Pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Najpogostejša encimopatija je pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, ki ga najdemo pri približno 300 milijonih ljudi; na drugem mestu je pomanjkanje piruvat kinaze, ki ga najdemo pri več tisoč bolnikih v populaciji; druge vrste encimskih okvar rdečih krvničk so redke.

Razširjenost

Pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze je neenakomerno porazdeljeno med prebivalstvom različnih držav: najpogosteje ga najdemo pri prebivalcih evropskih držav, ki se nahajajo na sredozemski obali (Italija, Grčija), sefardskih Judov, pa tudi v Afriki in Latinski Ameriki. Pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze je pogosto zabeleženo v nekdanjih malarijskih regijah Srednje Azije in Zakavkazja, zlasti v Azerbajdžanu. Znano je, da so bolniki s tropsko malarijo, ki imajo pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, manj pogosto umirali, saj so eritrociti s pomanjkanjem encima vsebovali manj malaričnih plazmodij kot normalni eritrociti. Med ruskim prebivalstvom se pomanjkanje aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze pojavlja pri približno 2 % ljudi.

Čeprav je pomanjkanje tega encima pogosto po vsem svetu, se resnost pomanjkanja razlikuje med etničnimi skupinami. Ugotovljene so bile naslednje različice pomanjkanja encima v rdečih krvničkah: A ⁺, A", B ⁺, B" in Cantonova različica.

• Varianta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze B ⁺ je normalna (100 % aktivnost G6PD), najpogostejša pri Evropejcih.
• Varianta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze B" - sredozemska; aktivnost rdečih krvničk, ki vsebujejo ta encim, je izjemno nizka, pogosto manjša od 1 % norme.
• Aktivnost encima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze variante A ⁺ v eritrocitih je skoraj normalna (90 % aktivnosti variante B ⁺ ).
• Varianta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze DA je afriška, aktivnost encima v eritrocitih je 10-15 % norme.
• Kantonska varianta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze - pri prebivalcih jugovzhodne Azije; aktivnost encimov v eritrocitih je znatno zmanjšana.

Zanimivo je, da je "patološki" encim variante A" zelo blizu normalnima variantama glukoza-6-fosfat dehidrogenaze B ⁺ in A ⁺ po elektroforetski mobilnosti in nekaterih kinetičnih lastnostih. Razlike med njima so v stabilnosti. Izkazalo se je, da se v mladih eritrocitih aktivnost encima variante A skoraj ne razlikuje od aktivnosti variante B. Vendar pa se v zrelih eritrocitih slika dramatično spremeni. To je posledica dejstva, da je razpolovna doba encima variante A v eritrocitih približno 5-krat (13 dni) krajša od razpolovne dobe encimov variante B (62 dni). To pomeni, da je nezadostna aktivnost glukoza-6-fosfat dehidrogenaze variante A" posledica bistveno hitrejše denaturacije encima v eritrocitih kot običajno.

Pogostost različnih vrst pomanjkanja glukoza-6-fosfat dehidrogenaze se v različnih državah razlikuje. Zato se pogostost ljudi, ki se na delovanje izzivalnih dejavnikov "odzovejo" s hemolizo, giblje od 0 do 15 %, na nekaterih območjih pa doseže 30 %.

Pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze se deduje recesivno in je vezano na kromosom X. Ženske so lahko homozigotne (brez encimske aktivnosti v rdečih krvničkah) ali heterozigotne (50 % encimske aktivnosti). Pri moških je encimska aktivnost običajno pod 10/0, kar povzroča izrazite klinične manifestacije bolezni.

Patogeneza glukoza-6-fosfat dehidrogenaze

Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza je prvi encim pentozne fosfatne glikolize. Glavna funkcija encima je redukcija NADP v NADPH, kar je potrebno za pretvorbo oksidiranega glutationa (GSSG) v njegovo reducirano obliko. Reducirani glutation (GSH) je potreben za vezavo reaktivnih kisikovih spojin (peroksidov). Pentozna fosfatna glikoliza celici zagotavlja energijo.

Pomanjkanje encimske aktivnosti zmanjša energijske rezerve celice in vodi do razvoja hemolize, katere resnost je odvisna od količine in variante glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Glede na resnost pomanjkanja ločimo 3 razrede variant G-6-PD. Pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze je vezano na kromosom X in se deduje recesivno. Moški bolniki so vedno hemizigotni, ženske bolniki pa homozigotne.

Najpomembnejša funkcija pentoznega cikla je zagotoviti zadostno tvorbo reduciranega nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADP) za pretvorbo oksidirane oblike glutamina v reducirano obliko. Ta proces je potreben za fiziološko deaktivacijo oksidativnih spojin, kot je vodikov peroksid, ki se kopičijo v rdečih krvničkah. Ko se raven reduciranega glutationa ali aktivnost glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, ki je potrebna za njegovo vzdrževanje v reducirani obliki, zmanjša, pod vplivom vodikovega peroksida pride do oksidativne denaturacije hemoglobina in membranskih beljakovin. Denaturiran in oborjen hemoglobin se v rdečih krvničkah nahaja v obliki vključkov - Heinz-Ehrlichovih telesc. Eritrocit z vključki se hitro odstrani iz krvnega obtoka bodisi z intravaskularno hemolizo bodisi Heinzova telesca z delom membrane in hemoglobinom fagocitirajo celice retikuloendotelijskega sistema in eritrocit dobi "ugriznjen" videz (degmacit).

Simptomi glukoza-6-fosfat dehidrogenaze

Bolezen se lahko odkrije pri otroku katere koli starosti. Ugotovljenih je pet kliničnih oblik manifestacije pomanjkanja glukoza-6-fosfat dehidrogenaze v eritrocitih.

1. Hemolitična bolezen novorojenčka, ki ni povezana s serološkim konfliktom (nezdružljivost skupin ali Rh).

Povezano z različicami glukoza-6-fosfat dehidrogenaze B (sredozemska) in kantonska.

Najpogosteje se pojavlja pri novorojenčkih Italijanov, Grkov, Judov, Kitajcev, Tadžikov in Uzbekov. Možni dejavniki, ki povzročajo bolezen, so vnos vitamina K s strani matere in otroka; uporaba antiseptikov ali barvil pri zdravljenju popkovne rane; uporaba plenic, obdelanih z naftalinskimi kroglicami.

Pri novorojenčkih s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze se v rdečih krvničkah opazi hiperbilirubinemija z značilnostmi hemolitične anemije, vendar običajno ni znakov serološkega konflikta med materjo in otrokom. Stopnja hiperbilirubinemije se lahko razlikuje in lahko se razvije bilirubinska encefalopatija.

2. Kronična nesferocitna hemolitična anemija

Najdemo ga predvsem med prebivalci severne Evrope.

Opaženo pri starejših otrocih in odraslih z PI; povečana hemoliza se opazi pod vplivom sočasnih okužb in po jemanju zdravil. Klinično so opazni stalna zmerna bledica kože, blaga zlatenica in blaga splenomegalija.

3. Akutna intravaskularna hemoliza.

Pojavi se pri na videz zdravih otrocih po jemanju zdravil, redkeje v povezavi s cepljenjem, virusno okužbo, diabetično acidozo.

Trenutno je bilo za pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze identificiranih 59 potencialnih hemolitikov. Skupina zdravil, ki nujno povzročajo hemolizo, vključuje: antimalarike, sulfonamide, nitrofurane.

Akutna intravaskularna hemoliza se običajno razvije 48–96 ur po tem, ko bolnik zaužije zdravilo z oksidativnimi lastnostmi.

Zdravila, ki povzročajo hemolizo pri posameznikih s pomanjkanjem aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze v eritrocitih

Zdravila, ki povzročajo klinično pomembno hemolizo	Zdravila, ki imajo v nekaterih primerih hemolitični učinek, vendar v "normalnih" pogojih (npr. brez okužbe) ne povzročajo klinično pomembne hemolize
Analgetiki in antipiretiki
Acetanilid	Fenacetin, acetilsalicilna kislina (visoki odmerki), antipirin, aminopirin, paraaminosalicilna kislina
Zdravila proti malariji
Pentakvin, pamakin, primakin, kinocid	Kvinakrin (Atabrin), Kinin, Klorokin (Delagyl), Pirimetamin (Daraprim), Plazmakin
Sulfanilamidna zdravila
Sulfanilamid, sulfapiridin, sulfacetamid, salazo-sulfapiridin, sulfametoksipiridazin (sulfapiridazin), natrijev sulfacil, sulfametoksazol (baktrim)	Sulfadiazin (sulfazin), sulfatiazol, sulfamerazin, sulfazoksazol
Nitrofurani
Furacilin, furazolidon, furadonin, furagin, furazolin, nitrofurantoin
Sulfoni
Diaminodifenilsulfon, tiazolfon (promizol)	Sulfoxon
Antibiotiki
	Levomicetin (kloramfenikol), natrijeva sol novobiocina, amfotericin B
Tuberkulostatična zdravila
	Natrijev para-amonosalicilat (PAS natrij), hidrazid izonikotinske kisline, njegovi derivati in analogi (izoniazid, rimifon, ftivazid, tubazid)
Druga zdravila
Naftoli (naftalen), fenilhidrazin, toluidin modro, trinitrotoluen, neosalvarsan, nalidoksična kislina (nevigramon)	Askorbinska kislina, metilensko modro, dimerkaprol, vitamin K, kolhicin, nitriti
Rastlinski izdelki
	Bob (Vicia fava), hibridna sporiš, poljski grah, moška praprot, borovnice, borovnice

Resnost hemolize se razlikuje glede na stopnjo pomanjkanja encimov in odmerek zdravila.

Klinično je med akutno hemolitično krizo splošno stanje otroka hudo, opazimo hud glavobol in febrilno vročino. Koža in beločnica sta bledi in ikterični. Jetra so najpogosteje povečana in boleča; vranica ni povečana. Opažamo ponavljajoče se bruhanje z žolčem in intenzivno obarvano blato. Tipičen simptom akutne intravaskularne hemolize je videz urina barve črnega piva ali močne raztopine kalijevega permanganata. Pri zelo intenzivni hemolizi se lahko razvijeta akutna odpoved ledvic in DIC sindrom, ki lahko povzročita smrt. Po prekinitvi zdravljenja z zdravili, ki povzročajo krizo, se hemoliza postopoma ustavi.

4. Favizem.

Povezano z uživanjem bobov (Vicia fava) ali vdihavanjem cvetnega prahu nekaterih stročnic. Favizem se lahko pojavi že ob prvem stiku s fižolom ali pa ga opazimo pri posameznikih, ki so ta fižol že jedli, vendar niso imeli simptomov bolezni. Med bolniki prevladujejo fantje. Favizem najpogosteje prizadene otroke, stare od 1 do 5 let; pri majhnih otrocih je proces še posebej hud. Ponovitve bolezni so možne v kateri koli starosti. Časovni interval med uživanjem bobov in razvojem hemolitične krize se giblje od nekaj ur do nekaj dni. Razvoju krize lahko predhodijo prodromalni simptomi: šibkost, mrzlica, glavobol, zaspanost, bolečine v križu, trebuhu, slabost, bruhanje. Za akutno hemolitično krizo so značilni bledica, zlatenica, hemoglobinurija, ki traja do več dni.

5. Asimptomatska oblika.

Laboratorijski podatki

V hemogramu bolnikov s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze se odkrije normokromna hiperregenerativna anemija različne stopnje. Retikulocitoza je lahko pomembna, v nekaterih primerih doseže 600-800 %, pojavijo se normociti. Opažena je anizopoikilocitoza, bazofilna punkcija eritrocitov, polikromazija, včasih pa so vidni tudi fragmenti eritrocitov (shistociti). Na samem začetku hemolitične krize, pa tudi v obdobju kompenzacije hemolize po posebnem barvanju krvnega razmaza, lahko v eritrocitih najdemo Heinz-Ehrlichova telesca. Med krizo se poleg tega opazi levkocitoza s premikom levkocitne formule v levo.

Biokemično opazimo povečanje koncentracije bilirubina zaradi indirektnega bilirubina, močno povečanje ravni prostega hemoglobina v plazmi in hipohaptoglobinemijo.

Pri punkciji kostnega mozga se odkrije ostra hiperplazija eritroidnega kalčka, število eritroidnih celic lahko doseže 50-75% celotnega števila mielokariocitov, odkrijejo pa se tudi znaki eritrofagocitoze.

Za preverjanje pomanjkanja glukoza-6-fosfat dehidrogenaze v eritrocitih se uporabljajo metode neposrednega določanja encimske aktivnosti v eritrocitih. Študija se izvaja v obdobju kompenzacije hemolize.

Za potrditev dedne narave bolezni je treba pri bolnikovih sorodnikih določiti tudi aktivnost glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

Diferencialna diagnoza

Izvaja se pri virusnem hepatitisu, drugih encimskih pomanjkljivostih in avtoimunski hemolitični anemiji.

Zdravljenje z glukoza-6-fosfat dehidrogenazo

Treba je izključiti vnos zdravil, ki izzovejo hemolizo. Priporočljivo je jemati folno kislino.

Ko koncentracija hemoglobina pade pod 60 g/l, se izvede nadomestno zdravljenje z maso rdečih krvničk (zahteve glede kakovosti in izračun volumna mase rdečih krvničk so predstavljeni spodaj).

Splenektomija se uporablja le pri razvoju sekundarnega hipersplenizma, saj operacija ne vodi do prenehanja hemolize.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]