Preventivno zdravljenje glavobola

Preventivna zdravila za glavobole

Tako imenovana antiserotonična zdravila so bila prva zdravila, ki so se uporabljala za preprečevanje migrenskih napadov. Uporabljajo se še danes. Metisergid je derivat ergota, ki ima kompleksen učinek na serotonergični in druge nevrotransmiterske sisteme. Tudi druga antiserotonična zdravila, kot so ciproheptadin, pizotifen in lizurid, so sposobna preprečiti migrenske napade. Triciklični antidepresiv amitriptilin je prav tako učinkovito preventivno sredstvo za migreno. Poleg tega ta učinek zdravila ni odvisen od njegovega antidepresivnega delovanja. Skupna značilnost vseh teh zdravil je sposobnost blokiranja receptorjev 5- _HT2A.

Dobro je znano, da metisergid lahko blokira krčenje žilnih in nevaskularnih gladkih mišic z delovanjem na receptorje 5-HT. Vendar pa je malo verjetno, da blokada teh receptorjev pojasni terapevtski učinek antiserotoninskih zdravil, saj drugi antagonisti receptorjev 5-HT, kot so mianserin, ketanserin in ICI 169,369, nimajo profilaktičnega učinka na migreno. Domneva se, da vazokonstriktorno delovanje metisergida in njegovega aktivnega presnovka metilergometrina pojasnjuje njegovo terapevtsko aktivnost. Zaviranje nevrogenega vnetja pri dolgotrajni uporabi metisergida lahko pojasni tudi njegovo sposobnost preprečevanja migrenskih napadov.

Fozard in Kalkman (1994) sta predlagala, da ima aktivacija receptorjev 5-HT2B _in morda 5-HT2C _lahko odločilno vlogo pri začetku migrenskega napada. Ta hipoteza je temeljila na sposobnosti metaklorofenilpiperazina, agonista teh receptorjev, da izzove migrenske napade pri kontrolni skupini in bolnikih z migreno, ter na dejstvu, da so odmerki številnih profilaktičnih antimigrenskih zdravil korelirali z njihovo sposobnostjo blokiranja receptorjev 5-HT2B _. Ta korelacija je bila ugotovljena pri klasičnih antagonistih receptorjev 5-HT2B, _kot so metisergid, pizotifen, Org GC 94, ciproheptadin, mianserin, pa tudi pri zdravilih, ki običajno ne spadajo v to skupino, kot so amitriptilin, klorpromazin, propranolol. Dodaten argument je bil, da sta ketanserin in pindolol, ki nimata antimigrenskega delovanja, šibka antagonista receptorjev 5- _HT2B. Poleg tega je bila v vseh pregledanih krvnih žilah odkrita mRNA receptorja 5-HT2B _, aktivacija teh receptorjev pa je povzročila endotelijsko odvisno vazodilatacijo, predvsem zaradi sproščanja dušikovega oksida. To pa lahko aktivira in senzibilizira trigeminovaskularne nevrone ter sproži proces nevrogenega vnetja, povezanega z migreno.

GABAergična sredstva

Valprojska kislina ima različne učinke na celične procese, ki jih posredujejo nevrotransmiterji, in ne-nevrotonične celične procese, zato ima lahko terapevtske učinke v različnih kliničnih situacijah. Njeno najbolj znano delovanje je verjetno izboljšanje GABAergičnega prenosa. Valprojska kislina zviša raven GABA v možganih s spodbujanjem encima glutamat dekarboksilaze, ki sintetizira GABA, in zaviranjem aktivnosti encimov, ki presnavljajo GABA. Poleg tega valprojska kislina modulira več drugih nevrotransmiterskih sistemov, vključno s tistimi, ki kot mediatorje uporabljajo ekscitatorne in inhibitorne aminokisline, serotonin, dopamin in enkefaline, čeprav ni znano, ali so ti učinki posledica neposrednega delovanja valprojske kisline ali pa jih posreduje okrepljen GABAergičen prenos. Pri terapevtskih koncentracijah valprojska kislina zavira dolgotrajne ponavljajoče se razelektritve, ki jih povzroča depolarizacija kortikalnih in spinalnih nevronov pri miših (McLean, Macdonald, 1986). Ta učinek je očitno posledica upočasnitve okrevanja napetostno odvisnih natrijevih kanalov po njihovi inaktivaciji.

Učinkovitost valprojske kisline kot zdravila proti migreni je mogoče pojasniti z njenim delovanjem na različnih ravneh migrenske kaskade. Na primer, z valprojsko kislino povzročeno povečanje GABAergičnega prenosa lahko zavre patološke procese v skorji, ki so domnevno osnova migrenske avre. Dokazano je tudi, da valprojska kislina zmanjšuje ekstravazacijo plazemskih beljakovin v glodalskem modelu nevrogenega vnetja možganskih ovojnic. Ta učinek blokira antagonist receptorjev GABA _A bikukulin, vendar ga posnemajo zdravila, ki delujejo na kompleks receptorjev GABA _A, vključno z muscimolom, benzodiazepini, zolpidemom in nevrosteroidom alopregnanolonom. Na ravni kaudalnega trigeminalnega jedra, kjer se pretežno končajo meningealna aferentna vlakna, je bilo dokazano, da valprojska kislina zmanjša aktivacijo nevronov plasti I in II po intracisternalni aplikaciji kapsaicina. Zdi se, da ta učinek posredujejo receptorji GABA, saj ga posnemata butalbital in alopregnanolon, blokira pa ga antagonist receptorjev GABA _A bikukulin.

Strukturno je gabapentin GABA, kovalentno vezan na lipofilni cikloheksanski obroč. Za razliko od GABA gabapentin zlahka prehaja krvno-možgansko pregrado. Čeprav je bil gabapentin razvit kot centralno delujoči agonist receptorjev GABA, se ne veže na receptorje GABA in ne posnema delovanja GABA, ko je iontoforetsko dostavljen nevronom v primarni kulturi. Zdi se, da gabapentin deluje tako, da poveča sproščanje GABA preko neznanih mehanizmov. Njegove molekularne tarče so lahko blizu ali enake mestu, ki spominja na transportni protein L-aminokislin. Gabapentin nima trajnega učinka na podaljšano ponavljajoče se proženje nevronov in nima pomembnega vpliva na delovanje kalcijevih kanalčkov. Zdravilo ne deluje na receptorje nevrotransmiterjev ali vezavna mesta ionskih kanalčkov. Ker se zdi, da gabapentin zvišuje sinaptične ravni GABA, njegov učinek verjetno posredujejo receptorji GABA in je zato lahko podoben učinkom valprojske kisline na glavobol.

Uporaba karbamazepina in fenitoina za profilakso migrene temelji na nedokazani hipotezi, da je migrena povezana z epilepsijo. Karbamazepin je iminostilben s strukturo, ki spominja na triciklične antidepresive in fenitoin. Njegov mehanizem delovanja ni povsem razumljen. Dokazano je, da je karbamazepin učinkovit v več različnih eksperimentalnih modelih epilepsije. Fenitoin zavira širjenje epileptične aktivnosti, ki jo povzroča elektrošok, z zmanjšanjem vzdražnosti membrane. Njegova sposobnost zmanjšanja poetetanične potenciacije v zvezdastem gangliju in hrbtenjači podgan lahko kaže na morebitne dodatne mehanizme pri zdravljenju nevralgij.

Nesteroidna protivnetna zdravila

Nesteroidna protivnetna, analgetična in antipiretična zdravila se pogosto uporabljajo tako za lajšanje glavobolov kot za njihovo preprečevanje. Ta zdravila blokirajo ciklooksigenazo, ki pretvarja arahidonsko kislino v prostaglandine in tromboksan, vendar imajo minimalen učinek na lipoksigenazo, ki zagotavlja proizvodnjo levkotrienov. Večina sodobnih nesteroidnih protivnetnih zdravil zavira ciklooksigenazo tipa 1 in 2. Domneva se, da zaviranje ciklooksigenaze tipa 2 vsaj delno posreduje pri antipiretičnih, analgetičnih in protivnetnih učinkih nesteroidnih protivnetnih zdravil, medtem ko zaviranje ciklooksigenaze tipa 1 povzroča neželene stranske učinke (predvsem razjedo na želodcu), ki so povezani z zmanjšanjem proizvodnje prostaglandinov in tromboksana. Medtem ko imajo aspirin, indometacin in ibuprofen večjo afiniteto za ciklooksigenazo tipa 1 kot za ciklooksigenazo tipa 2, diklofenak in naproksen zavirata obe izoobliki encima z enako intenzivnostjo. Zdravila, ki prednostno blokirajo ciklooksigenazo tipa 2, se trenutno ne uporabljajo za zdravljenje glavobola. Za zdravljenje osteoartritisa se uporabljajo meloksikam in druga zdravila, za katera je bilo in vitro dokazano, da imajo določeno selektivnost za COX-2.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) vključujejo salicilne kisline, vključno z aspirinom, ki ireverzibilno acetilira COX, in več drugih razredov organskih kislin, vključno z derivati propionske kisline (npr. ibuprofen, naproksen, ketoprofen, flurbiprofen), derivati ocetne kisline (npr. indometacin in diklofenak) in enolinske kisline (npr. piroksikam), ki vse tekmujejo z arahidonsko kislino za aktivna mesta na COX. Čeprav ima acetaminofen majhen protivnetni učinek in je učinkovitejši kot antipiretik in analgetik, nima nekaterih stranskih učinkov NSAID, kot so poškodbe prebavil ali blokada agregacije trombocitov.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) običajno uvrščamo med blage analgetike, vendar sta vrsta in intenzivnost bolečine pomembna dejavnika pri ocenjevanju analgetične aktivnosti. NSAID so na primer boljša od opioidov pri nekaterih oblikah pooperativne bolečine. Še posebej učinkovita so tudi, kadar vnetje senzibilizira receptorje za bolečino na mehanske in kemične dražljaje, ki so običajno neboleči. Ta senzibilizacija je verjetno posledica znižanja praga vzbujanja polimodalnega nociceptorja, ki se nahaja na vlaknih C. Vlogo lahko igra tudi povečana vzdraženost centralnih nevronov v hrbtenjači. Čeprav natančen mehanizem delovanja NSAID na centralne strukture ni znan, lahko ta zdravila zavirajo sintezo prostaglandinov v možganskih nevronih, kar upočasni kroženje noradrenalina in serotonina ter blokira sproščanje serotonina kot odziv na boleče dražljaje. Dokazano je tudi, da aspirin in ketorolak zavirata kaudalno jedro trigeminalnega živca pri mačkah.

Bradikinin, ki se sprošča iz plazemskega kininogena, in citokini, kot so faktor tumorske nekroze, interlevkin-1 in interlevkin-8, so še posebej pomembni pri razvoju bolečine, povezane z vnetjem. Te snovi spodbujajo sproščanje prostaglandinov in morda tudi drugih snovi, ki povzročajo hiperalgezijo. Nevropeptidi, kot sta snov P in CGRP, lahko prav tako sodelujejo pri patogenezi sindroma bolečine. Dokazano je, da indometacin in acetilsalicilna kislina blokirata meningealno nevrogeno vnetje po stimulaciji trigeminalnega ganglija ali dajanju snovi P. Ta zaviralni učinek se opazi v 5 minutah po stimulaciji trigeminalnega ganglija, kar izključuje pomembno vlogo inducibilnega COX-2 v mehanizmu delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) v tem modelu.

Opioidi

Opioidi zmanjšujejo odziv na bolečinske dražljaje z delovanjem na različna področja osrednjega živčevja, vključno s periakveduktalno sivo snovjo, rostralno-ventralno medulo oblongato, črno substanco in zadnjim rogom hrbtenjače. Učinke endogenih ligandov posreduje več podrazredov glavnih kategorij opioidnih receptorjev. Identificirane so bile tri različne družine endogenih peptidov: enkefalini, endorfini in idinorfini. Vsak od teh peptidov izhaja iz ločenega predhodnika in ima drugačno porazdelitev v možganih.

Čeprav je morfin relativno selektiven za receptorje mu, lahko interagira z drugimi tipi receptorjev, zlasti pri visokih odmerkih. Večina opioidov, ki se uporabljajo klinično, vključno z meperidinom, je relativno selektivnih za receptorje mu, kar odraža njihovo bližino morfinu. Kodein ima zelo nizko afiniteto za opioidne receptorje, njegovi analgetični učinki pa so posledica pretvorbe v morfin. Tudi propoksifen se prednostno veže na receptorje mu, čeprav manj selektivno kot morfin, kar povzroča analgetične učinke in druge osrednje učinke, podobne opioidom, podobnim morfinu. Čeprav so bili razviti zelo selektivni agonisti receptorjev mu, so antagonisti pri prepoznavanju teh receptorjev bolj uporabni. Z uporabo antagonistov so raziskovalci ugotovili, da morfin povzroča analgezijo na spinalni (mu2) ali supraspinalni (mu2) ravni. Pri sistemski uporabi morfin deluje predvsem na supraspinalne receptorje mu2. Hkrati pa depresijo dihanja in zaprtje, povezano z oslabljeno motiliteto prebavil, pojasnjujemo predvsem z njegovim delovanjem na receptorje mu2.

V hrbtenjači in verjetno v trigeminalnem jedru učinke opioidov posreduje aktivacija inhibitornih receptorjev, ki se presinaptično nahajajo na primarnih aferentnih vlaknih, in postsinaptična hiperpolarizacija projekcijskih nevronov. Morfin blokira učinek eksogeno aplicirane snovi P z inhibitornim postsinaptičnim delovanjem na internevrone in projekcijske nevrone spinotalamičnega trakta, ki pošiljajo neceptivne informacije v višje centre možganov. Poleg tega periferni receptorji modulirajo vzdražljivost majhnih aferentnih končičev, ki oživčujejo vneta tkiva in zmanjšujejo hiperalgezijo.

V periakveduktalni sivi snovi opioidni agonisti posredno aktivirajo bulbospinalne trakte in rostralne projekcije do prednjega dela možganov ter modulirajo aferentni tok do struktur možganskega debla.

Triciklični antidepresivi

Antidepresivi se že vrsto let uporabljajo za zdravljenje bolečine, ker zmanjšujejo pridruženo depresijo. Vendar pa dejstvo, da je amitriptilin edini antidepresiv, za katerega je dokazano, da preprečuje migrenske napade, kaže, da antimigrenski učinek ni posledica antidepresivnega učinka. Prvotno so mislili, da triciklični antidepresivi svoj terapevtski učinek dosežejo s povečanjem koncentracije noradrenalina in serotonina v sinaptični špranji, kar povzroča prilagoditvene spremembe v postsinaptičnih receptorjih, vključno z beta-adrenergičnimi receptorji in receptorji 5-HT2 _. Imipramin in selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina fluoksetin delujeta podobno kot amitriptilin, vendar imata le minimalne profilaktične učinke na migreno.

Predlagano je bilo, da bi učinek amitriptilina lahko pojasnili z blokado receptorjev 5-HT2A _, vendar so študije pokazale, da delovanje antiserotoninskih zdravil ni povezano z blokado te vrste receptorjev. Kot možen mehanizem delovanja je bila upoštevana tudi blokada žilnih receptorjev 5-HT2B _. Zanimiv je podatek, da amitriptilin oslabi vnetno hiperalgezijo pri podganah zaradi mehanizma, ki ni povezan z zaviranjem ponovnega privzema monoaminov, verjetno zaradi blokade receptorjev NMDA. Pomen tega mehanizma delovanja potrjujejo podatki, da drugi triciklični antidepresivi, kot je desipramin, pa tudi ciproheptadin in karbamazepin, v določeni koncentraciji zmanjšajo povečanje znotrajceličnega Ca2 ⁺ v nevronskih kulturah, ki ga posreduje aktivacija receptorjev NMDA.

Antagonisti kalcijevih kanalčkov

Antagonisti kalcijevih kanalčkov (kalcijevi antagonisti), znani tudi kot zaviralci počasnih kanalčkov ali zaviralci vstopa Ca2 ⁺, so heterogena skupina zdravil, ki vključuje več razredov zdravil, ki blokirajo različne vrste Ca2 ⁺ kanalčkov. Razlog za uporabo antagonistov kalcijevih kanalčkov kot profilaktičnih sredstev za migrenske napade je bila njihova sposobnost preprečevanja možganskega vazospazma in zaščite živčnih celic pred hipoksijo, za katero naj bi se pojavila med migrenskimi napadi. Vendar pa se ti pojavi danes štejejo za manj pomembne pri migreni. Nimodipin je pri preprečevanju s kalcijem povzročenega spazma možganskih in temporalnih arterij pri ljudeh učinkovitejši od flunarizina. Vendar je to v nasprotju s podatki, ki kažejo, da je flunarizin najučinkovitejši antagonist kalcijevih kanalčkov pri preprečevanju migrenskih napadov, medtem ko je učinkovitost nimodipina v najboljšem primeru minimalna. To daje razlog za domnevo, da je učinek flunarizina povezan z njegovim neposrednim delovanjem na centralni živčni sistem.

Blokada kalcijevih kanalčkov ni edini mehanizem delovanja flunarizina, ki interagira tudi s centralnimi histaminergičnimi, dopaminergičnimi in serotonergičnimi receptorji. Domneva se, da antagonisti kalcijevih kanalčkov preprečujejo migrenske napade z zaviranjem depresije širjenja kortikalne možganske stene (CSD), ki je možen vzrok migrenskih napadov. Vendar so le visoki odmerki flunarizina lahko zvišali prag CSD, druge študije pa teh podatkov niso uspele ponoviti. Intraventrikularno dajanje antagonistov kalcijevih kanalčkov mišim je povzročilo analgezijo, vendar je bil nimodipin v tem modelu učinkovitejši od flunarizina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta

Sposobnost zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta za preprečevanje migrenskih napadov so znanstveniki po naključju odkrili, ko so poročali o zmanjšanju resnosti migrene pri bolniku z angino pektoris, ki je jemal propranolol. Številne klinične študije so potrdile učinkovitost propranolola in drugih zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta, vključno z nadololom, metoprololom in timololom. Nasprotno pa se je številna druga zdravila, vključno z acetabutololom, oksprenololom, alprenololom in pindololom, izkazala za neučinkovita pri migreni. V zvezi s tem se domneva, da imajo antimigrenski učinek le tista zdravila, ki nimajo intrinzične simpatomimetične aktivnosti.

Nekateri zaviralci adrenergičnih receptorjev beta interagirajo z receptorji 5-HT1A _v možganih tako pri živalih kot pri ljudeh. Stimulacija teh receptorjev na serotonergičnih nevronih v jedrih raphe zavira njihovo sproščanje. Propranolol lahko blokira zaviralni učinek agonistov receptorjev 5- _{HT1A. Vendar pa se zaviralci adrenergičnih receptorjev beta zelo razlikujejo po afiniteti do receptorjev 5-HT1A}. Na primer, pindolol, zdravilo, ki ima na tem področju še posebej izrazito lastnost, nima antimigrenskega delovanja. Nasprotno pa imajo številni zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, ki imajo antimigrensko delovanje, vključno s propranololom in timololom, le zmerno afiniteto do receptorjev 5-HT1A _. Posledično ni korelacije med afiniteto do te vrste receptorjev in antimigrenskim delovanjem. Poleg tega atenolol sploh ne interagira z vsemi podtipi receptorjev 5-HT, vendar je, kot sta pokazali dve neodvisni klinični študiji, učinkovito antimigrensko sredstvo. Zato antimigrenskega učinka nekaterih zaviralcev beta ni mogoče pojasniti le z njihovo sposobnostjo blokiranja receptorjev 5-HT.

Po nekaterih podatkih je mogoče antimigrenski učinek zaviralcev beta pojasniti z njihovim učinkom na osrednji kateholaminergični sistem. V študiji kontingentnega negativnega odklona (KND) - počasnega negativnega možganskega potenciala, povezanega z dogodki, zabeleženimi z uporabo površinskih elektrod med izvajanjem naloge na preprosto psihomotorično reakcijo z opozorilnim dražljajem - je bilo dokazano, da je pri nezdravljenih bolnikih z migreno v primerjavi z zdravimi posamezniki in posamezniki, ki trpijo za tenzijskim glavobolom, ta potencial znatno povečan, njegovo ugašanje pa oslabljeno. Vendar pa se KND na ozadju zdravljenja z zaviralci beta normalizira. To kaže, da je sposobnost teh zdravil za preprečevanje migrenskih napadov mogoče pojasniti z njihovim učinkom na osrednji živčni sistem. Vendar je treba opozoriti, da čeprav atenolol slabo prodira skozi krvno-možgansko pregrado, je dokaj učinkovito sredstvo proti migreni. Tako mehanizem delovanja zaviralcev beta pri migreni ostaja nejasen.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antagonisti dopaminskih receptorjev

Fenotiazini, kot sta klorpromazin ali proklorperazin, imajo triobročno strukturo, v kateri sta dva benzenska obroča povezana z atomi žvepla in dušika, od atoma dušika pa se razteza ogljikova stranska veriga. V nenehno rastočo skupino heterocikličnih nevroleptikov spadajo tudi entaciomerni substituirani benzamidi, med katere spada metoklopramid, ki se pogosto uporablja pri boleznih prebavil. Fenotiazini in benzamidi so antagonisti dopaminskih receptorjev s širokim spektrom farmakološkega delovanja. Imajo tudi blokirni učinek različne intenzivnosti na serotoninske in histaminske receptorje, adrenergične in holinergične receptorje.

Fenotiazini in benzamidi blokirajo slabost in bruhanje, ki ju povzročajo apomorfin in nekateri ergot alkaloidi, ki interagirajo s centralnimi dopaminskimi receptorji v kemoreceptorski sprožilni coni podolgovate hrbtenjače. Antiemetični učinek večine nevroleptikov se pojavi pri nizkih odmerkih. Učinka zdravil ali drugih dejavnikov, ki povzročajo bruhanje zaradi njihovega delovanja na nodozni ganglij ali lokalno na prebavila, nevroleptiki ne blokirajo, čeprav zelo aktivni piperazini in butirofenoni včasih lajšajo slabost, ki jo povzroča vestibularna stimulacija.

Čeprav mehanizem delovanja fenotiazinov pri migreni ni znan, se domneva, da klorpromazin lahko vpliva na serotonergični prenos. Druga možna razlaga je, da antipsihotični učinek povzroča indiferenco do bolečine, kar vodi v njeno slabitev.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Druge snovi

Litij. Je najlažja alkalijska kovina in si deli lastnosti z natrijevimi in kalijevimi ioni. Čeprav so v živalskih tkivih prisotne sledi litija, njegova fiziološka vloga ostaja neznana. Kot terapevtski učinkovini se trenutno uporabljata dve litijevi soli, litijev karbonat in litijev citrat. Pri terapevtskih koncentracijah litijevi ioni (Li ⁺ ) nimajo pomembnega psihotropnega učinka na zdrave posameznike, kar jih loči od drugih psihotropnih učinkovin. Litijeve soli so bile v psihiatrijo uvedene leta 1949 za zdravljenje manije. Čeprav njihov natančen mehanizem delovanja ni znan, so bili raziskani številni vidiki njihovega celičnega delovanja. Pomembna značilnost Li ⁺, ki ga loči od natrijevih in kalijevih ionov, je majhen gradient porazdelitve po bioloških membranah. Čeprav lahko litij nadomesti natrij pri ustvarjanju akcijskega potenciala v živčni celici, ga ni mogoče šteti za ustrezen substrat za črpalko Na ⁺ in zato ne more vzdrževati membranskega potenciala. Ostaja nejasno, ali obstaja interakcija med Li ⁺ in transportom drugih enovalentnih ali dvovalentnih kationov v živčnih celicah.

Litij lahko moti nevronski prenos z vplivom na nevrotransmiterje, receptorje in sistem sekundarnih prenašalcev. Na primer, domneva se, da so antidepresivni, antimanični in profilaktični antimigrenski učinki litija povezani z njegovim učinkom na serotonergični prenos. Dokazano je tudi, da lahko litij vpliva na koncentracijo peptidov na različnih področjih možganov podgan. Tako dolgotrajna uporaba litija poveča imunoreaktivnost, podobno snovi P, v striatumu, nucleus accumbens in frontalnem korteksu, ne pa tudi v hipotalamusu, hipokampusu ali možganskem deblu. Ugotovljeno je bilo tudi, da litij blokira dilatacijo izolirane oftalmične arterije prašiča, ki jo povzročata snov P in vazoaktivni intenzivni peptid, ne pa tudi CGRP.

Fenelzin. Prvi zaviralci monoaminooksidaze (MAO), ki so se uporabljali pri zdravljenju depresije, so bili derivati hidrazina, snovi z izrazito hepatotoksičnostjo. Fenelzin je hidrazinski analog fenetilamina, substrata MAO. Hidrazinske spojine so ireverzibilni zaviralci MAO, ki delujejo na specifičnem mestu na molekuli: po oksidaciji zdravila MAO napadajo in inaktivirajo flavinsko prostetično skupino, da tvorijo aktivne intermediate. Zaviralci MAO so bili uporabljeni za profilakso migrene na podlagi predpostavke, da lahko povečajo raven endogenega serotonina. Vendar pa odprto preskušanje fenelzina ni pokazalo povezave med njegovim profilaktičnim učinkom pri migreni in povečanjem ravni 5-HT v trombocitih. Modulacija monoaminergičnega prenosa v osrednjem živčnem sistemu verjetno bolje pojasni terapevtski učinek fenelzina pri migreni. Tako kot drugi antidepresivi tudi zaviralci MAO povzročajo postopno zmanjšanje občutljivosti receptorjev 5-HT2 _in beta-adrenergičnih receptorjev v možganih.

Glukokortikoidi

Sposobni so preprečiti ali zatreti vnetje kot odziv na različne dejavnike, vključno s sevanjem, mehanskimi, kemičnimi, infekcijskimi in imunološkimi. Zatiranje vnetja je vsaj delno povezano z zaviranjem aktivnosti fosfolipaze A2, kar vodi do zmanjšanja sinteze prostaglandinov in levkotrienov ter lahko pojasni antimigrenski učinek teh zdravil. Pri zatiranju vnetja z glukokortikoidi sodelujejo različni mehanizmi. Trenutno je znano, da glukokortikoidi zavirajo nastajanje dejavnikov, ki so ključni za nastanek vnetnega odziva. Posledično se zmanjša sproščanje vazoaktivnih in kemotoksičnih dejavnikov, izločanje lipolitičnih in proteolitičnih encimov ter oslabi ekstravazacija levkocitov. Glukokortikoidi zavirajo tudi nastajanje interlevkinov (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) in faktorja tumorske nekroze alfa (TNFa).

Dokazano je, da deksametazon selektivno zavira izražanje ciklooksigenaze-2. Zato je ta encim lahko dodatna tarča za glukokortikoidi. Poleg tega imajo deksametazon in drugi glukokortikoidi antiemetične učinke, čeprav mehanizem tega učinka ni znan.