Prirojene nevtropenije

Nevtropenija je opredeljena kot zmanjšanje števila nevtrofilcev v periferni krvi pod 1500/mcl (pri otrocih, starih od 2 tednov do 1 leta, je spodnja meja norme 1000/mcl). Zmanjšanje števila nevtrofilcev na manj kot 1000/mcl velja za blago nevtropenijo, na 500–1000/mcl – za zmerno, na manj kot 500 – za hudo nevtropenijo (agranulocitoza).

Razlikujemo prirojeno in pridobljeno nevtropenijo.

Glavni obliki prirojene nevtropenije sta dve redki bolezni, povezani s primarno okvaro v proizvodnji nevtrofilcev – huda prirojena nevtropenija (SCN) in ciklična nevtropenija (CN). Rezultati molekularno-genetskih študij v zadnjem desetletju kažejo na skupno genetsko okvaro, ki je osnova obeh bolezni.

Huda prirojena nevtropenija

Patogeneza

Huda prirojena nevtropenija je genetsko heterogen sindrom z avtosomno dominantnim vzorcem dedovanja. Predstavniki obeh spolov so prizadeti z enako pogostostjo. Najpogostejša genetska napaka pri bolnikih s SCN je mutacija v genu ELA2 (lokaliziran na kromosomu 19 p13.3), ki kodira nevtrofilno elastazo ELA-2. Mutacije v tem genu so odkrite tudi pri ciklični nevtropeniji. Pri SCN se mutacije pojavljajo vzdolž celotne dolžine gena BLA2. Molekularno presejanje gena ELA2 pri bolnikih je razkrilo približno 30 različnih mutacij. Nevtrofilna elastaza, kserinska proteaza, se nahaja v primarnih granulah nevtrofilcev in se sintetizira v fazi promielocitov. Natančna vloga tega encima ostaja nejasna, vendar se domneva, da promielociti z mutirano nevtrofilno elastazo v kostnem mozgu pospešeno apoptozirajo.

Poleg tega se v redkih primerih SCN odkrijejo mutacije v genih GFII (faktor aktivacije nevtrofilne elastaze) in 6-CSFR, ki kodirajo receptor G-CSF. Kostmannov sindrom

Kostmannov sindrom je varianta SCN, ki se deduje avtosomno recesivno.

Leta 1956 je R. Kostmann med prvimi opisal primer prirojene agranulocitoze pri šestih otrocih iz krvnega sorodstva v švedski družini s sledljivim avtosomno recesivnim dedovanjem bolezni. Pri vseh bolnikih je bila nevtropenija povezana z blokado mielopoeze v fazi promielocitov. Leta 1975 je bil objavljen opis še 10 primerov na Švedskem. Do danes je znan le en preživeli predstavnik "družine Kostmann", v kateri se je po letu 1975 rodilo še 5 otrok.

X-vezana nevtropenija (XLN)

V literaturi je opisanih več primerov X-vezane nevtropenije. Dva od teh bolnikov sta imela mutacijo v genu WASP, genu, ki je prizadet pri bolnikih z Wiskott-Aldrichovim sindromom. Zanimivo je, da kljub mutacijam v istem genu bolniki z XLN nimajo trombocitopenije ali drugih značilnosti Wiskott-Aldrichovega sindroma. Domneva se, da mutacija v XLIM vodi do trajne aktivacije proteina WASP. Vendar pa patogeneza same nevtropenije ni znana.

Simptomi X-vezane nevtropenije

Prvi znaki hude prirojene nevtropenije se pojavijo v prvih mesecih življenja. V neonatalnem obdobju se lahko pojavijo epizode nemotivirane vročine, lokalna žarišča bakterijske okužbe kože, podkožnega tkiva, dolgotrajno celjenje popkovne rane in gnojni omfalitis. Opažena sta limfadenitis in hepatosplenomegalija. Tipična manifestacija bolezni je ponavljajoči se hudi ulcerozni stomatitis in gingivitis. Bolniki trpijo zaradi gnojnega otitisa, hudih okužb dihal, ponavljajoče se pljučnice, pljučnih abscesov, okužb sečil in okužb prebavil. Brez ustreznega zdravljenja se razvijejo hudi septični procesi, sepsa, jetrni abscesi in peritonitis. Med tipične patogene spadajo različni sevi stafilokokov, psevdomonasov, E. coli in klostridij. Poleg infekcijskih manifestacij sta možna tudi zaostanek v rasti in telesnem razvoju.

Krvne preiskave od prvih mesecev življenja kažejo izrazito nevtronepijo, v večini primerov število nevtrofilcev ne presega 200/ml, tudi v primeru hude okužbe. Običajno opazimo monocitozo, povečano število trombocitov in blago anemijo. Skupno število levkocitov je zaradi monocitoze pogosto normalno. Proteinogram kaže hipergamaglobulinemijo, raven komplementa je v večini primerov normalna. Protitelesa proti nevtrofilcem niso zaznana. Pri preučevanju fagocitne funkcije nevtrofilcev so indeksi presnove superoksida blizu normalnim, absorpcijska in prebavna sposobnost nista oslabljeni. Za razliko od zdravih darovalcev nevtrofilci bolnikov izražajo CD64+ (receptor FcyR1), izražanje receptorja CD16+ FcyIII je zmanjšano. Zmanjšan je tudi odziv na IL-8.

Pri pregledu kostnega mozga na ozadju mieloidne hiperplazije se odkrije povečano število mieloblastov, prekinitev zorenja na ravni promielocitov, pogosto pa se srečamo tudi z eozinofilijo. Citogenetski pregled razkrije normalen kariotip celic kostnega mozga.

Vsi bolniki s SCN imajo veliko tveganje za razvoj mielodisplastičnega sindroma in akutne mieloične levkemije, vendar povezava med temi zapleti in zdravljenjem z G-CSF ostaja nejasna. Glede na francoski register, ki vključuje več kot 350 bolnikov s prirojeno hudo nevtropenijo, je stopnja transformacije v akutno mieloično levkemijo približno 2 % na leto. V tej skupini bolnikov niso opazili povezave med maligno transformacijo bolezni in starostjo, spolom, trajanjem zdravljenja ali odmerkom G-CSF.

Ti podatki kažejo na potrebo po stalnem spremljanju bolnikov, vključno z rednimi kliničnimi pregledi, spremljanjem laboratorijskih parametrov in mielogrami vsaj enkrat letno.

Zdravljenje X-vezane nevtropenije

Rezultati kliničnih preskušanj z uporabo glukokortikosteroidov, androgenov, litijevih pripravkov in intravenskega imunoglobulina so pokazali njihovo neučinkovitost. Pripravki faktorja stimulacije kolonij granulocitov (G-CSF), ki se uporabljajo od poznih 80. let, so pri večini bolnikov znatno izboljšali potek bolezni. Začetni dnevni odmerek je običajno 3–5 mcg/kg, nato se izbere učinkovit odmerek in pogostost dajanja zdravila. V nekaterih primerih je potrebno znatno povečanje odmerka, ki doseže 100 mcg/kg na dan ali več. Dolgoročna opazovanja bolnikov, ki prejemajo terapijo z G-CSF, kažejo, da ne opazijo zmanjšanja učinkovitosti zdravljenja, povezanega z nastajanjem protiteles in izčrpanostjo kostnega mozga. Med neželenimi učinki je najpogostejši gripi podoben sindrom, približno 5 % bolnikov razvije blago ali zmerno trombocitopenijo. Vendar pa je v nekaterih primerih terapija z G-CSF neučinkovita. Takšni primeri so indikacija za presaditev kostnega mozga in perifernih matičnih celic.

Pomemben del zdravljenja bolnikov je ustrezna antibakterijska terapija, ki je med drugim predpisana profilaktično.

Napoved

Potek bolezni je hud; brez ustreznega zdravljenja večina bolnikov umre v mladosti, stopnja umrljivosti doseže 70 %.

Ciklična nevtropenija

Ciklična nevtropenija je prav tako redka bolezen, za katero je značilno znatno (manj kot 200/ml) zmanjšanje števila nevtrofilcev v periferni krvi, ki se pojavlja s periodiko približno 3 tedne. Pogostost v populaciji je približno 1-2 primera na 1 milijon. Predstavniki obeh spolov so prizadeti z enako pogostostjo.

Patogeneza ciklične nevtropenije

Bolezen se pojavlja sporadično ali ima avtosomno dominantni vzorec dedovanja. Kot je bilo že omenjeno, temelji na mutaciji gena ELA2. V sporadičnih primerih ciklične nevtropenije so mutacije običajno lokalizirane v intronu 4 gena. Pospešena apoptoza nevtrofilnih prekurzorjev, bolj izrazita pri SCN, je pogosta značilnost teh bolezni.

Številni vidiki patofiziologije teh bolezni ostajajo nejasni, zlasti ni natančne razlage za cikličnost nevtropenije. Možno je, da se cikličnost opazi v primerih zmernega pospeševanja apoptoze, pri čemer ne pride do izgube znatnega števila predhodnikov, kot je to opaženo pri SCN. Tako so lahko različni fenotipi bolezni odvisni od specifičnih mutacij, ki določajo hitrost apoptoze mieloidnih predhodnikov.

Ni povsem jasno, zakaj se transformacija v AML pojavi le pri hudi prirojeni nevtropeniji. Morda se zaradi znatne izgube mielocitov v kostnem mozgu bolnikov s SCN intenzivneje sproščajo matične celice, ki so bolj dovzetne za levkemično transformacijo.

Simptomi ciklične nevtropenije

V primerjavi s hudo prirojeno nevtropenijo ima ciklična nevtropenija ugodnejši potek. Prvi znaki bolezni se pojavijo v prvem letu življenja. Klinično sliko zaznamujejo ponavljajoče se bakterijske okužbe različnih lokalizacij z določeno periodiko. Periodika je od 14 do 36 dni, pri 70 % bolnikov - 21 dni. Epizode nevtropenije običajno trajajo od 3 do 10 dni, po katerih se število nevtrofilcev vrne na normalne ali subnormalne vrednosti. Med nevtropenijo se poveča število monocitov. Pri bolnikih z vročino se pojavijo infekcijske in vnetne lezije kože, globokih tkiv, limfadenitis, paraproktitis. Razvijejo se hude ulcerativne lezije parodoncija, aftozni stomatitis, glositis, gingivitis. Prizadeti so tudi različni deli dihal, otitis se ponavlja. Med etiološko pomembnimi so: piogena flora, povzročitelji oportunističnih okužb, glive, Največja grožnja življenju je anaerobna bakteriemija, ki jo povzroča Clostridium spp., ki je vzrok za destruktivni enterokolitis in peritonitis.

Zdravljenje ciklične nevtropenije

Večina primerov ciklične nevtropenije se odziva na zdravljenje z G-CSF, ki se daje v odmerku 2-3 mcg/kg na dan, dnevno ali vsak drugi dan (pri nekaterih bolnikih - 2-krat na teden). Uporaba G-CSF ne vpliva na cikličnost bolezni, lahko pa skrajša trajanje nevtralizirajočih epizod in resnost nevtropenije.

Za razliko od bolnikov s hudo prirojeno nevtropenijo niso opazili transformacije bolezni v AML.

Poleg opisanih oblik prirojene hude nevtropenije obstaja veliko število prirojenih sindromov, katerih ena od manifestacij je nevtropenija.

Izbrani prirojeni sindromi, povezani z nevtropenijo

Sindrom	Vrsta dedovanja	Gen	Klinična slika
Gilerjev IgM sindrom (HIGM1)	Srednja šola	Gp39	Kombinirana imunska pomanjkljivost, nevtropenija različne stopnje (znane so ciklične oblike)
Retikularna geneza DNK		Neznano	Kombinirana imunska pomanjkljivost, nevtropenija, anemija
WHIM sindrom	Razširjena resničnost	CXCR4	Hipogamaglobupinemija, nevtropenija, bradavice, ponavljajoče se bakterijske okužbe
Chediak-Higashijev sindrom	Razširjena resničnost	LYST	Nevtropenija, albinizem, velikanske citoplazmatske granule, limfohistiocitna infiltracija, trombocitopagija, disfunkcija NK celic
Shwachman-Damondov sindrom (Schwachmann - Diamant)	Razširjena resničnost		Nevtropenija, aplastična anemija, nepravilnosti skeleta, zaostanek v rasti, insuficienca trebušne slinavke
Barthov sindrom	Srednja šola	TAZ	Nevtropenija, pogosto ciklična, kardiomiopatija, amoniakova acidurija
Cohenov sindrom dismorfija	Razširjena resničnost	COH1	Nevtropenija, duševna zaostalost,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]