Proizvodnja žolča

Jetra izloča okoli 500-600 ml žolča na dan. Žolč izoosmotichna plazmi in sestoji v glavnem iz vode, elektrolitov, žolčnih soli, fosfolipidov (zlasti lecitin), holesterol, bilirubina in drugih endogeno ali eksogene komponente, kot so proteini, ki regulirajo funkcije gastrointestinalnega trakta, drog ali njihove metabolite. Bilirubin - razčlenitev produkt hem komponento hemoglobina v uničenje. Tvorba soli žolčnih kislin, žolčnih kislin, drugače znana, da povzroči izločanje drugih elementov žolča, zlasti natrija in vode. Funkcije žolčnih soli vključujejo izločanje toksičnih snovi (npr, bilirubina, metaboliti drog) raztapljanja maščob in v maščobah topnih vitaminov v črevesju, ki omogočajo njihovo absorpcijsko in aktivacijsko osmotski odvajanja.

Za sintezo in izločanje žolča so potrebni aktivni transportni mehanizmi, pa tudi postopki, kot so endocitoza in pasivna difuzija. Bile se tvori v tubulah med sosednjimi hepatociti. Izločanje žolčnih kislin v tubulih je stopnja nastanka žolča, ki omejuje njegovo hitrost. Izpuščaj in absorpcija se pojavita tudi v žolčnih kanalih.

V jetrih se žolč od intrahepatičnega zbiranja vstopi v proksimalni ali splošni jetrni kanal. Približno 50% žolča, izločenega izven vnosa hrane iz skupnega jetrnega kanala, vstopi v žolčnik skozi cistični kanal; Preostalih 50% se pošlje neposredno v skupni žolčni kanal, ki ga tvori fuzija skupnih jetrnih in cističnih kanalov. Zunaj obroka, majhen del žolča prihaja neposredno iz jeter. Žolčnik absorbira do 90% vode iz žolča, ga koncentrira in kopiči.

Bile prihaja iz žolčnika v skupni žolčni kanal. Skupni žolčni kanal povezuje s kanalom trebušne slinavke, ki tvori žrelo papile, ki se odpre v dvanajstniku. Pred priključitvijo trebušne slinavke vod s skupnim žolčevoda oža v premeru do <0,6 cm sfinkter od Oddi obdaja in trebušne slinavke in skupna žolčevodi .; Poleg tega vsak kanal ima svojo sfinkter. Bile, praviloma ne poteka nazaj v kanal trebušne slinavke. Te mišice zapiralke so zelo občutljivi na holitsistokininu in druge gut hormoni (npr gastrin aktiviranje peptid), kot tudi spremembe v holinergičnega ton (npr če so izpostavljeni antiholinergiki).

V standardni obrok žolčnika začne pogodbo in sprostiti mišice zapiralke v žolčevoda pod vplivom hormonov iz črevesa in s stimulacijo holinergične ki spodbuja okoli 75% vsebine žolčniku dvanajsterniku izločajo. In obratno, ko postiramo, se zviša ton zvoncev, kar pripomore k zapolnitvi žolčnika. Žleze soli se slabo absorbirajo z pasivno difuzijo v proksimalnem delu tankega črevesa; večina žolčnih kislin doseže distalni ileum, v katerem se 90% aktivno absorbira v portalno vensko pot. Že v jetrih se žolčne kisline učinkovito izločijo in hitro spremenijo (na primer, vezane so bile proste kisline) in se izločijo nazaj v žolč. Žleze soli se krožijo vzdolž enterohepatičnega kroga 10-12 krat na dan.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatomija žolčnega trakta

Sočnice žolčnih kislin, konjugiranega bilirubina, holesterola, fosfolipidov, beljakovin, elektrolitov in vode izločajo hepatocite v žolčeve kanale. Aparat za izločanje žolča vključuje transportne proteine cevaste membrane, intracelularnih organelov in strukture citoskeletov. Gusti kontakti med hepatociti ločujejo lumen tubulov iz cirkulacijskega sistema jeter.

Cevasta membrana vsebuje transportne beljakovine za žolčne kisline, bilirubin, katione in anione. Microvilli poveča svoje območje. Organele predstavljajo aparati Golgi in lizosomi. Z vezikli izvedemo transport proteinov (npr IgA) od sinusoidno za cevasto oblikovane membrane, sintetiziramo v dostavno Celica vozila za beljakovine, holesterol, fosfolipidi in po možnosti žolčnih kislin iz mikrosomih do kanalikularni membrane.

Citoplazma hepatocitov okoli cevke v strukturah citoskeletov: mikrotubule, mikrofilamenti in vmesne filamente.

Mikrotubulov tvorimo s polimerizacijo tubulina in tvorijo mrežo v celici, še zlasti blizu basolateral membrano aparature Golgi in sodeluje v receptorsko posredovano veziklov prometu, ali lipidi, izločanja in pod določenimi pogoji - in žolčnih kislin. Formiranje mikrotubularov zavira kolhicin.

Pri konstrukciji mikrofilamentov so sodelovali polimerizirani (F) in prosti (G) aktin. Mikrofilamenti, ki se koncentrirajo okoli cevaste membrane, določajo kontraktibilnost in gibljivost tubul. Faloidin, ki povečuje polimerizacijo aktina in citokalasin B, ki ga oslabi, zavira gibljivost tubulov in povzroča holestazo.

Vmesni filamenti so sestavljeni iz citokeratina in tvorijo mrežo med plazemskimi membranami, jedrom, znotrajceličnimi organelami in drugimi strukturami citoskeleta. Pretrganje vmesnih filamentov povzroči motnje znotrajceličnih transportnih procesov in razbijanje lumena tubule.

Voda in elektroliti vpliva na sestavo tubularne sekrecije, prodirajo skozi tesen spojih med hepatocitov zaradi osmotskega gradienta med cevasti svetlini in Disse prostorov (paracelični toka). Celovitost tesnih stikov je odvisna od prisotnosti proteina ZO-1 na notranji površini plazemske membrane z molekulsko maso 225 kDa. Razkroj tesnih stikov spremlja vdor raztopljenih večjih molekul v tubule, kar vodi do izgube osmotskega gradienta in razvoja holestaze. V tem primeru lahko pride do poškodb cevastega žolča v sinusoidih.

Žolčni vodi tečejo v duktule, včasih imenovane holangioli ali kanali Goeringa. Ductual nahajajo predvsem v portalu področjih in tečejo v interlobular žolčnih vodov, od katerih prva, čemur sledi biliarno veje jetrne arterije in vene in jih najdemo kot del portala triad. Interlobularni kanali, ki se združujejo, tvorijo septalne kanale, dokler se ne oblikujeta dva glavna jetrna kanala, pri čemer sta desna in leva prečka v predelu jeternih jeter.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Sekrecija žëlči

Tvorba žolča nastane s sodelovanjem številnih hlapnih transportnih procesov. Njegova izločitev je relativno neodvisna od perfuzijskega tlaka. Skupni žolčni tok pri ljudeh je približno 600 ml / dan. Hepatociti zagotavljajo izločanje dveh delcev žolča: odvisno od žolčnih kislin ("225 ml / dan) in nista odvisna od njih (" 225 ml / dan). Preostalih 150 ml / dan se izločijo iz celic žolčnih kanalov.

Izločanje žolčnih soli je najpomembnejši dejavnik pri nastanku žolča (del, ki je odvisen od žolčnih kislin). Voda se premika po osmotsko aktivnih soli žolčnih kislin. Sprememba osmotske aktivnosti lahko uravnava pretok vode v žolč. Med izločanjem žolčnih soli in žolčnega toka obstaja jasna korelacija.

Obstoj frakcije žolča, ki ni odvisen od žolčnih kislin, dokazuje možnost nastanka žolča, ki ne vsebuje žolčnih soli. Tako je možno nadaljevanje žolčnega toka kljub odsotnosti izločanja žolčnih soli; izločanje vode je posledica drugih osmotsko aktivnih topnih snovi, kot so glutation in bikarbonati.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Celični mehanizmi izločanja žolča

Hepatocit je polarna sekretorna epitelijska celica z bazolaternim (sinusoidnim in lateralnim) in apikalno (cevasto) membrano.

Tvorba žolča vključuje zajem žolčnih kislin in druge organske in anorganske ione, ki jih prevažati čez basolateral (sinusno) membrane, citoplazmo in cevasto oblikovane membrane. Ta proces spremlja osmotska filtracija vode, vsebovane v hepatocitnem in paracelularnem prostoru. Identifikacija in karakterizacija transportnih proteinov sinusoidnih in cevastih membran je zapletena. Še posebej težko je študija sekretorni aparat cevkah, vendar do sedaj razvil in dokazal svojo zanesljivost v postopku veliko študij za pripravo zakonskih hepatocitov v kratkotrajno kulture .. Kloniranje transportnih proteinov nam omogoča označevanje funkcijo vsakega od njih posebej.

Postopek oblikovanja žolča je odvisen od prisotnosti določenih nosilnih proteinov v bazolateralnih in cevnih membranah. Vloga gonilne sile izločanja opravlja Na ⁺, K ⁺ - ATPazo bazolateralne membrane, ki zagotavlja kemični gradient in potencialno razliko med hepatocitom in okoliškim prostorom. Na ⁺, K ⁺ - ATPaze tri znotrajceličnih izmenjave natrijevega iona v dvoje zunajceličnega kalijev ion, ter vzdrževanje gradient natrijevega koncentracije (visoka izven nizko znotraj) in kalijevega (nizek zunaj, znotraj visoka). Posledično ima vsebnost celic negativni naboj (-35 mV) v primerjavi z zunajceličnim prostorom, kar olajšuje zajemanje pozitivno nabitih ionov in izločanje negativno nabitih ionov. Na ⁺, K ⁺ -ATPaze v tubularni membrani ni. Tekočina membran lahko vpliva na delovanje encima.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Posnemite na površino sinusnoidne membrane

Basolateralna (sinusoidna) membrana ima različne transportne sisteme za zajemanje organskih anionov, katerih specifičnost substratov se delno sovpada. Karakteristike nosilnih beljakovin so bile predhodno dane na podlagi študije živalskih celic. Nedavno kloniranje človeških transportnih beljakovin je omogočilo boljšo opredelitev njihove funkcije. Transportna beljakovina organskih anionov (transportna beljakovina organskih anionov - OATP) je natriynezavisimym, molekula nosi več spojin, vključno bromsulfalein žolčne kisline in verjetno bilirubin. Menijo, da transport bilirubina v hepatocit tudi izvajajo drugi nosilci. Zaseg žolčnih kislin, konjugiranega s tavrinom (ali glicinom), opravlja protein natrijevega / žolčničnega kostransporta proteina (NTCP).

Pri prenosu ionov skozi bazolateralno membrano, ki vključuje beljakovine, izmenjavo Na ⁺ / H ⁺ in prilagajanje pH znotraj celice. To funkcijo opravlja tudi cotransportni protein za Na ⁺ / HCO ₃ ^-. Na površini bazolateralne membrane je tudi zajemanje sulfatov, nezaščitenih maščobnih kislin, organskih kationov.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Znotrajcelični promet

Transport žolčnih kislin v hepatocitih se izvaja s pomočjo citosolnih beljakovin, med katerimi je glavna vloga Za-hydroxysteroid dehydrogenase. Glutathione-S-transferaza in beljakovine, ki vežejo maščobno kislino, so manj pomembne. Pri prenosu žolčnih kislin so vključeni endoplazemski retikulum in aparat Golgi. Vizikularni prevoz je očitno vključen le s pomembnim vstopom v celico žolčnih kislin (pri koncentracijah, ki presegajo fiziološke učinke).

Prevoz proteinov tekočinske faze in ligandov, kot IgA in lipoproteinov z nizko gostoto, poteka preko vezikularne transcitoze. Čas prenosa iz bazolateralne v cevno membrano je približno 10 min. Ta mehanizem je odgovoren le za majhen del celotnega žolčnega toka in je odvisen od stanja mikrotubul.

Tubularna sekrecija

Cevasta membrana je specializirano hepatocitni plazemske membrane odsek obsega transportne beljakovine (predvsem ATP-odvisne), odgovoren za prenos molekul v žolču proti koncentracijski gradient. Cevasta membrana lokalizirana in encimi, kot alkalno fosfatazo, GGT. Prenos glukuronida in glutation-S-konjugatov (npr bilirubina diglucuronide) izvedemo s pomočjo cevastega multispecifično transporter protein organskih anionov (sapalicular multispecifično organski anion transporter - cMOAT), transport žolčnih kislin - preko cevastega transportnega proteina za žolčnih kislin (kanalikularni žolčne kisline transporter - Provodadžija), katerih funkcija je delno pod nadzorom negativno znotrajcelično potencial. Žolč tok, neodvisno od žolčnih kislin, ki se ga določi na videz prevoz Glu- tationa in tubularno sekrecijo bikarbonata, po možnosti z vključevanjem proteina, izmenjavo Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Pomembna vloga pri prevozu snovi preko cevaste membrane je v dveh encimih družine P-glikoproteinov; oba encima sta odvisna od ATP. Rezistenco proteina 1 (rezistenco proteina 1 - MDR1) nosi organske katione, in izvaja tudi odstranjevanje citotoksičnih zdravil iz rakavih celic, ki povzročajo njihova odpornost na kemoterapijo (od tod ime proteina). Endogeni substrat MDR1 ni znan. MDR3 prenaša fosfolipide in deluje kot flipaza za fosfatidilholin. Funkcija MDR3 in njen pomen za izločanje fosfolipidov na žolča pojasnjen v poskusih na miših, ki nimajo mdr2-p-glikoprotein (človeški analog MDR3). V odsotnosti žolčnih fosfolipidov žolčne kisline povzroči poškodbe žolčem epitelijske ductual periductular vnetje in fibroze.

Voda in anorganski ioni (zlasti natrij) se izločajo v žolčne kapilare vzdolž osmotskega gradienta skozi difuzijo skozi negativno polnjene tesne kontakte.

Izločanje žolča urejajo številni hormoni in sekundarni poslanke, vključno z cAMP in protein kinazo C. Povečanje intracelične koncentracije kalcija zavira izločanje žolča. Prehod žolča vzdolž tubulov je posledica mikrofilamentov, ki zagotavljajo gibljivost in krčenje tubul.

Dullary izločanje

Epitelne celice distalnega vodov proizvajajo obogatena bikarbonati skrivno modifikacijo sestavek kanalikularni žolča (imenovano ductular toka, žolča). V procesu izločanja sproži nastajanje cAMP, nekateri membrana transportnih proteinov, vključno s proteinom, ki izmenjujejo Cl ^- / HCO ₃ ^-, in za regulacijo transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi - membrano kanal za Cl ^-, prilagoditev cAMP. Sekvularno izločanje spodbuja sekretin.

Predpostavlja se, da se ursodezoksiholinska kislina aktivno absorbira ductular celice zamenjati za bikarbonata se reciklira v jetrih in nato ponovno izloči v žolč ( "holegepatichesky shunt"). Verjetno je to pojasnjuje choleretic učinke UDCA, skupaj z visoko biliarni bikarbonata v eksperimentalni cirozo.

Tlak v žolčnih kanalih, pri katerem se pojavi izločanje žolča, običajno znaša 15-25 cm vode. Art. Povečanje tlaka do 35 cm vode. Art. Vodi do zatiranja izločanja žolča, razvoja zlatenice. Izločanje bilirubina in žolčnih kislin se lahko popolnoma ustavi, medtem ko žolč postane brezbarven (bela žolča) in spominja na sluznico.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],