Prirojena nevtropenija

Nevtropenija je opredeljena kot zmanjšanje števila obtočnih nevtrofilcev periferne krvi pod 1500 / μL (pri otrocih, starih od 2 tednov do 1 leta, spodnja meja norme je 1000 / μp). Zmanjšana nevtrofilcev manj kot 1000 / l, se šteje kot blago nevtropenija, 500-1, 000 / ml - povprečno manj kot 500 - hudo stopnjo nevtropenije (agranulocitoze).

Dodeljevanje prirojene in pridobljene nevtropenije.

Glavne oblike kongenitalno nevtropenijo sta dva redka bolezen, povezana s primarno hibo proizvodnje nevtrofilcev - hudo kongenitalno nevtropenijo (hudo kongenitalno nevtropenijo - SCN) in ciklično nevtropenije (ciklična nevtropenija - CN). Rezultati molekularnih genetskih raziskav v zadnjem desetletju kažejo na pogost genetski napak, na katerem temeljita obe bolezni.

Huda prirojena nevtropenija

Patogeneza

Huda prirojena nevtropenija je genetsko heterogeni sindrom z avtosomnim prevladujočim vzorcem dedovanja. Predstavniki njihovega poloja padajo z enako pogostnostjo. Najpogostejša genetska napaka pri bolnikih s SCN je mutacija v genu ELA2 (lokalizirana na kromosomu 19 p13.3), ki kodira elastazo nevtrofilcev ELA-2. Mutacije istega gena se odkrijejo s ciklično nevtropenijo. Ko se pojavijo mutacije SCN po celotni dolžini gena BLA2. Zaradi molekularnega pregleda ELA2 gena je bilo pri bolnikih odkritih približno 30 različnih mutacij. Neutrofilno elastazo, povezano s proteini kserina, je v primarnih granulah nevtrofilcev in se sintetizira na stopnji promielocitov. Točna vloga tega encima ostaja nejasna, vendar se domneva, da so promielociti z mutantno nevtrofilno elastazo podvrženi pospešeni apoptozi v kostnem mozgu.

Poleg tega so v redkih primerih SCN odkrite mutacije v GFII (faktor aktivacije nevtrofilne elastaze) in 6-CSFR, ki kodirajo receptor G-CSF. Kostmannov sindrom (Kostmannov sindrom)

Costmanov sindrom je vrsta SCN, ki ima avtosomno recesivno vrsto dedovanja.

Leta 1956, R. Kostmann eden prvih opisanem primeru prirojene agranulocitoze imata šest otrok iz pozorno zakonske zveze, v švedski družini z gosenicami avtosomnem boleznijo je recesivna dediščino. Pri vseh bolnikih je bila nevtropenija povezana z blokom mielopoeze v stadiju promielocitov. Leta 1975 je bilo na Švedskem objavljenih dodatnih 10 primerov. Do sedaj je znan le edini preživeli predstavnik družine Costman, po katerem se je po letu 1975 rodilo še pet otrok.

X-vezana nevtropenija (XLN)

V literaturi je opisanih več primerov X-vezane nevtropenije. Pri dveh od teh bolnikov je bila pri bolnikih s Wiskott-Aldrichovim sindromom ugotovljena mutacija v genu WASP. Zanimivo je, da bolniki s XLN kljub mutacijam istega gena nimajo trombocitopenije in drugih znakov Wiskott-Aldrichovega sindroma. Predpostavlja se, da mutacija pri XLIM vodi do stalnega aktiviranja proteina WASP. Vendar pa patogeneza nevtropenije ni znana.

Simptomi X-vezane nevtropenije

Prvi znaki hude kongenitalne nevtropenije se pojavijo v prvih mesecih življenja. V novorojenčku lahko pride do epizod nemotivirane vročice, lokalnih žarišč bakterijske okužbe kože, podkožnega tkiva, podaljšane celjenje popkovine, gnojnega omfalitisa. Obstaja limfadenitis, hepato-splenomegalija. Tipična manifestacija bolezni je ponavljajoči se hudi ulcerativni stomatitis, gingivitis. Bolniki trpijo zaradi gnilobnega otitisa, hudih okužb dihalnega trakta, ponavljajoče se pljučnice, abscesov v pljučih, okužb sečil, gastrointestinalnega trakta. Brez ustrezne terapije se razvijejo hudi septični procesi, septikemija, abscesi jeter, peritonitis. Med tipičnimi patogeni so različni sevi Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Poleg infekcijskih manifestov so možna tudi zaostala rast in fizični razvoj.

V krvnih testih iz prvih mesecev življenja je globoka nevtronopija, v večini primerov število nevtrofilcev ne presega 200 / mL, tudi v primeru hude okužbe. Praviloma obstaja monocitoza, povečanje števila trombocitov, blago anemijo. Skupno število levkocitov je zaradi monocitoze pogosto normalno. V proteinogramu je hipergamaglobulinemija, v večini primerov je raven dopolnila normalna. Antineutrofilna protitelesa niso zaznana. V študiji fagocitne funkcije nevtrofilcev so parametri metabolizma superoxida blizu normalne, sposobnost absorpcije in prebavi se ne krši. Za razliko od zdravih darovalcev, nevtrofilci bolnikov izražajo CD64 + (FcyR1 receptor), se zmanjša izražanje receptorja CD16 + FcyIII. Odziv na IL-8 se tudi zmanjša.

V študiji kostnega mozga mieloidno hiperplazijo v ozadju, povečana količina mieloblast zazna odprto zorenje na promyelocytes, je eozinofilija pogosto pojavljajo. Citogenetski pregled razkriva normalni kariotip celic kostnega mozga.

Vsi bolniki s SCN imajo visoko tveganje za razvoj mielodisplastičnega sindroma in akutne mieloblastne levkemije, vendar pa razmerje teh zapletov z zdravljenjem z G-CSF ostaja nejasno. Glede na francoski register, ki vključuje več kot 350 bolnikov s prirojeno hudo nevtropenijo, je stopnja preoblikovanja v akutno mielogeno levkemijo približno 2% na leto. V tej skupini bolnikov ni bilo povezanosti maligne transformacije bolezni s starostjo, spolom, trajanjem zdravljenja, odmerkom G-CSF.

Ti podatki kažejo na potrebo po stalnem spremljanju bolnikov, vključno z rednim kliničnim pregledom, spremljanjem laboratorijskih kazalcev, mielogramov vsaj enkrat na leto.

Zdravljenje X-vezane nevtropenije

Rezultati kliničnih uporabi kortikosteroidov, androgena litijem drog, intravenozno pripravki imunoglobulinov jim je pokazal neučinkovito granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) nanese od poznih 80-ih in močno izboljšala potek bolezni pri večini bolnikov. Začetni dnevni odmerek je običajno 3-5 mg / kg, nato izbere učinkovit odmerek in pogostnost dajanja. V nekaterih primerih je potrebno dozirna bistveno povečala in dosegla 100 g / kg na dan ali več. Dolgoročno spremljanje bolnikov, ki so se zdravili z G-CSF, kažejo, da niso opazili padec v učinkovitost zdravljenja, povezanega s tvorbo protiteles in izčrpavanje kostnega mozga. Med neželenih učinkov najpogosteje gripi podobni sindrom, približno 5% bolnikov razvoju trombocitopenija blage do zmerne. Vendar pa je v nekaterih primerih zdravljenje z G-CSF neučinkovito. Takšni primeri so indikacije za presaditve kostnega mozga, matične celice periferne krvi.

Pomemben del zdravljenja bolnikov je primerna antibiotična terapija, ki med drugim predpisuje profilakso.

Napoved

Potek bolezni je resen, brez primernega zdravljenja, večina bolnikov umre v mladosti, stopnja smrtnosti doseže 70%.

Ciklična nevtropenija

Ciklična nevtropenija se prav tako nanaša na redke bolezni in je značilna manjša (manj kot 200 / ml) zmanjšanje števila nevtrofilcev periferne krvi, ki se pojavljajo s pogostnostjo približno 3 tedne. Pogostost v populaciji je približno 1-2 primera na 1 milijon. Predstavniki obeh spolov bolezni z isto pogostostjo.

Patogeneza ciklične nevtropenije

Bolezen se pojavi občasno ali ima avtosomno prevladujoč vzorec dedovanja. Kot je bilo že omenjeno, temelji na mutaciji gena ELA2. V sporadičnih primerih ciklične nevtropenije so mutacije ponavadi lokalizirane v 4 intronih gena. Pogost pojav teh bolezni je pospešena apoptoza prekurzorjev nevtrofilcev, bolj izrazita pri SCN.

Številni vidiki patofiziologije teh bolezni ostajajo nejasni, še zlasti ni natančne razlage nevtropenskega cikla. Lahko se domneva, da je mogoče opaziti cikličnost v primerih zmernega pospeševanja apoptoze, pri kateri ni izgube večjega števila predhodnih sestavin, kot je opaženo pri SCN. Tako je lahko drugačen fenotip bolezni odvisen od specifičnih mutacij, ki povzročajo stopnjo apoptoze mieloidnih progenitorjev.

Ni povsem jasno, zakaj se preoblikovanje v AML pojavlja le s hudo prirojeno nevtropenijo. Morda kot odziv na znatno izgubo mielocitov v kostnem mozgu bolnikov s SCN pride do intenzivnejšega izlocanja matičnih celic, ki so bolj dovzetne za levkemijsko transformacijo.

Simptomi ciklične nevtropenije

V primerjavi s hudo prirojeno nevtropenijo ima ciklična nevtropenija ugodnejši potek. Prvi znaki bolezni se pojavijo v prvem letu življenja. Klinično sliko je značilna ponavljajoča se z določeno periodičnostjo bakterijskih okužb različnih lokacij. Periodičnost je od 14 do 36 dni, pri 70% bolnikov - 21 dni. Nevtropenija epizode običajno traja od 3 do 10 dni, potem pa štejejo nevtrofilcev vrne na normalne ali subnormalni uspešnosti. Med nevtropenijo se število monocitov poveča. Bolniki na ozadju vročinskih kuge pojavi nalezljive in vnetne kožne lezije, globoko tkivo, limfadenitis, absces. Razvijejo se težke ulcerativne periodontalne lezije, aftozni stomatitis, glositis in gingivitis. Vključeni so tudi različni oddelki dihalnega trakta, otitis recur. Med pomembne etiološki Ugotovljeno: piogeni flora patogenih oportunističnih okužb, glive, največja grožnja življenju je anaerobna bakteriemija s Clostridium spp, je vzrok destruktivno enterokolitis, peritonitis ..

Zdravljenje ciklične nevtropenije

Večina primerov ciklične nevtropenije se odziva na terapijo z G-CSF, ki se daje v odmerku 2-3 mcg / kg na dan ali vsak drugi dan (pri nekaterih bolnikih, dvakrat na teden). Uporaba G-CSF ne vpliva na cikličnost bolezni, lahko pa zmanjša trajanje nevtralizirajočih epizod in resnost nevtropenije.

Za razliko od pacientov s hudo prirojeno nevtropenijo ni bilo opaziti preoblikovanja bolezni v AML.

Poleg opisanih oblik kongenitalne hude nevtropenije obstaja veliko število prirojenih sindromov, pri čemer je ena od manifestacij nevtropenija.

Posamezni prirojeni sindromi, ki jih spremlja nevtropenija

Sindrom	Vrsta dedovanja	Gene	Klinična slika
Gilerov IgM sindrom (HIGM1)	HS	Gr39	Kombinirana imunska pomanjkljivost, nevtropenija različnih stopenj (ciklične oblike so oocisti)
Retikularna dnaenogeneza		Neznano	Kombinirana imunska pomanjkljivost, nevtropenija, anemija
WHIM sindrom	AR	CXCR4	Hipogamaglobulinemija, nevtropenija, bradavice, ponavljajoče se bakterijske okužbe
Chediak-Higashi sindrom (Chiidiak-Higashi)	AR	LIGHT	Nevtropenija, albinizem, velikanske citoplazemske granule, limfohistiocitna infiltracija, trombocitopija, nenormalna NK celična funkcija
Sindrom Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AR		Nevrotropenija, aplastična anemija, skeletne anomalije, zaostajanje v razvoju, insuficienca trebušne slinavke
Sindrom Bart (Barlh)	HS	TAZ	Nevtropenija, pogosto ciklična, kardiomiopatija, amnocidurija
Cohenov sindrom dysmorphic	AR	COH1	Nevtropenija. Duševno zaostalost,

[1], [2], [3], [4]