žilnega tkiva in posledično zmanjšanje pretoka krvi v levi prekat, kar olajša tudi zmanjšanje funkcionalnih rezerv desnega prekata. Refleksni padec arterijskega tlaka ima prav tako pomembno vlogo pri zmanjšanju srčnega iztisa.

Zmanjšanje srčnega iztisa spremlja zmanjšanje pretoka krvi v vitalnih organih - možganih, ledvicah, pa tudi v koronarnih arterijah, pogosto pa tudi razvoj šoka.

Razvoj pljučnega infarkta

Po Moserju (1987) se pljučni infarkt ne razvije pogosto – v manj kot 10 % primerov pljučne embolije (PE). Schlant in Alexander (1995) navajata, da se pljučni infarkt pojavi, ko distalni emboli povzročijo popolno okluzijo veje pljučne arterije majhnega premera. Pri akutni proksimalni pljučni emboliji je infarkt redek. To je posledica dejstva, da se pljučni parenhim oskrbuje s kisikom iz štirih virov: dihalnih poti, pljučnih arterij, kolateralnega pretoka krvi iz bronhialnih arterij in povratne difuzije iz pljučnih ven. Vendar pa se ob predhodni regionalni motnji pretoka krvi v bronhialnih arterijah pljučni infarkt pri pljučni emboliji (PE) pojavlja veliko pogosteje. K razvoju pljučnega infarkta prispevajo tudi odpoved levega prekata, mitralna stenoza in kronične obstruktivne pljučne bolezni.

Zmanjšanje proizvodnje surfaktantov igra pomembno vlogo pri razvoju pljučnega infarkta.

Pri pljučni emboliji (PE) se fibrinoliza aktivira v prvih dneh in sveži trombemboli se začnejo raztapljati. Ta proces traja približno 10–14 dni. Popolna liza trombov v pljučni arteriji se pojavi v nekaj tednih. Vendar pa se ne lizirajo vsi emboli – včasih se tromb hitro organizira in njegova liza postane nemogoča. Z izboljšanjem mikrocirkulacije v pljučih se obnovi proizvodnja surfaktantov, kar prispeva k hitremu izginotju patomorfoloških in kliničnih manifestacij pljučnega infarkta.