Preobčutljivost na zdravila: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Preobčutljivost na zdravila je imunsko posredovana reakcija. Simptomi segajo od blagih do hudih in vključujejo kožni izpuščaj, anafilaksijo in serumsko bolezen. Diagnoza je klinična; kožni testi so informativni. Zdravljenje vključuje prekinitev jemanja zdravila, dajanje antihistaminikov (če so indicirani) in včasih desenzibilizacijo.

Preobčutljivost na zdravila je treba razlikovati od toksičnih in stranskih učinkov, ki se lahko pojavijo pri jemanju posameznih zdravil ali njihove kombinacije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Nekateri proteini in večina polipeptidnih zdravil (npr. inzulin, terapevtska protitelesa) lahko neposredno spodbujajo nastajanje protiteles. Vendar pa večina zdravil deluje kot hapteni, ki se kovalentno vežejo na serumske ali celične proteine, vključno s tistimi, ki sestavljajo molekule glavnega kompleksa histokompatibilnosti (MHC). Ta vezava naredi te proteine imunogene, kar spodbuja nastajanje protiteles proti zdravilu, odziv T-celic proti zdravilu ali oboje. Hapteni se lahko vežejo tudi neposredno na molekule MHC razreda II in neposredno aktivirajo T-celice. Prohapteni postanejo hapteni preko presnovnih reakcij; na primer, penicilin sam ni antigen, vendar se lahko njegov glavni produkt razgradnje, benzilpenicilojska kislina, kombinira s tkivnimi proteini in tvori benzilpeniciloil (BPO), glavno antigensko determinanto. Nekatera zdravila se neposredno vežejo na T-celične receptorje (TCR) in jih stimulirajo; klinični pomen vezave nehaptenov na TCR še ni znan.

Ni jasno, kako pride do primarne senzibilizacije in kako so sprva vključeni prirojeni imunski mehanizmi, vendar se, ko zdravilo spodbudi imunski odziv, opazi navzkrižna reaktivnost na zdravila znotraj in med zdravili istega razreda. Na primer, bolniki, senzibilizirani na penicilin, zelo verjetno reagirajo na polsintetične peniciline (npr. amoksicilin, karbenicilin, tikarcilin), približno 10 % takih bolnikov pa se bo odzvalo na cefalosporine, ki imajo podobno beta-laktamsko strukturo. Vendar pa je nekaj očitne navzkrižne reaktivnosti (npr. med sulfonamidnimi antibiotiki in neantibiotiki) bolj verjetno posledica nagnjenosti k alergijskim reakcijam kot pa specifične imunske navzkrižne reaktivnosti. Torej ni vsaka očitna reakcija alergična; na primer, amoksicilin povzroči izpuščaj, vendar izpuščaj ni imunsko posredovan in ne izključuje nadaljnje uporabe zdravila.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptomi preobčutljivost na zdravila.

Simptomi in znaki se zelo razlikujejo glede na bolnika in zdravilo, ista zdravila pa lahko pri različnih bolnikih povzročijo različne reakcije. Najresnejša manifestacija je anafilaksa; pogostejši so eksantem, urtikarija in vročina. Vztrajne reakcije na zdravila so redke.

Obstajajo tudi drugi značilni klinični sindromi. Serumska bolezen se običajno začne 7 do 10 dni po izpostavljenosti zdravilu in je značilna po vročini, artralgiji in izpuščaju. Mehanizem razvoja vključuje nastanek kompleksov zdravilo-protitelo in aktivacijo komplementa. Nekateri bolniki razvijejo hud artritis, edem ali prebavne simptome. Simptomi so samoomejujoči in trajajo od 1 do 2 tedna. Beta-laktamski antibiotiki in sulfonamidi, železov dekstran in karbamazepin so najpogostejši povzročitelji.

Hemolitična anemija se pojavi, ko nastane kompleks protitelo-zdravilo-eritrocit ali ko zdravilo (npr. metildopa) spremeni membrano rdečih krvničk in izpostavi antigene, ki povzročajo nastajanje avtoprotiteles. Nekatera zdravila povzročajo poškodbe pljuč. Tubulointersticijski nefritis je pogosta ledvična alergijska reakcija; meticilin, protimikrobna zdravila in cimetidin so pogosti vzroki. Hidralazin in prokainamid lahko povzročita sindrom, podoben sistemskemu eritematoznemu lupusu (SLE). Ta sindrom je relativno benigen, ne prizadene ledvic in osrednjega živčnega sistema; test na antinuklearna protitelesa je pozitiven. Penicilamin lahko povzroči SLE in druge avtoimunske bolezni (npr. miastenijo gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika preobčutljivost na zdravila.

Diagnoza se postavi, ko se reakcija na zdravilo razvije v kratkem času: od nekaj minut do nekaj ur po zaužitju zdravila. Vendar pa mnogi bolniki poročajo o pozni reakciji negotovega izvora. V nekaterih primerih, ko ni mogoče najti enakovrednega nadomestka (na primer penicilina pri zdravljenju sifilisa), je treba opraviti kožne teste.

Kožni testi. Kožni testi v primerih preobčutljivosti takojšnjega tipa (IgE-posredovane) pomagajo pri diagnosticiranju reakcij na betalaktamske antibiotike, tuje (ksenogene) serume, nekatera cepiva in polipeptidne hormone. Vendar pa ima le 10–20 % bolnikov, ki reagirajo na penicilin, običajno pozitivne kožne teste. Pri mnogih zdravilih (vključno s cefalosporini) so testi nezanesljivi in ker diagnosticirajo le alergijo, posredovano z IgE, ne napovedujejo razvoja morbiliformnega izpuščaja, hemolitične anemije ali nefritisa.

Kožni test s penicilinom je potreben pri bolnikih z anamnezo takojšnje preobčutljivosti, ki jih je treba zdraviti s penicilinom. Uporabljata se konjugat BPO-polilizina in penicilin G s histaminom in fiziološko raztopino kot kontrolni skupini. Najprej se uporabi vbodni test. Če ima bolnik anamnezo hudih burnih reakcij, je treba reagente za začetni test razredčiti 100-krat. Če je vbodni test negativen, se lahko opravi intradermalni test. Če je kožni test pozitiven, lahko zdravljenje bolnika s penicilinom povzroči anafilaktično reakcijo. Če je test negativen, je resna reakcija malo verjetna, vendar ni izključena. Čeprav kožni test s penicilinom ne povzroča de novo preobčutljivosti, se bolniki testirajo tik pred začetkom zdravljenja s penicilinom.

Pri kožnem testiranju za ksenogeni serum se bolniki brez atopije v anamnezi, ki predhodno niso prejemali pripravkov konjskega seruma, najprej testirajo s prick testom z razredčitvijo 1:10; če je rezultat testa negativen, se intradermalno injicira 0,02 ml razredčitve 1:1000. Pri občutljivih bolnikih se v 15 minutah oblikuje urtikarija s premerom več kot 0,5 cm. Vsi bolniki, ki so morda predhodno prejemali pripravke seruma, ne glede na to, ali so reagirali ali ne, in s sumom na alergijo v anamnezi, se najprej testirajo z razredčitvijo 1:1000. Negativni rezultati izključujejo možnost anafilaksije, vendar ne napovedujejo prihodnjega pojava serumske bolezni.

Drugi testi. Pri provokacijskih testih z zdravili se uporabljajo zdravila, ki lahko povzročijo preobčutljivostne reakcije, v naraščajočih odmerkih, dokler se ne pojavi reakcija. Zdi se, da je ta test varen in učinkovit, če se izvaja pod nadzorom. Testi za hematološka zdravila vključujejo neposredne in posredne antiglobulinske teste. Testi za zdravila, ki povzročajo druge vrste preobčutljivosti (npr. RAST, sproščanje histamina, degranulacija mastocitov ali bazofilcev, transformacija limfocitov), so nezanesljivi ali eksperimentalni.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diferencialna diagnoza

Preobčutljivost na zdravila je treba razlikovati od toksičnih in stranskih učinkov, ki se lahko pojavijo pri jemanju posameznih zdravil ali njihove kombinacije.

Zdravljenje preobčutljivost na zdravila.

Zdravljenje obsega prenehanje jemanja zdravila, ki povzroča reakcijo; večina simptomov in težav postane jasnejša v nekaj dneh po prenehanju jemanja zdravila. Podporno zdravljenje akutnih reakcij sestavljajo antihistaminiki za srbenje, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) za artralgijo, glukokortikoidi za hujše reakcije (npr. eksfoliativni dermatitis, bronhospazem) in adrenalin za anafilaksijo. Stanja, kot so medikamentozna vročina, nesrbeči kožni izpuščaji in blage reakcije drugih organskih sistemov, ne zahtevajo zdravljenja (za zdravljenje specifičnih kliničnih reakcij glejte druga poglavja v tej publikaciji).

Desenzibilizacija. Hitra desenzibilizacija je lahko potrebna v primerih natančno ugotovljene občutljivosti in kadar je zdravljenje s tem zdravilom potrebno, če ni drugih možnosti. Če je mogoče, je desenzibilizacijo najbolje izvesti v sodelovanju z alergologom. Postopek se ne izvaja pri bolnikih s Stevens-Johnsonovim sindromom. Pred desenzibilizacijo morajo biti vedno na voljo O2 _, adrenalin in druga oprema za oživljanje v primeru anafilaksije.

Desenzibilizacija temelji na postopnem povečevanju odmerka alergena, ki se daje vsakih 30 minut, začenši z minimalnim odmerkom, ki povzroča subklinično anafilaksijo, in s tem dosežemo terapevtski odmerek. Učinek tega postopka temelji na stalni prisotnosti zdravila v krvnem serumu in njegovega dajanja se ne sme prekiniti; desenzibilizaciji sledi polni terapevtski odmerek. Preobčutljivostna reakcija se običajno opazi 24–48 ur po prenehanju dajanja zdravila. Med desenzibilizacijo se pogosto opazijo minimalne reakcije (npr. srbenje, izpuščaj).

Pri penicilinu se lahko uporabi peroralna ali intravenska pot; subkutana ali intramuskularna uporaba ni priporočljiva. Če je intradermalni test pozitiven, se prvič zelo počasi injicira 100 enot (ali mcg)/ml intravensko v 50 ml balon (skupaj 5000 enot). Če se ne pojavijo simptomi, se hitrost dajanja postopoma povečuje, dokler se balon v 20 do 30 minutah popolnoma ne izprazni. Postopek se nato ponovi s koncentracijo 1000 ali 10.000 enot/ml, ki ji sledi celoten terapevtski odmerek. Če se med postopkom razvijejo kakršni koli alergijski simptomi, je treba hitrost dajanja zmanjšati in bolniku dati ustrezno zdravljenje z zdravili. Če je vbodni test na penicilin pozitiven ali če je imel bolnik hude alergijske reakcije, mora biti začetni odmerek nižji.

Za desenzibilizacijo peroralno se odmerek začne s 100 enotami (mcg); odmerek se podvoji vsakih 15 minut do 400.000 enot (odmerek 13). Zdravilo se nato daje parenteralno, če se pojavijo alergijski simptomi, pa se zdravijo z ustreznimi antianafilaktičnimi zdravili.

Za trimetoprim-sulfametoksazol in vankomicin se uporablja enaka tehnika kot za penicilin.

Za ksenogeni serum. Če je kožni test na ksenogeni serum pozitiven, je tveganje za anafilaksijo zelo veliko. Če je zdravljenje s serumom potrebno, mora pred tem slediti desenzibilizacija. Kožni testi se uporabljajo za določitev ustreznega začetnega odmerka za desenzibilizacijo, pri čemer se izbere najnižji odmerek, pridobljen iz serije redčenj (koncentracija, pri kateri ni ali je zelo majhna reakcija). 0,1 ml te raztopine se injicira subkutano ali počasi intravensko; intravenska pot, čeprav nekonvencionalna, zahteva zdravniški nadzor, dokler se ne doseže terapevtska koncentracija in hitrost dajanja. Če se v 15 minutah ne pojavi reakcija, se odmerek po 15 minutah podvoji, da se doseže 1 ml nerazredčenega seruma. Ta odmerek se ponovi intramuskularno, in če se v nadaljnjih 15 minutah ne pojavi reakcija, se da celoten odmerek. Če se pojavi reakcija, je zdravljenje še vedno mogoče; odmerek se zmanjša, predpišejo se antihistaminiki, kot pri akutni urtikariji, nato pa se odmerek zelo malo poveča.

Napoved

Sčasoma se preobčutljivost zmanjša. IgE je prisoten pri 90 % bolnikov v enem letu po alergijski reakciji, po 10 letih pa le pri 20–30 %. Pri bolnikih z anamnezo anafilaksije protitelesa proti zdravilu vztrajajo dlje. Bolnike z alergijami na zdravila je treba opozoriti, naj se izogibajo jemanju zdravila in naj nosijo identifikacijsko ali »opozorilno« zapestnico; zdravstvene kartoteke je treba vedno ustrezno označiti.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]