Zdravila za zdravljenje glavobola

Zdravila, ki se uporabljajo za glavobole

Alkaloidi ergot

Ergot alkaloidi se že več kot pol stoletja pogosto uporabljajo za lajšanje in preprečevanje napadov migrene in glavobola v grozdih. Uporaba teh zdravil temelji predvsem na dolgoročnih kliničnih izkušnjah in ne na rezultatih kontroliranih študij. Neželeni učinki vseh ergot alkaloidov so podobni, vendar so pri dihidroergotaminu manj pogosti in manj hudi kot pri ergotaminu. Seznam neželenih učinkov vključuje slabost, bruhanje, boleče mišične krče, šibkost, akrocianozo, bolečine v prsih. Kontraindikacije: nosečnost, koronarna srčna bolezen in druge srčno-žilne bolezni, periferna žilna bolezen, anamneza tromboflebitisa, Raynaudov fenomen, nenadzorovana arterijska hipertenzija, huda disfunkcija jeter in ledvic.

Ergotamin tartrat je klasično zdravilo za lajšanje napadov migrene in glavobola v grozdih. Ergotamin se pogosto proizvaja v kombinaciji z drugimi učinkovinami - kofeinom, fenobarbitalom ali alkaloidi beladonne v oblikah za peroralno uporabo, sublingualno ali kot svečke. Pri zdravljenju migrene je učinkovit odmerek od 0,25 do 2 mg, odvisno od načina uporabe. Učinkovitost ergotamina je bistveno večja, če ga jemljemo na začetku migrenskega napada. Pri uporabi ergotamina obstaja tveganje za zlorabo, ki lahko prispeva k preoblikovanju epizodičnih migrenskih napadov v kronične dnevne glavobole. Zelo redko zloraba ergotamina povzroči razvoj ergotizma, odmerek zdravila običajno presega 10 mg na teden. Za ergotizem so značilni periferna cianoza, intermitentna klavdikacija, nekroza prstov in infarkti različnih organov.

Pri lajšanju napada glavobola v grozdih je zaradi hitrejšega začetka delovanja boljše jemati zdravilo sublingvalno (1-2 mg) kot peroralno. Dolga leta je bil ergotamin edino preventivno zdravilo za glavobole v grozdih in se je uporabljal v odmerku 2-4 mg (peroralno ali v svečkah). Praviloma bolniki s glavoboli v grozdih ergotamin dobro prenašajo. Vendar pa je treba ergotamin, tako kot vsak vazokonstriktor, moškim, starejšim od 40 let, predpisati previdno.

Dihidroergotamin (DHE) je reducirana oblika ergot alkaloida, ki je na voljo v obliki injekcij in ima šibkejši vazokonstriktorski učinek na periferne arterije kot ergotamin. Do nedavnega je bil DHE glavno zdravilo brez opioidov za hude migrenske napade. Za razliko od ergotamina je DHE lahko učinkovit tudi med napredovalim migrenskim napadom. Pri intravenski uporabi DHE povzroča manj slabosti kot ergotamin; vendar je priporočljivo, da se pred injiciranjem DHE da antiemetik.

Za lajšanje migrenskega napada (stanje brez migrene) se DHE predpisuje na naslednji način:

1. na začetku napada - 1-2 mg DHE intramuskularno ali subkutano, v 24 urah se ne sme ponovno dati več kot 3 mg;
2. na ozadju hudega napada - 5 mg proklorperazina ali 10 mg metoklopramida intravensko, po 10-15 minutah dajte DHE intravensko v odmerku 0,75-1 mg v 2-3 minutah;
3. Če se napad ne ublaži v 30 minutah, se lahko ponovno intravensko da 0,5 mg DHE.

Najpogostejši neželeni učinek DHE je driska, ki jo je mogoče zdraviti s peroralnim difenoksilatom. Kontraindikacije za intravenski DHE vključujejo: variantno angino pektoris, nosečnost, ishemično bolezen srca, nenadzorovano hipertenzijo, periferno žilno bolezen, hudo bolezen jeter in ledvic.

DHE se uporablja tudi za lajšanje napadov glavobola v grozdih (v odmerku 0,5–1,0 mg). Glede na dvojno slepo navzkrižno študijo je intranazalna uporaba DHE zmanjšala resnost napada, ne pa tudi njegovega trajanja.

Metizergid je bil v klinično prakso uveden v šestdesetih letih prejšnjega stoletja. Bil je eno prvih zdravil za preprečevanje napadov migrene in glavobola v grozdih. Sposobnost metisergida, da zmanjša pogostost, resnost in trajanje migrenskih napadov, je bila dokazana v dvojno slepih kontroliranih preskušanjih. Priporočeni odmerek je od 2 do 8 mg/dan. Žal lahko metisergid povzroči resne zaplete v obliki retroperitonealne, perikardialne ali plevralne fibroze. Ker so ti zapleti lahko usodni, se metisergid običajno uporablja v najhujših primerih migrene, ko drugi preventivni ukrepi niso učinkoviti. Fibrotični zapleti so v zgodnji fazi reverzibilni, zato je po vsakih 6 mesecih zdravljenja z metisergidom priporočljivo vzeti 6-8 tednov premora. Zgodnji simptomi retroperitonealne fibroze vključujejo zmanjšano izločanje urina in bolečine v hrbtu ali spodnjih okončinah.

Metizergid je učinkovit pri približno 70 % bolnikov z epizodnim glavobolom v grozdih. Fibrotični zapleti so pri bolnikih s glavobolom v grozdih manj verjetni kot pri bolnikih z migreno, saj trajanje jemanja zdravila običajno ne presega 3 mesecev.

Poleg fibroze in stranskih učinkov, značilnih za ergotamine, lahko metisergid povzroči depresijo, zaspanost, omotico in periferni edem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Antagonisti kalcijevih kanalčkov (kalcijev antagonist)

Antagonisti kalcijevih kanalčkov (kalcijevi antagonisti) se uporabljajo predvsem za zdravljenje hipertenzije in vazospazma. Sprva so bili predlagani za zdravljenje migrenskih napadov kot sredstvo za zaviranje razvoja vazospastične faze. Med kalcijevimi antagonisti je flunarizin najučinkovitejši pri migreni, vendar v Združenih državah Amerike ni odobren za uporabo. Več kliničnih preskušanj nimodipina pri migreni je dalo mešane rezultate. Od drugih kalcijevih antagonistov se je le verapamil v dvojno slepih kliničnih preskušanjih izkazal za dovolj učinkovitega in se lahko uporablja za preprečevanje napadov glavobola.

Verapamil se uporablja za profilaktično zdravljenje migrene in glavobola v grozdih v odmerku 160–480 mg/dan. V dveh majhnih kontroliranih dvojno slepih preskušanjih je bil učinkovitejši pri preprečevanju migrenskih napadov kot placebo. Odprta študija je pokazala, da je verapamil zmanjšal verjetnost napadov glavobola v grozdih v 69 % primerov. V drugi dvojno slepi študiji je bil verapamil pri zdravljenju glavobola v grozdih enako učinkovit kot litij. Neželeni učinki: arterijska hipotenzija, edem, utrujenost, slabost, zaprtje in občasno glavobol. Zdravilo je kontraindicirano pri bradikardiji, motnjah srčne prevodnosti, sindromu bolnega sinusnega vozla in kadar so potrebni zaviralci beta.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Antidepresivi

Antidepresivi različnih farmakoloških razredov se pogosto uporabljajo pri profilaktičnem zdravljenju migrene, kroničnega tenzijskega glavobola, posttravmatskega in kroničnega dnevnega glavobola. Za profilakso migrene se uporabljajo heterociklična zdravila, kot so amitriptilin, imipramin, nortriptilin, klomipramin, doksepin in trazodon. Dokazi o učinkovitosti amitriptilina so zelo prepričljivi. Čeprav obstaja veliko zagovornikov uporabe selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina, kot so fluoksetin, sertralin in paroksetin, ni prepričljivih dokazov, ki bi podpirali njihovo učinkovitost.

Amitriptilin je terciarni amin, katerega učinkovitost pri glavobolih je bila dokazana v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah. Poleg tega je amitriptilin eno najučinkovitejših zdravljenj posttravmatskega glavobola in zdravilo izbire za kronični tenzijski glavobol in mešani glavobol z značilnostmi migrene in tenzijskega glavobola. Pri migreni se amitriptilin uporablja v odmerku od 10 do 150 mg/dan in več (ob dobri prenašalnosti). Pri kroničnem tenzijskem glavobolu in posttravmatskem glavobolu so lahko potrebni večji odmerki - do 250 mg/dan. Terapevtski učinek se lahko pojavi 4-6 tednov po začetku zdravljenja. V nekaterih primerih je uporaba amitriptilina omejena zaradi njegovih antiholinergičnih stranskih učinkov - suhih ust, tahikardije, zaprtja in zastajanja urina. Drugi možni stranski učinki vključujejo znižanje praga epileptične aktivnosti, povečan apetit, povečano fotosenzitivnost kože in sedativni učinek, ki je še posebej pogost. Za zmanjšanje sedativnega učinka se amitriptilin predpiše enkratno, 1-2 uri pred spanjem, zdravljenje pa se začne z nizkim odmerkom (npr. 10 mg/dan), nato pa se odmerek počasi povečuje več tednov (npr. za 10 mg vsakih 1-2 tedna). Kontraindikacije vključujejo nedavni miokardni infarkt, sočasno uporabo drugih tricikličnih antidepresivov ali zaviralcev MAO, glavkom zaprtega zakotja, zastajanje urina, nosečnost, srčno-žilne bolezni, bolezni ledvic ali jeter.

Doksepin je še en triciklični antidepresiv, ki lahko zmanjša resnost tenzijskih glavobolov. Doksepin se predpisuje v odmerku od 10 do 150 mg/dan. Neželeni učinki in kontraindikacije so enaki kot pri amitriptilinu.

Maprotilin je tetraciklični antidepresiv, ki je lahko uporaben pri kroničnem tenzijskem glavobolu. V majhni, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji je maprotilin v odmerku 75 mg/dan zmanjšal resnost glavobola za 25 % in povečal število dni brez glavobola za 40 %. Pri odmerku 25–150 mg/dan se zdravilo uporablja za zdravljenje depresije. Pri bolnikih z glavobolom je treba poskusiti z maprotilinom v nizkem odmerku. Neželeni učinki vključujejo zaspanost, tahikardijo in znižanje praga za epileptično aktivnost. Kontraindikacije vključujejo nedavni miokardni infarkt, potrebo po sočasni uporabi zaviralcev MAO in epilepsijo.

Fluoksetin je selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina, za katerega so poročali, da zmanjša resnost migrene pri odmerku 20–40 mg/dan. Vendar pa v veliki s placebom nadzorovani študiji 20 mg/dan ni imelo učinka na migreno, je pa pri bolnikih s kroničnim vsakodnevnim glavobolom znatno izboljšalo stanje. Fluoksetin se včasih empirično uporablja za kronični tenzijski glavobol. Med stranskimi učinki so nespečnost, bolečine v trebuhu in tremor. Kontraindikacije vključujejo preobčutljivost na zdravilo, potrebo po zaviralcih MAO in bolezen jeter.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antikonvulzivi

Antikonvulzivi, kot sta fenitoin in karbamazepin, se empirično uporabljajo za migreno in bolečine v obrazu že vrsto let. Prepričljivi dokazi o učinkovitosti obstajajo le za en antikonvulziv, valprojsko kislino. Predhodni podatki kažejo, da sta gabapentin in topiramat lahko učinkovita pri migreni.

Valprojska kislina je zdravilo, ki se je relativno nedavno začelo uporabljati za profilakso migrene. Sposobnost valprojske kisline oziroma natrijevega divalproeksa za zmanjšanje pogostosti migrenskih napadov je bila dokazana v več dvojno slepih kontroliranih kliničnih preskušanjih. Majhna odprta preskušanja so pokazala učinkovitost teh zdravil pri glavobolu v grozdih in kroničnem dnevnem glavobolu. Zdravljenje z natrijevim divalproeksom se začne z odmerkom 125–250 mg/dan, nato se odmerek poveča za 125 mg vsakih 1–2 tedna, dokler se ne doseže znatno zmanjšanje pogostosti glavobolov. Učinkovit odmerek se giblje od 750 do 2000 mg/dan v 3 odmerkih. Cilj je doseči največji terapevtski učinek z minimalnimi prenašanimi stranskimi učinki. Neželeni učinki valprojske kisline vključujejo slabost, zaspanost, tremor, prehodno izpadanje las, povečanje telesne mase, zaviranje agregacije trombocitov in minimalne spremembe testov delovanja jeter. Pri otrocih lahko valprojska kislina povzroči simptome, podobne Reyevemu sindromu. Tako kot drugi antikonvulzivi ima tudi valprojska kislina teratogeni učinek. Pri jemanju zdravila v prvem trimesečju nosečnosti se 1-2 % otrok rodi z okvarami nevralne cevi. Kontraindikacije za predpisovanje valprojske kisline: bolezen jeter, predvidena operacija, nosečnost, motnje strjevanja krvi.

Gabapentin je antikonvulziv, ki lahko v majhni, dvojno slepi, odprti študiji prepreči migrenske napade. Neželeni učinki vključujejo le prehodno zaspanost in blago omotico. Zaradi relativno benignih stranskih učinkov gabapentina je to obetavno zdravilo, vendar je treba njegov antimigrenski učinek podrobneje preučiti.

Acetazolamid je zaviralec karboanhidraze, ki se predpisuje v odmerku 500–1000 mg dvakrat na dan za zdravljenje benigne intrakranialne hipertenzije. Zdravilo deluje tako, da zavira nastajanje cerebrospinalne tekočine. Acetazolamid se včasih uporablja tudi v odmerku 250 mg dvakrat na dan za preprečevanje akutne gorske bolezni, katere ena glavnih manifestacij je glavobol. Med stranskimi učinki so parestezija, nefrolitiaza, anoreksija, prebavne motnje, prehodna kratkovidnost, zaspanost in utrujenost. Obstajajo posamezna poročila o ledvični disfunkciji, ki spominja na sulfanilamidno nefropatijo. Zdravilo je kontraindicirano pri bolnikih z nefrolitiazo, odpovedjo jeter ali odpovedjo ledvic.

Acetaminofen je analgetik in antipiretik, ki je v odmerku 650–1000 mg pogosto zelo učinkovit pri zdravljenju blagih migren in tenzijskih glavobolov. Pri hudih glavobolih je acetaminofen pogosto neučinkovit, vendar se njegova učinkovitost lahko znatno poveča v kombinaciji z barbiturati, kofeinom ali opioidi. Blage do zmerne glavobole med nosečnostjo je treba zdraviti z acetaminofenom. Želodčni neželeni učinki acetaminofena so veliko manj izraziti kot pri nesteroidnih protivnetnih zdravilih. Na splošno so neželeni učinki pri jemanju zdravila v terapevtskih odmerkih redki. Toksični odmerki zdravila lahko povzročijo nekrozo jeter.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta se pogosto uporabljajo kot antihipertenzivna sredstva. V kliničnih preskušanjih so protimigrenski učinek pokazali pri petih zdravilih, vključno z neselektivnimi zaviralci adrenergičnih receptorjev beta propranololom v odmerku 40–200 mg/dan, nadololom v odmerku 20–80 mg/dan, timololom v odmerku 20–60 mg/dan ter zaviralci adrenergičnih receptorjev beta atenololom – 25–150 mg/dan in metoprololom – 50–250 mg/dan. Neželeni učinki teh zdravil vključujejo zmanjšano sposobnost širjenja bronhijev, arterijsko hipotenzijo, bradikardijo, utrujenost, omotico, prebavne motnje (slabost, driska, zaprtje), depresijo, motnje spanja, izgubo spomina. Kontraindikacije: bronhialna astma, kronična obstruktivna pljučna bolezen, srčno popuščanje, motnje srčne prevodnosti, periferna žilna bolezen, sladkorna bolezen z nestabilno ravnjo sladkorja v krvi.

Busperon je azapironski anksiolitik, delni agonist receptorjev 5-HT1A _. Poročali so, da je v odmerku 30 mg/dan pri profilaktičnem zdravljenju kroničnega tenzijskega glavobola enako učinkovit kot amitriptilin v odmerku 50 mg/dan. Neželeni učinki: omotica, slabost, glavobol, razdražljivost, vznemirjenost. Kontraindikacije: preobčutljivost za zdravilo, jemanje zaviralcev MAO.

Butalbital je barbiturat, ki je (v količini 50 mg) skupaj s kofeinom (50 mg), aspirinom (325 mg) ali acetaminofenom (325–500 mg) del več kombiniranih analgetikov, ki se pogosto uporabljajo za zdravljenje migren in tenzijskih glavobolov. Nekatera zdravila vsebujejo tudi kodein. Priporočeni odmerek je 2 tableti vsake 4 ure, vendar ne več kot 6 tablet na dan. Te kombinacije so primerne za redke epizode zmernih do hudih glavobolov. Če pa se ta zdravila uporabljajo pogosteje kot enkrat na teden, obstaja tveganje za zlorabo in povratne glavobole. Pri uporabi butalbitala se morajo tako zdravniki kot bolniki zavedati tveganja zlorabe. Neželeni učinki: zaspanost, omotica, zasoplost, prebavne motnje. Kombinirani analgetiki so kontraindicirani v primeru preobčutljivosti na katero koli od njihovih sestavin, anamneze odvisnosti od zdravil ter patologije ledvic in jeter.

Izometepten mukat je blag vazokonstriktor (65 mg na kapsulo), ki se uporablja v kombinaciji z acetaminofenom (325 mg) in blagim sedativom dikloralfenazonom (100 mg). Uporablja se za lajšanje zmernih tenzijskih glavobolov in migrenskih bolečin. Ob pojavu glavobola vzemite 2 kapsuli, nato odmerek ponovite po 1 kapsulo vsako uro, vendar ne več kot 5 kapsul v 12 urah. Neželeni učinki: omotica, tahikardija, občasno - kožni izpuščaji. Izkušnje kažejo, da to zdravilo manj verjetno povzroča povratne glavobole kot drugi kombinirani analgetiki, vendar tako kot kateri koli drug analgetik ni priporočljivo, da ga uporabljate vsakodnevno. Kontraindikacije: glavkom, huda bolezen jeter, ledvic ali srca, arterijska hipertenzija, potreba po jemanju zaviralcev MAO.

Kortikosteroidi se pogosto dajejo intravensko pri zdravljenju statusa migrainosus in na zdravljenje odpornega glavobola v grozdih. V teh primerih se najpogosteje uporablja deksametazon, ki se daje intravensko v odmerku 12–20 mg. Pri kroničnih in epizodičnih oblikah glavobola v grozdih, pa tudi pri statusu migrainosus, se prednizolon predpisuje tudi peroralno v postopoma zmanjševajočem se odmerku po intravenskem deksametazonu ali od samega začetka zdravljenja. Vendar pa učinkovitost kortikosteroidov pri glavobolu v grozdih ni bila dokazana v kontroliranih kliničnih preskušanjih. Prednizolon se običajno predpisuje v odmerku 60–80 mg na dan en teden, nato pa se zdravilo postopoma ukine v 2–4 tednih. Odmerke je treba izbrati individualno. Neželeni učinki: hipernatremija, hipokaliemija, osteoporoza, aseptična nekroza kolka, razjeda na želodcu, krvavitve v prebavilih, hiperglikemija, hipertenzija, duševne motnje, povečanje telesne mase. Kortikosteroidi so kontraindicirani pri mikobakterijskih ali sistemskih glivičnih okužbah, očesnem herpesu in če obstaja preobčutljivost na ta zdravila v anamnezi.

Litijev karbonat se uporablja za profilaktično zdravljenje epizodnega in kroničnega glavobola v grozdih. Njegova učinkovitost je bila dokazana v več kot 20 odprtih kliničnih preskušanjih. Ker ima zdravilo ozko terapevtsko okno, je priporočljivo, da se vsebnost litija v serumu preveri 12 ur po dajanju med zdravljenjem. Terapevtska koncentracija v krvi je od 0,3 do 0,8 mmol/l. Pri glavobolu v grozdih ima litij terapevtski učinek že pri nizki koncentraciji v krvi. Ob sočasni uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) in tiazidnih diuretikov se lahko koncentracija litija v serumu poveča. V povprečju se dnevni odmerek litija giblje od 600 do 900 mg, vendar ga je treba prilagoditi glede na koncentracijo zdravila v serumu. Neželeni učinki: tremor rok, poliurija, žeja, slabost, driska, mišična oslabelost, ataksija, motnje akomodacije, omotica. Kontraindikacije: huda izčrpanost, bolezni ledvic in srca, dehidracija, ginatremija, potreba po jemanju diuretikov ali zaviralcev angiotenzinske konvertaze.

Metoklopramid je derivat benzamida, ki se pogosto kombinira z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) ali dihidrohexanilheksametazolinom (DHE) za lajšanje hudih migrenskih napadov. V dvojno slepi študiji se je izkazalo, da je metoklopramid (10 mg intravensko) pri lajšanju hudih migrenskih napadov na urgenci boljši od placeba, če se uporablja sam. To je nekoliko presenetljivo, saj druge študije niso pokazale dodatnega lajšanja slabosti ali povečanja analgetičnega učinka, ko je bil metoklopramid dodan ergotaminu. Priporočeni odmerek: 5–10 mg intravensko. Neželeni učinki: akatizija, zaspanost, distonična reakcija. Kontraindikacije: potreba po nevroleptikih, nosečnost, dojenje, feokromocitom.

Nevroleptiki se uporabljajo kot alternativa opioidnim analgetikom ali vazokonstriktorjem na urgenci za lajšanje hudih migrenskih napadov. Koristni učinki zdravil so povezani z antiemetičnimi, prokinetičnimi in sedativnimi učinki.

Klorpromazin je nevroleptik, pridobljen iz fenotiazina, ki se včasih uporablja pri hudih migrenskih napadih, kadar so vazoaktivna zdravila ali opioidi kontraindicirani ali neučinkoviti. V majhni, dvojno slepi, vzporedni študiji lajšanje bolečin s klorpromazinom ni bilo statistično značilno. V večji, slepi, primerjalni študiji je bil klorpromazin bistveno učinkovitejši od intravenskega meperidina ali dihidroergotamina. Potreba po intravenski aplikaciji, možnost razvoja arterijske hipotenzije, zaspanosti in akatizije omejujejo uporabo klorpromazina. Pred dajanjem klorpromazina je treba vzpostaviti intravenski infuzijski sistem in aplicirati 500 ml izotonične raztopine natrijevega klorida. Šele po tem se aplicira 10 mg klorpromazina, nato pa se lahko isti odmerek ponovi po 1 uri. Po dajanju zdravila je treba redno meriti krvni tlak, bolnik pa naj eno uro ostane v postelji. Namesto klorpromazina se lahko aplicira proklorperazin, 10 mg intravensko, pri čemer predhodna infuzija izotonične raztopine ni potrebna. Po potrebi se zdravilo ponovno da po 30 minutah. Neželeni učinki: ortostatska hipotenzija, zaspanost, suha usta, distonična reakcija, maligni nevroleptični sindrom. Nevroleptiki so kontraindicirani v primeru preobčutljivosti nanje, pa tudi, če je potrebno jemati druga zdravila, ki zavirajo centralni živčni sistem.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Nesteroidna protivnetna zdravila

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) imajo analgetične, protivnetne in antipiretične učinke z zaviranjem aktivnosti ciklooksigenaze. Zaviranje ciklooksigenaze blokira nastajanje provnetnih prostaglandinov in agregacijo trombocitov. Ta zdravila se lahko uporabljajo tako za lajšanje napadov migrene in tenzijskega glavobola kot za kratkotrajno preventivno zdravljenje migrene in nekaterih drugih vrst glavobola. V zvezi s tem je težko povezati profilaktično učinkovitost zdravil z njihovo sposobnostjo zaviranja delovanja trombocitov. Ni podatkov o primerjalni učinkovitosti različnih NSAID, ki bi jih pridobili v ustreznih kliničnih preskušanjih.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) se najpogosteje uporabljajo za zdravljenje primarnih glavobolov, kot sta migrena ali napetostni glavobol.

Priprave	Začetni odmerek (mg)	Ponovni odmerek (mg)
Aspirin	900–1000	975
Ibuprofen	600–800	600
Ketoprofen	50–75	50
Naprosin	500–825	500
Naproksen	550	275
Ketorolak (peroralno)	20	10
Indometacin (svečke)	50	-

Poleg tega so nekatera nesteroidna protivnetna zdravila učinkovita pri preprečevanju migren. Mednje spadajo aspirin 675 mg dvakrat na dan, naprosyl 250 mg dvakrat na dan, naproksen 550 mg dvakrat na dan, ketoprofen 50 mg trikrat na dan in mefenaminska kislina 500 mg trikrat na dan. V kontroliranih preskušanjih se je naproksen izkazal za učinkovitega pri zdravljenju menstrualne migrene, ki jo je še posebej težko zdraviti.

Neželeni učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) so povezani predvsem z negativnim učinkom na prebavila. Mednje spadajo dispepsija, driska, gastritis in povečana krvavitev. Pri dolgotrajni uporabi visokih odmerkov je možna disfunkcija ledvic. Pri toksičnih ravneh zdravil v krvi se lahko pojavi tinitus. Kontraindikacije: peptični ulkus, preobčutljivost za druga nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), kronična antikoagulantna terapija, bolezen jeter ali ledvic, starost, mlajša od 12 let.

Indometacin je metiliran derivat indola. Zdravilo je edinstveno učinkovito pri več relativno redkih oblikah glavobola, vključno s kronično paroksizmalno hemikranijo, benignim glavobolom zaradi kašlja, glavobolom, ki ga povzročata telesni napor in spolna aktivnost, ter idiopatskim prebadajočim glavobolom.

Zdravljenje teh oblik glavobola se začne z odmerkom 25 mg dvakrat na dan, nato pa se odmerek povečuje vsakih nekaj dni, dokler napadi ne prenehajo. To včasih zahteva povečanje odmerka na 150 mg/dan. Ko se stanje stabilizira, se odmerek postopoma zmanjša na najmanjšo učinkovito vrednost (običajno od 25 do 100 mg/dan). Obstajajo znatne individualne razlike v učinkovitem odmerku. Čeprav se glavoboli po prekinitvi vzdrževalnega odmerka pogosto vrnejo, so možne dolgotrajne remisije.

Indometacin lahko pri dolgotrajni uporabi povzroči resne prebavne zaplete, vključno z dispepsijo, razjedo na želodcu in krvavitvami v prebavilih. Možni so tudi drugi neželeni učinki - omotica, slabost, hemoragični izpuščaj. Pomembno je najti najmanjši učinkovit odmerek, ki zmanjša verjetnost teh neželenih učinkov. V obliki eliksirja ali svečk se indometacin bolje prenaša kot v obliki tablet. Kontraindikacije: preobčutljivost za zdravilo, bronhialna astma, urtikarija in rinitis pri uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil, peptični ulkus.

Ketorolak tremetamin je močno nesteroidno protivnetno zdravilo, ki je na voljo v obliki tablet in kot injekcijska raztopina. Zdravilo se lahko daje intramuskularno (60–90 mg) za zdravljenje hudih migrenskih napadov kot alternativa narkotičnim analgetikom, zlasti ob prisotnosti slabosti in bruhanja. Vendar pa je bila v eni študiji ta draga metoda zdravljenja manj učinkovita kot kombinacija DHE in metoklopramida. Vendar pa ima ketorolak pri nekaterih bolnikih dober učinek in je lahko še posebej uporaben v primerih, ko je intravensko dajanje oteženo ali če so vazoaktivna sredstva, kot sta DHE ali sumatriptan, kontraindicirana. Neželeni učinki: prebavne motnje, arterijska hipotenzija, kožni izpuščaji, bronhospazem, povečana krvavitev – možni so tudi pri kratkotrajni uporabi. Tako kot druga nesteroidna protivnetna zdravila lahko tudi ketorolak pri dolgotrajni uporabi povzroči nefropatijo. Kontraindikacije so enake kot pri drugih nesteroidnih protivnetnih zdravilih.

Opioidni (narkotični) analgetiki

Opioidni (narkotični) analgetiki se pogosto uporabljajo v kombiniranih pripravkih za peroralno uporabo pri zmernih do hudih napadih migrene, tenzijskega glavobola in glavobola v grozdih. Poleg tega se za lajšanje hudih migrenskih napadov na urgenci pogosto uporabljajo intramuskularni ali intravenski opioidi (npr. meperidin). Neželeni učinki vključujejo zaspanost, omotico, slabost, bruhanje, zaprtje, ataksijo in odvisnost. Kontraindikacije za uporabo narkotičnih analgetikov vključujejo preobčutljivost, odvisnost od zdravil ali potrebo po zaviralcih MAO. Peroralnim ali intranazalnim opioidom se je treba pri zdravljenju kroničnega tenzijskega glavobola izogibati, dokler niso izčrpane vse druge možnosti. Vendar pa so v nekaterih primerih, kot so nosečnost ali huda žilna bolezen, opioidni analgetiki lahko edino razpoložljivo zdravljenje. Skupina opioidnih analgetikov vključuje kodein (15–60 mg), hidrokodon (2,5–10 mg), oksikodon (5–10 mg), propoksifen (65–200 mg) in meperidin (50–100 mg). Kljub že izraženemu mnenju o nizkem tveganju zlorabe pri intranazalni uporabi butorfanola imajo bolniki z migreno zelo pogosto nagnjenost k samostojnemu povečanju odmerka zdravila.

Pred predpisovanjem opioidov za kronični glavobol je treba jasno opredeliti namen, odmerek in trajanje zdravljenja. Z bolnikom se je treba podrobno pogovoriti o možnosti ponovnega glavobola in odvisnosti.

Meperidin v kombinaciji z antiemetikom se pogosto uporablja na urgenci za zdravljenje hudih migrenskih napadov, kljub pomanjkanju dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj, ki bi podprla njegovo učinkovitost. Ena primerjalna študija je pokazala, da je manj učinkovit kot DHE. Meperidin je treba uporabljati predvsem pri bolnikih z redkimi hudimi napadi in pri bolnikih s kontraindikacijami za druga zdravila (npr. bolniki s hudo periferno, možgansko ali koronarno arterijsko boleznijo ali nosečnost).

Sumatriptan je agonist serotoninskih receptorjev, ki povzroča vazokonstrikcijo meningealnih žil in zavira nevrogeno vnetje v njih. V obsežnih dvojno slepih kliničnih preskušanjih je subkutana aplikacija 6 mg sumatriptana znatno zmanjšala glavobol v 1 uri pri 80 % bolnikov, medtem ko je placebo lajšal glavobol le v 22 % primerov (Moskowitz, Cutrer, 1993). Po aplikaciji sumatriptana so opazili tudi zmanjšanje slabosti, bruhanja, fotofobije in fonofobije. Zdravilo je bilo enako učinkovito, če je bilo aplicirano v 4 urah po začetku napada. Pri jemanju v obliki tablet (25 in 50 mg) je zdravilo delovalo veliko počasneje. Trenutno se proizvaja tudi oblika za intranazalno aplikacijo sumatriptana. Zdravilo se aplicira intranazalno v odmerku 20 mg, učinek se v tem primeru pojavi v 15–20 minutah.

Subkutana aplikacija sumatriptana omogoča hitro lajšanje napadov glavobola v grozdih. V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji je sumatriptan zmanjšal bolečino in injiciranje v beločnico pri treh četrtinah bolnikov v 15 minutah. Ker je znaten delež bolnikov s glavobolom v grozdih moških srednjih let, ki imajo veliko tveganje za koronarno srčno bolezen, je treba sumatriptan in druge vazokonstriktorje pri tej kategoriji bolnikov uporabljati previdno.

Neželeni učinki sumatriptana so običajno prehodni in vključujejo občutek pritiska v glavi, vratu in prsih, mravljinčenje v vratu in lasišču ter včasih omotico. Kontraindikacije: diagnosticirana ali domnevna ishemična bolezen srca, nosečnost, vazospastična angina pektoris, nenadzorovana hipertenzija.

Fenelzin je zaviralec MAO, ki se včasih uporablja v odmerkih od 15 do 60 mg/dan za preprečevanje migrenskih napadov pri bolnikih, ki se ne odzivajo na druga zdravljenja. Edini dokaz o njegovi učinkovitosti je prišel iz odprte študije s 25 bolniki s hudo migreno, ki se ne odzivajo na druga zdravljenja. Ti bolniki so fenelzin prejemali v odmerku 45 mg/dan do 2 leti. Pri dvajsetih se je pogostost glavobolov zmanjšala za več kot 50 %. Zdi se, da je kombinacija fenelzina s sumatriptanom varna (Diamond, 1995). Možnost hipertenzivnih kriz po zaužitju zdravil, ki vsebujejo tiramin, ali po dajanju simpatomimetičnih zdravil omejuje uporabo fenelzina; indiciran je predvsem za hude migrene, ki se ne odzivajo na druga zdravljenja. Drugi možni neželeni učinki vključujejo: ortostatsko hipotenzijo, zastajanje urina, prebavne motnje, hepatotoksičnost in motnje ejakulacije. Fenelzina se ne sme kombinirati s simpatomimetiki, vključno z antinazalnimi zdravili, antiastmatiki, anoreksigeni, drugimi zaviralci MAO in antidepresivi, ki so derivati dibenzapina. Bolniki, ki jemljejo fenelzin, morajo omejiti vnos živil, ki vsebujejo tiramin, vključno s fermentiranimi siri, alkoholnimi pijačami, kislim zeljem, klobasami, jetri, fižolom itd. Kontraindikacije za uporabo zdravila vključujejo feokromocitom, srčno popuščanje in disfunkcijo jeter.

Furosemid je diuretik zanke, ki se včasih uporablja v odmerku 40–160 mg/dan za zdravljenje benigne intrakranialne hipertenzije kot sredstvo za zaviranje nastajanja cerebrospinalne tekočine. Bolniki, ki jemljejo furosemid, morajo povečati vnos kalija. Neželeni učinki: slabost, bruhanje, anoreksija, zlatenica, vaskulitis, tinitus, omotica, motnje akomodacije, anemija, trombocitopenija, dermatitis, ortostatska hipotenzija, hipokaliemija. Kontraindikacije: preobčutljivost in nosečnost.

Ciproheptadin se še posebej pogosto uporablja kot antihistaminik. Poleg tega se v odmerkih od 4 do 24 mg/dan uporablja za preprečevanje migrenskih napadov pri otrocih in odraslih, včasih z glavobolom v grozdih. V odprti študiji je ciproheptadin v odmerku 12–24 mg/dan popolnoma odpravil napade glavobola pri 15 od 100 bolnikov in pri nadaljnjih 31 % bolnikov povzročil znatno izboljšanje. V drugi odprti študiji je bil učinkovit v 65 % primerov. Neželeni učinki: zaspanost, suha usta, zastajanje urina, povečanje telesne mase. Kontraindikacije: glavkom, preobčutljivost za zdravilo, potreba po zaviralcih MAO, peptični ulkus, hiperplazija prostate, piloroduodenalna obstrukcija.

Serotonergična sredstva

Serotonin (5-HT) je nevrotransmiter, ki se najpogosteje omenja pri razpravi o patogenezi migrene. Vendar pa je večina dokazov o njegovi vpletenosti v razvoj migrene posrednih. Na primer, med napadom se koncentracija 5-HT v trombocitih zmanjša za 30 %, v plazmi pa za 60 %. Rezerpin, ki izčrpa rezerve biogenih aminov, povzroča atipične glavobole pri bolnikih z migreno, verjetno s povečanjem sproščanja 5-HT iz znotrajceličnih depojev. Podobno lahko klorofenilpiperazin (CPP), glavni presnovek antidepresiva trazodona, pri ljudeh povzroči migreni podobno bolečino z aktiviranjem receptorjev 5-HT2B _in 5-HT2C _. Morda najbolj prepričljiv dokaz o vpletenosti 5-HT v patogenezo migrene je sposobnost zdravil, ki interagirajo z receptorji 5-HT, da lajšajo migrenske napade (ergot alkaloidi in sumatriptan) ali jih preprečujejo (metisergid, pizotifen, ciproheptadin).

Trenutno je bilo z uporabo farmakoloških metod in molekularnega kloniranja identificiranih 15 različnih vrst receptorjev 5-HT. Ker imajo zdravila za zaustavitev in preprečevanje migrene verjetno različne mehanizme delovanja, se obravnavajo ločeno.

Zdravila proti migreni. Učinkovitost pripravkov ergot alkaloidov pri migreni je bila ugotovljena v dvajsetih letih prejšnjega stoletja, vendar njihova sposobnost interakcije z receptorji 5-HT ni bila znana vse do petdesetih let prejšnjega stoletja. Farmakološko so ta zdravila zelo neselektivna in interagirajo s praktično vsemi monoaminskimi receptorji. Sprva so domnevali, da je njihov učinek pri migreni posledica povečane simpatične aktivnosti. Graham in Wolff (1938) sta predlagala, da je učinkovitost ergotamina posledica njegovega vazokonstrikcijskega delovanja na ekstrakranialne žile. Sumatriptan je bil razvit relativno pred kratkim kot rezultat sistematičnega iskanja zdravila, ki bi lahko aktiviralo vazokonstrikcijske receptorje 5-HT. Vendar pa vloga vazokonstrikcije pri antimigrenskem učinku sumatriptana in alkaloidov ergot alkaloidov ostaja nejasna. Možno je, da aktivacija receptorjev nevronov trigeminalnega ganglija ali trigeminalnega jedra možganskega debla ni nič manj pomembna, morda celo bolj.

Nevrogeno vnetje naj bi igralo pomembno vlogo pri patogenezi žilnega glavobola in mehanizmu delovanja zdravil proti migreni. Ta proces spremlja vazodilatacija, ekstravazacija plazemskih beljakovin in je posredovan s sproščanjem vazoaktivnih peptidov, kot so snov P, nevrokinin A in CGRP, iz trigeminovaskularnih senzoričnih vlaken. Tahikinini s svojim delovanjem na endotelijske receptorje inducirajo tako endotelijsko odvisno vazodilatacijo kot tudi povečano vaskularno prepustnost. CGRP inducira vazodilatacijo z aktiviranjem receptorjev na gladkih mišičnih celicah žil. Obstajajo nekateri dokazi, ki kažejo na pomen nevrogenega vnetja pri patogenezi migrenskega napada. Zlasti je bilo dokazano, da ergotamin in sumatriptan v odmerkih, primerljivih s tistimi, ki se uporabljajo za zaustavitev migrenskih napadov, blokirata vnetni proces v trdi ovojnici podgan, ki ga povzroči električna stimulacija trigeminalnih nevronov. Ta zdravila zavirajo vnetno reakcijo, tudi če jih damo 45 minut po električni stimulaciji. Poleg tega druga zdravila, ki so učinkovita pri migrenskih napadih, kot so opioidi, valprojska kislina, aspirin, vendar ne vplivajo na receptorje 5-HT, prav tako blokirajo ekstravazacijo plazemskih beljakovin.