Okvare v adheziji levkocitov

Adhezija med levkociti in endotelijem, drugimi levkociti in bakterijami je potrebna za izvajanje glavnih fagocitnih funkcij - premikanje do mesta okužbe, komunikacijo med celicami, nastanek vnetne reakcije. Glavne adhezijske molekule vključujejo selektine in integrine. Okvare samih adhezijskih molekul ali beljakovin, ki sodelujejo pri prenosu signala iz adhezijskih molekul, vodijo do izrazitih okvar v protiinfekcijskem odzivu fagocitov. V zadnjih letih je bilo opisanih več podobnih okvar, vendar je prva od opisanih v tej skupini in najbolj značilna po svojih kliničnih manifestacijah okvara levkocitne adhezije I.

Patogeneza okvar adhezije levkocitov

LAD I je avtosomno recesivna motnja, ki jo povzroča mutacija v genu skupne verige družine integrinov beta-2 - CD18. Gen se imenuje ITGB2 in se nahaja na dolgem kraku kromosoma 21. Integrini so transmembranski proteini, prisotni na površini vseh levkocitov. So potrebni za tesno adhezijo levkocitov (predvsem nevtrofilcev) na endotelij in njihovo nadaljnjo transendotelijsko migracijo na mesto okužbe. Okvara v beta verigi integrinov CD18 vodi do pomanjkanja izražanja celotnega receptorja, kar ima za posledico neustrezno migracijo nevtrofilcev.

Simptomi okvar adhezije levkocitov

Do danes je bilo opisanih več kot 600 primerov bolezni. Okužbe prizadenejo predvsem kožo in sluznice. Bolniki imajo pararektalne abscese, piodermo, otitis, ulcerozni stomatitis, gingivitis, parodontitis, kar vodi v izgubo zob. Bolniki trpijo tudi zaradi okužb dihal, aseptičnega meningitisa in sepse. Prva manifestacija bolezni je pogosto pozna izguba popkovine (več kot 21 dni) in omfalitis. Površinske okužbe pogosto vodijo v nekrozo, značilen znak bolezni pa je odsotnost gnojne tvorbe z izrazito nevtrofilijo v periferni krvi. Pogosto nastanejo kronične, dolgotrajne neceljive ulcerativne lezije. Glavna povzročitelja bolezni sta S. aureus in gramnegativne bakterije. Nekateri bolniki imajo hude glivične okužbe. Pogostost virusnih okužb ni povečana.

Klinične manifestacije so bistveno manj hude pri bolnikih z nekaterimi missense mutacijami, ki kažejo nizko izražanje CD18 (2,5–10 %). Pri teh bolnikih se bolezen običajno diagnosticira pozneje in morda ne trpijo zaradi življenjsko nevarnih okužb. Vendar pa se tudi v blagih primerih opazijo levkocitoza, slabo celjenje ran in huda parodontalna bolezen.

Nosilci mutacij imajo 50-odstotno izražanje CD18, kar pa ni klinično očitno.

Diagnostika okvar adhezije levkocitov

Patognomonski znak bolezni je levkocitoza (15-160 x 10 ⁹ /l) s 50-90 % nevtrofilcev. Pri izvajanju funkcionalnih testov se odkrijejo motnje v migraciji nevtrofilcev (kožno okno), adhezija granulocitov na plastiko, steklo, najlon itd., pa tudi znatno zmanjšanje fagocitoze, odvisne od komplementa. Drugi testi delovanja nevtrofilcev so običajno normalni.

Pretočna citometrija nevtrofilcev razkrije odsotnost ali znatno zmanjšanje izražanja CD18 in povezanih molekul CD11a, CD11b in CD11c na nevtrofilcih in drugih levkocitih. Vendar pa je bilo opisanih več primerov normalnega izražanja CD18 ob njegovi popolni disfunkciji.

Zdravljenje motenj adhezije levkocitov

Zdravljenje s presaditvijo krvnih tvorb (HSCT) je metoda izbire. Poleg tega so bolniki s sindromom LAD, vsaj tipa I, do neke mere idealni kandidati za presaditev, saj imajo adhezijske molekule ključno vlogo pri zavrnitvi presadka. Skladno s tem okvara teh molekul otežuje zavrnitev presadka in zagotavlja njegovo prijetje. Razumevanje bistva LAD I je v začetku devetdesetih let prejšnjega stoletja privedlo do razvoja farmakološke profilakse zavrnitve z uporabo monoklonskih protiteles (MAb) proti LFA1, metode, ki se je izkazala za učinkovito pri bolnikih z različnimi indikacijami za HSCT. Tako uvedba MAb proti LFA1 vodi do umetne adhezijske okvare, tj. dejansko "posnema" sindrom LAD pri bolniku, kar zmanjša verjetnost zavrnitve. Ta metoda je še posebej uspešna pri skupini bolnikov z a priori visokim potencialom zavrnitve, na primer pri hemofagocitnih limfohistiociozah. Poleg HSCT je eden od pristopov k zdravljenju bolnikov z LAD boj proti okužbam, ki zahtevajo zgodnje in obsežno antibakterijsko zdravljenje. Preventivno antibakterijsko zdravljenje ne zmanjša bistveno pojavnosti okužb.

Genska terapija ni bila uspešna pri dveh bolnikih.

Napoved

Brez HSCT 75 % otrok s hudo LAD I ne preživi 5. leta starosti.

[ 1 ], [ 2 ]