Presaditev kostnega mozga

Presaditev kostnega mozga je trenutno nova priložnost za zdravljenje kompleksnih in doslej neozdravljivih bolezni. Prva uspešna presaditev je bila opravljena leta 1968 v bolnišnici v mestu Minneapolis v ZDA otroku z aplastično anemijo.

Presaditve kostnega mozga se od takrat precej učinkovito uporabljajo pri zdravljenju precej zapletenih bolezni. Levkemija, limfom, rak dojke ali rak jajčnikov. Leta 2007 je bil Američan Timothy Brown s tem kirurškim posegom ozdravljen ne le levkemije, temveč tudi aidsa. Inovativna metoda zdravljenja je bila preizkušena na Brownu, ki je bil svetu znan pod psevdonimom "berlinski pacient". Danes se ljudje ozdravijo hudih bolezni zaradi zamenjave matičnih celic. Žal večina bolnikov, ki potrebujejo presaditev, ne more vedno presaditi celic zaradi težav pri izbiri darovalca z združljivim presadljivim materialom.

Pred zamenjavo matičnih celic sledijo postopki, kot sta kemoterapija in radioterapija. Po tem radikalnem zdravljenju se uničijo tako škodljive kot zdrave celice v telesu. Zato oseba, ki je bila podvržena tako krutemu zdravljenju, potrebuje presaditev matičnih celic. Obstajata dve vrsti presaditve, prva: avtologna, pri kateri se uporabljajo pluripotentne matične celice in bolnikova lastna kri. In alogenska, pri kateri se za presaditev uporabi material darovalca.

[ 1 ]

Indikacije za presaditev kostnega mozga

Indikacije za presaditev kostnega mozga so pomembne za bolnike, ki trpijo za hematološkimi, onkološkimi ali številnimi dednimi boleznimi. Pravočasne indikacije so pomembne tudi za bolnike z akutno kronično levkemijo, limfomi, različnimi vrstami anemije, nevroblastomi in različnimi vrstami kombinirane imunske pomanjkljivosti.

Bolniki, ki trpijo za levkemijo ali katero koli vrsto imunske pomanjkljivosti, imajo pluripotentne matične celice, ki ne delujejo pravilno. Pri bolnikih z levkemijo začne kri bolnika proizvajati ogromno število celic, ki niso prešle vseh stopenj razvoja. V primeru aplastične anemije kri preneha regenerirati potrebno število celic. Degradirane ali nezrele in nekakovostne celice neopazno prenasičijo žile in kostni mozeg, sčasoma pa se razširijo na druge organe.

Da bi ustavili rast in uničili škodljive celice, so potrebna izjemno radikalna zdravljenja, kot sta kemoterapija ali radioterapija. Žal med temi radikalnimi posegi umrejo tako oboleli kot zdravi celični elementi. Tako odmrle celice hematopoetskega organa nadomestijo zdrave pluripotentne matične celice (SC) bodisi od pacienta samega bodisi od združljivega darovalca.

Darovalcu presaditve kostnega mozga

Darovalec se izbere glede na eno od treh možnosti. Združljiv darovalec ima najbližjo možno genetsko strukturo celic. Matične celice, odvzete takšnemu darovalcu, bodo znatno zmanjšale tveganje za vse vrste odstopanj, povezanih z imunskim sistemom. Najboljši darovalec je oseba s podobno genetiko, kot je krvni brat ali sestra, drugi sorodniki. Presadek, odvzet tako bližnjemu sorodniku, ima 25-odstotno možnost genetske združljivosti. Žal v večini primerov starši in otroci ne morejo biti darovalci zaradi genetske nezdružljivosti.

Združljiv nesorodni darovalec je lahko kateri koli zunanji darovalec z združljivim genskim materialom. Številne velike bolnišnice imajo veliko podatkovno bazo darovalcev, iz katere je mogoče najti združljivega darovalca.

In tretja možnost je nekompatibilen sorodni darovalec ali nekompatibilen nesorodni darovalec. Če ni mogoče čakati na združljivega darovalca, se v primeru akutnega poteka kakšne resne bolezni pacientu lahko ponudijo pluripotentne matične celice delno združljivega bližnjega sorodnika ali zunanjega darovalca. V tem primeru se presaditveni material podvrže posebnemu pripravljalnemu postopku, da se zmanjša možnost zavrnitve presajenih celic s strani bolnikovega telesa.

Podatkovne baze darovalcev vsake od teh zdravstvenih ustanov so združene v organizacijo Bone Marrow Donors Worldwide (BMDW) s sedežem v Leidnu na Nizozemskem. Ta mednarodna organizacija usklajuje ustrezne fenotipske podatke o HLA – humanem levkocitnem antigenu – pri ljudeh, ki so pripravljeni darovati svoje hematopoetske celice ali periferne elemente hematopoetskih matičnih celic.

Ta podatkovna zbirka, ki je trenutno največja na svetu in je znana že od leta 1988, ima uredniški odbor, ki ga sestavlja po en predstavnik vsake banke darovalcev matičnih celic. Odbor se sestane dvakrat letno, da bi razpravljal o dosežkih in se dogovoril o prihodnjih dejavnostih. BMDW upravlja fundacija Europdonor.

BMDW je zbirka registrov podatkov o darovalcih matičnih celic in bankah perifernih hematopoetskih matičnih celic. Ti registri, združeni na prostovoljni osnovi, zagotavljajo centralizirane in lahko dostopne informacije za zdravnike in ljudi, ki potrebujejo presaditve.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kvota za presaditev kostnega mozga

Ali obstaja določena kvota za presaditev kostnega mozga? Seveda obstaja. Vendar v resnici ni vse tako preprosto. Ker država ne more pomagati vsem ljudem v stiski.

Kvota vam omogoča, da brezplačno dobite pomoč v najboljši kliniki. Hkrati se vse izvaja z uporabo visoke tehnologije in medicinskih postopkov. Žal pa je število ljudi omejeno. Operacija je draga in država preprosto ne more pomagati vsem. V bistvu se kvote dodeljujejo otrokom. Ker le malo mladih staršev lahko najde takšno vsoto za operacijo. In na splošno iskanje darovalca in dobrodelne organizacije traja dolgo. Toda ljudje s takšno diagnozo ne morejo čakati.

V takih primerih na pomoč priskoči država. Praviloma postopek v celoti krijejo družine, ki si zdravljenja sploh ne morejo privoščiti. Če pa pogledate stroške operacije, nihče nima takšne možnosti.

Kako se opravi presaditev kostnega mozga?

Najprej se bolniku po kemoterapiji ali radikalnem obsevanju intravensko injicirajo pluripotentne matične celice s pomočjo katetra. To je pogosto neboleče in traja približno eno uro. Po tem se začne postopek vcepitve darovalskih ali lastnih celic; za pospešitev procesa vcepitve se včasih uporabljajo zdravila, ki spodbujajo hematopoetski organ.

Če želite vedeti, kako poteka presaditev kostnega mozga, morate razumeti, kateri procesi se v telesu dogajajo po presaditvi, razumeti pa morate tudi mehanizme delovanja presajenih celic. Med procesom vcepljanja se pacientovi krvi vsak dan odvzame kri za analizo. Nevtrofilci se uporabljajo kot indikator. Potrebna je določena raven njihovega števila v krvi, če njihov indikator v krvi v treh dneh doseže 500, je to pozitiven rezultat in kaže, da so se nadomeščene pluripotentne matične celice vcepile. Praviloma je za vcepljanje matičnih celic potrebnih približno 21–35 dni.

Operacija presaditve kostnega mozga

Presaditvi kostnega mozga predhodi močna radioterapija ali intenzivna kemoterapija bolnika, včasih pa se oba elementa zdravljenja izvajata skupaj. Ti postopki se uporabljajo za uničenje rakavih celic, vendar med tem uničijo tudi bolnikove zdrave pluripotentne matične celice. Zgoraj navedeni postopki za nadomeščanje matičnih celic se imenujejo pripravljalni režim. Ta režim traja tako dolgo, kot to zahteva bolnikova specifična bolezen in priporočila njegovega lečečega zdravnika.

Nato se pacientu v veno (na vratu) vstavi kateter, skozi katerega se dajo zdravila in krvne celice ter odvzame kri za analizo. Dva dni po radioterapiji ali kemoterapiji se izvede operacija, med katero se matične celice dajo intravensko.

Po zamenjavi matičnih celic traja od 2 do 4 tedne, da se hematopoetske celice ukoreninijo. V tem obdobju bolnik prejema antibiotike za boj proti okužbi in transfuzije trombocitov za preprečevanje krvavitve. Bolniki, ki so jim presadili organ od nesorodnega ali sorodnega, a nezdružljivega darovalca, potrebujejo zdravila, ki bodo pomagala zmanjšati zavrnitev presajenih matičnih celic s strani telesa.

Po presaditvi matičnih celic se lahko bolniki počutijo šibke, v nekaterih primerih se lahko pojavijo krvavitve, motnje delovanja jeter, slabost, v ustih se lahko pojavijo majhne razjede, v redkih primerih pa obstaja možnost razvoja manjših duševnih odstopanj. Praviloma je bolnišnično osebje precej usposobljeno in zna ustvariti najudobnejše pogoje za premagovanje takšnih težav. In seveda je eden od pomembnih vidikov, ki bodo bolnika pripeljali do hitrega okrevanja, pozornost in sodelovanje bolnikovih sorodnikov in prijateljev.

Presaditev kostnega mozga za HIV

Presaditev kostnega mozga zdravega darovalca za HIV bo ozdravila prejemnika te bolezni. Za izvedbo tega postopka je treba izbrati darovalca s posebno genetsko mutacijo. Pojavlja se le pri 3 % Evropejcev. Zaradi tega je takšna oseba dovzetna za vse znane seve virusa HIV. Ta mutacija vpliva na strukturo receptorja CCR5 in tako preprečuje stik "virusa" s celičnimi elementi človeških možganov.

Pred samim posegom mora prejemnik opraviti kuro obsevanja in zdravljenja z zdravili. To bo uničilo njegove lastne pluripotentne matične celice (SC). Zdravil proti sami okužbi z virusom HIV se ne jemlje. Študija se izvede 20 mesecev po operaciji. Prejemnik je praviloma popolnoma zdrav. Poleg tega ne prenaša virusa HIV v krvi, hematopoetskih organih in drugih organih ter tkivih. Preprosto povedano, v vseh rezervoarjih, kjer se lahko nahaja.

Ta kirurški poseg je povezan z visokim tveganjem za infekcijske zaplete. Povsem mogoče je, da doseženi rezultat prispeva k razvoju nove smeri na področju genske terapije okužbe z virusom HIV.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Presaditev kostnega mozga za levkemijo

Pogosto se uporablja v primerih akutne mieloblastne levkemije in recidivov akutne levkemije. Za izvedbo operacije je potrebna popolna klinična in hematološka remisija. Pred samim posegom se izvaja kemoterapija, pogosto v kombinaciji z radioterapijo. Ta bo popolnoma uničila levkemične celice v telesu.

Občutljivost limfomov na kemoterapijo je neposredno odvisna od odmerka, tudi med recidivi. Možnost doseganja remisije dajejo predvsem visoki odmerki kemoterapije, pa tudi ona, vendar v kombinaciji z obsevanjem celotnega telesa. Res je, da je v tem primeru tak pristop poln globokega in dolgotrajnega zatiranja hematopoeze.

Metoda vključuje presaditev matičnih celic, katerih vir je lahko bodisi hematopoetski organ bodisi kri bolnika oziroma darovalca. Če govorimo o izotransplantaciji, je lahko daroval enojajčni dvojček. V primeru alotransplantacije celo sorodnik. V primeru avtotransplantacije pa bolnik sam.

Pri limfoproliferativnih boleznih se pogosto uporablja avtotransplantacija krvotvornih matičnih celic. Ta metoda je dobila splošno priznanje pri zdravljenju odpornih limfomov in recidivov.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Presaditev kostnega mozga pri otrocih

Presaditev kostnega mozga pri otrocih se uporablja v primerih, ko bolnik trpi za levkemijo. Poleg tega se ta metoda uporablja tudi pri aplastični anemiji, multipli mielomu in motnjah imunskega sistema.

Ko pluripotentne matične celice (SC) začnejo delovati nekoliko nepravilno in s tem izzovejo prekomerno količino okvarjenih ali nezrelih celic, se razvije levkemija. Če pa možgani močno zmanjšajo njihovo proizvodnjo, to vodi v razvoj aplastične anemije.

Nezrele krvne celice popolnoma zapolnijo hematopoetski organ in žile. Tako izpodrinejo normalne celične elemente in se razširijo v druga tkiva in organe. Da bi popravili situacijo in uničili odvečne celice, se zatečejo k kemoterapiji ali radioterapiji. Takšno zdravljenje lahko poškoduje ne le okvarjene, temveč tudi zdrave celične elemente možganov. Če je presaditev uspešna, bo presajeni organ začel proizvajati normalne krvne celice.

Če je bil donorski hematopoetski organ pridobljen od enojajčnega dvojčka, se presaditev v tem primeru imenuje alogenska. V tem primeru se morajo možgani genetsko ujemati z možgani bolnika. Za določitev združljivosti se opravijo posebne krvne preiskave.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Ponovna presaditev kostnega mozga

Včasih ena operacija ni dovolj. Na primer, hematopoetski organ se morda ne bo ukoreninil na novem mestu. V tem primeru se izvede druga operacija.

Nič se ne razlikuje od običajne presaditve, le da se imenuje retransplantacija. Pred izvedbo tega postopka se izvede diagnostika. Navsezadnje je treba ugotoviti, zakaj se hematopoetski organ ni mogel ukoreniniti prvič.

Po zaključku vseh postopkov se lahko izvede druga operacija. Tokrat se oseba podvrže temeljitejšemu pregledu. To je potrebno za razumevanje vzroka in preprečevanje ponovitve bolezni.

Sama operacija je zapletena. Vendar je v tem primeru veliko odvisno od pacientovega truda. Če skrbno upošteva vsa zdravnikova priporočila, se je mogoče izogniti ponovitvi bolezni.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Kontraindikacije za presaditev kostnega mozga

Kontraindikacije so predvsem posledica akutnih nalezljivih bolezni, kot so HIV, hepatitis B in hepatitis C, sifilis, vse vrste motenj imunskega sistema in nosečnost. Operacija zamenjave matičnih celic ni priporočljiva za fizično šibke in starejše bolnike ter je strogo kontraindicirana za bolnike s hudimi boleznimi notranjih organov. Kontraindikacije lahko povzroči tudi dolgotrajno zdravljenje z antibiotiki ali hormonskimi zdravili.

Kontraindikacije za darovanje matičnih celic vključujejo avtoimunsko ali nalezljivo bolezen darovalca. Prisotnost katere koli od bolezni se zlahka ugotovi z obveznim celovitim zdravniškim pregledom darovalca.

Toda danes ostaja najresnejša ovira pri postopku zamenjave matičnih celic nezdružljivost darovalca in bolnika. Obstaja zelo majhna možnost, da bi našli primernega in združljivega darovalca za presaditev. Pogosto se darovalski material odvzame bodisi od samega bolnika bodisi od njegovih fiziološko združljivih sorodnikov.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Posledice presaditve kostnega mozga

Ali obstajajo kakšne negativne posledice presaditve kostnega mozga? Včasih pride do akutne reakcije na presaditev. Dejstvo je, da je starost osebe dejavnik tveganja za ta zaplet. V tem primeru so lahko prizadeti tudi koža, jetra in črevesje. Na koži se pojavijo veliki izpuščaji, predvsem na hrbtu in prsih. To lahko povzroči gnojenje in nekrozo.

V tem primeru je predpisano lokalno zdravljenje, ki vključuje uporabo mazil s prednizolonom. Če govorimo o poškodbah jeter, se te pojavijo skoraj takoj. Ti pojavi temeljijo na degeneraciji žolčnih vodov. Poškodba prebavil vodi v stalno drisko z bolečinami in nečistočami krvi. Zdravljenje se izvaja z uporabo protimikrobne terapije in povečane imunosupresije. V bolj zapletenih oblikah se lahko pojavi poškodba solznih in slinastih žlez ter požiralnika.

Zatiranje lastnega hematopoetskega organa lahko povzroči imunsko pomanjkljivost. Zato telo postane precej dovzetno za različne okužbe. Potrebno je opraviti tečaj okrevanja. V nasprotnem primeru se lahko pojavi okužba s citomegalovirusom. Kar vodi v razvoj pljučnice in smrt.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Rehabilitacija po presaditvi kostnega mozga

Po presaditvi kostnega mozga sledi dolgo obdobje okrevanja. Tako lahko novi hematopoetski organ potrebuje eno leto, da začne v celoti delovati. V tem času morajo biti bolniki vedno v stiku, saj se lahko pojavijo okužbe ali zapleti, ki jih je treba zdraviti.

Življenje po presaditvi je lahko hkrati moteče in veselo. Ker obstaja občutek popolne svobode. Od zdaj naprej je človek zdrav in lahko počne vse, kar si želi. Mnogi bolniki pravijo, da se je njihova kakovost življenja po presaditvi znatno izboljšala.

Kljub novim priložnostim pa vedno obstaja strah, da se bo bolezen vrnila. Zato je po posegu vedno vredno spremljati lastno zdravje. Še posebej v prvem letu, saj telo potrebuje dolgo časa za okrevanje in nič ne sme ovirati tega procesa.

Kje se izvajajo presaditve kostnega mozga?

Pravzaprav se s tovrstnim "delom" ukvarja veliko klinik v Rusiji, Ukrajini, Nemčiji in Izraelu.

Seveda bi bilo veliko bolj priročno, če bi se postopek izvajal v bližini stalnega prebivališča osebe. Toda v večini primerov morate iti v tujino. Ker gre za precej zapleteno operacijo, ki zahteva specializiran poseg. Seveda so specialisti povsod, vendar za to potrebujete tudi opremljeno kliniko. Zato se ljudje, če vam je všeč ali ne, odpravijo v drugo državo. Navsezadnje je to edini način, da rešite človeka in mu daste možnost za nadaljnje okrevanje.

Pacienti pogosto odhajajo v Nemčijo, Ukrajino, Izrael, Belorusijo in Rusijo. Tam obstajajo specializirane klinike, ki izvajajo tako zapletene operacije. Najpomembnejši argument pri izbiri kraja za izvedbo posega niso le visokokakovostne klinike, temveč tudi stroški same operacije.

V Ukrajini se presaditev kostnega mozga lahko opravi v transplantacijskem centru v Kijevu. Center je začel delovati leta 2000 in v času svojega obstoja je bilo tam opravljenih več kot 200 presaditev.

Razpoložljivost najsodobnejših medicinskih instrumentov in opreme zagotavlja izvajanje širokega spektra postopkov za alogensko in avtologno presaditev, pa tudi oživljanje, intenzivno nego in hemodializo.

Da bi zmanjšali verjetnost razvoja infekcijskih zapletov pri bolnikih z imunsko depresijo v obdobju po presaditvi, 12 transplantacijskih blokov in operacijska soba oddelka uporabljata tehnologijo "čiste sobe". 100-odstotna čistost zraka s pomočjo posebnih sistemov za nadzor klime je zagotovljena tako, da se sprva prepreči prodiranje škodljivih mikroorganizmov, namesto da se jih odstrani, ko so že prisotni v prostoru, s tradicionalnimi sredstvi antiseptičnega mokrega čiščenja in UV-obsevanja.

Presaditev kostnega mozga v Izraelu se lahko izvaja v številnih zdravstvenih ustanovah, ena od njih je Onkološki inštitut Moshe Sharett v Jeruzalemu. Raziskovalni inštitut je del medicinskega centra Hadassah kot eden od njegovih oddelkov. Visokokakovostno zdravljenje različnih onkoloških bolezni zagotavlja uporaba najnaprednejših medicinskih metod in tehnologij, ki so trenutno znane.

Center Hadassah ima svojo banko darovalcev, hitro in učinkovito iskanje darovalca ali prejemnika pa omogočajo tesne vezi in sodelovanje s številnimi podobnimi organizacijami, tako doma kot v tujini. Oddelek ima napravo, ki omogoča atravmatično zbiranje limfocitov in matičnih celic za presaditev (afereza). Kriobanka omogoča dolgoročno shranjevanje takšnega celičnega materiala za nadaljnjo uporabo po obsevanju in kemoterapiji.

Register potencialnih darovalcev organov v Nemčiji šteje več kot 5 milijonov ljudi, kar ga uvršča med največje na svetu. Vsako leto prejme več kot 25.000 vlog, veliko večino od državljanov drugih držav.

Takšen postopek z vsemi potrebnimi pripravljalnimi in posredniškimi aktivnostmi lahko izvedete z uporabo storitev berlinskega podjetja GLORISMED.

Visoka raven strokovne usposobljenosti specialistov zagotavlja, da je zdravstvena oskrba na tem področju na najvišji ravni. Zagotovljen je tudi program rehabilitacijskih ukrepov, ki upošteva individualne značilnosti in stanje vsakega posameznega pacienta. Ponujajo se različne fizioterapevtske metode, manualna, športna in umetniška terapija, svetovanja glede zdravega načina življenja, optimizacija prehrane in diete.

Presaditev kostnega mozga v Rusiji

V tej državi je več zdravstvenih ustanov, specializiranih za takšne operacije. Obstaja približno 13 oddelkov z licenco za presaditev. Ta postopek izvajajo visoko usposobljeni hematologi, onkologi, transfuziologi itd.

Eden največjih oddelkov je Center Raise Gorbačove na Državni medicinski univerzi v Sankt Peterburgu. Tukaj izvajajo celo dokaj zapletene operacije. To je bolj oddelek, ki je specializiran za to problematiko.

Obstaja še ena klinika z imenom "ON Clinic", ki se prav tako ukvarja z diagnostiko bolezni in presaditvijo kostnega mozga. Gre za dokaj mlad zdravstveni center, ki pa se je kljub temu uspel uveljaviti.

Prav tako je vredno biti pozoren na klinični center za otroško hematologijo, onkologijo in imunologijo po imenu Dmitrij Rogačev. To je klinika z dolgoletnimi izkušnjami, ki pomaga v boju proti trenutni situaciji tako odraslim kot otrokom.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Presaditev kostnega mozga v Nemčiji

V tej državi se nahajajo nekatere najboljše klinike, ki izvajajo tovrstne operacije.

Paciente iz tujine sprejemajo v različne klinike. Tako so najbolj priljubljene klinika Heine v Düsseldorfu, univerzitetne klinike v Münstru in številne druge. Univerzitetni center Hamburg-Eppendorf je zelo cenjen.

Pravzaprav je v Nemčiji kar nekaj dobrih zdravstvenih centrov. Tukaj delajo visoko usposobljeni specialisti. Diagnosticirali bodo bolezen, postopke, ki so potrebni pred operacijo, in sam postopek. Skupno je v Nemčiji približno 11 specializiranih klinik. Vsi ti centri imajo certifikate Mednarodnega združenja za celično terapijo.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Presaditev kostnega mozga v Izraelu

V tej državi je veliko bolnišnic, specializiranih za izvajanje takšnih operacij.

Vsako leto se izvajajo poskusne operacije, po katerih ta tehnologija omogoča reševanje življenj z novimi in prej neozdravljivimi diagnozami. V izraelskih klinikah se odstotek bolnikov, ki so uspešno prestali presaditev kostnega mozga, nenehno povečuje.

Zahvaljujoč novim znanstvenim odkritjem se uporabljajo najnovejše tehnologije in zdravila, ki so se na tem področju izkazala. Postalo je mogoče izvajati presaditve od sorodnih darovalcev, tudi z nepopolno združljivostjo.

Vse te posege izvajajo v medicinskem centru Hadassah Ein Kerem v Jeruzalemu – Oddelek za presaditve in imunoterapijo raka, v medicinskem centru Shemer v Haifi s sedežem v bolnišnici Bnei Zion in v kliniki Rabin. Vendar to ni celoten seznam. Pravzaprav se ta kirurški poseg izvaja v 8 klinikah. Nekatere od njih niso zelo drage.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]