Sklerodermija in poškodbe ledvic - Vzroki

Vzroki za sklerodermo niso dovolj raziskani. Trenutno se velik pomen pri razvoju bolezni pripisuje okoljskim dejavnikom. Neugodni eksogeni in endogeni vplivi (okužbe, hlajenje, zdravila, industrijske in gospodinjske kemikalije, vibracije, stres, endokrine motnje) očitno igrajo sprožilno vlogo pri razvoju bolezni pri posameznikih z genetsko predispozicijo. Slednje je bilo potrjeno z odkrivanjem nekaterih antigenov histokompatibilnosti: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A in drugih - pri bolnikih s sklerodermo.

Patogeneza skleroderme vključuje tri glavne člene: oslabljeno imunost, mikrocirkulacijo in fibrozo. Prekomerno kopičenje z kolagenom bogatega zunajceličnega matriksa v koži in notranjih organih pri sistemski sklerodermi je zadnja faza kompleksnega patogenetskega procesa, ki združuje imunske, žilne in fibrozne mehanizme. Interakcijo teh mehanizmov zagotavljajo citokini, rastni faktorji in drugi mediatorji, ki jih proizvajajo limfociti, monociti, trombociti, endotelijske celice in fibroblasti. V zadnjih letih je bila ugotovljena vloga imunskih motenj pri razvoju žilnih poškodb in fibroze pri sistemski sklerodermi.

• Imunska disfunkcija. Pri bolnikih z različnimi kliničnimi oblikami sistemske skleroderme se z visoko frekvenco odkrijejo različna avtoprotitelesa, vključno s specifičnimi - angiogeneza, antitopoizomeraza (prej znana kot aHm-Scl-70), anti-RNA polimeraza, pa tudi ANCA, antiendotelijska itd. Odkrite korelacije med avtoprotitelesi, specifičnimi za sistemsko sklerodermo, kliničnimi manifestacijami in genetskimi označevalci bolezni kažejo, da je prenašanje določenih HLA antigenov povezano s sintezo različnih protiteles in nastankom različnih podtipov bolezni. Tako je bilo ugotovljeno, da so avtoprotitelesa anti-RNA polimeraza pri difuzni kožni obliki sistemske skleroderme lahko povezana z visoko frekvenco okvare ledvic in neugodno prognozo, ANCA pa se pogosteje odkrije pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo.
• Motnje mikrocirkulacije. Motnje mikrocirkulacije igrajo pomembno vlogo v patogenezi sistemske skleroderme. Temeljijo na poškodbi endotelija majhnih arterij, kar vodi do vazospazma, aktivacije trombocitov, razvoja intravaskularne koagulacije krvi in proliferacije miointimalnih celic. Končni rezultat teh procesov je vazokonstrikcija in ishemija tkiva. Vzrok za aktivacijo endotelijskih celic je lahko tako imunsko posredovana poškodba (citokini, protitelesa) kot vpliv neimunskih dejavnikov (proteaze v krvnem obtoku, oksidirani lipoproteini itd.).
• Okvarjena fibroformacija. Žilne nepravilnosti predhodijo fibrozi. Kot odziv na poškodbo endotelijske celice sproščajo mediatorje, ki lahko aktivirajo perivaskularne fibroblaste. Fibroblasti bolnikov s sistemsko sklerozo sintetizirajo prekomerne količine fibronektina, proteoglikanov in zlasti kolagena tipa I in III, kar vodi v fibrozo. Trombociti, aktivirani na mestih poškodbe endotelija, sproščajo rastne faktorje, ki krepijo fibrozo. Prekomerna fibroformacija pri sistemski sklerozi torej ni primarna motnja, temveč posledica kombiniranih učinkov citokinov in drugih mediatorjev na arterijske endotelijske in miointimalne celice ter fibroblaste. Fibrozo okrepi ishemija tkiva, ki je posledica poškodbe endotelija, intravaskularna koagulacija in vazospazem. Strukturne spremembe v mikrocirkulacijskem sistemu pri sistemski sklerodermi so osnova za organske manifestacije: lezije kože, srca, pljuč, prebavil, ledvic, ki v večini primerov določajo prognozo bolezni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patomorfologija sistemske skleroderme

Osnova ledvične patologije pri sistemski sklerodermi je poškodba ledvičnih arterij srednjega in majhnega kalibra. Morfološke spremembe se razlikujejo glede na resnost in intenzivnost žilne lezije.

Pri akutni sklerodermalni nefropatiji makroskopsko opazimo normalne velikosti ledvic in gladko površino. Pri razvoju akutne ledvične odpovedi na ozadju kronične poškodbe je lahko površina ledvic zrnata, s hemoragičnimi pikami in več infarkti. Mikroskopsko odkrijemo dve vrsti akutne žilne poškodbe:

• edem, mukoidno otekanje in proliferacija intimalnih celic, predvsem interlobularnih in v manjši meri arkuatnih arterij;
• fibrinoidna nekroza arteriol, vključno z aferentnimi in eferentnimi, ter glomerularnih kapilar, ki je ni mogoče razlikovati od sprememb, ki se pojavijo pri maligni arterijski hipertenziji.

Zaradi obeh vrst poškodb se lumen prizadete žile znatno zoži, kar olajšata tudi agregacija in fragmentacija eritrocitov, kar odraža procese trombotične mikroangiopatije. Ostro zoženje žil vodi v ishemijo prekrvavljenega tkiva. Kronične žilne spremembe predstavljajo fibroelastoza arterijske intime, vlaknato odebelitev adventitije in arterioloskleroza.

Pri razvoju hude akutne sklerodermne nefropatije se spremembe ne razvijejo le v žilah, temveč tudi v glomerulih. Opaženi so fibrinski trombi v glomerularnem hilumu ali v lumnu kapilar, fokalne ali difuzne narave, mezangioliza in hiperplazija celic JGA.

Kronične spremembe v glomerulih predstavlja glomeruloskleroza, podobna tisti, ki jo opazimo pri boleznih, ki se pojavljajo z intravaskularno koagulacijo krvi in ishemijo glomerulov - hemolitično-uremični sindrom in maligna arterijska hipertenzija.

Poleg žilnih in glomerularnih sprememb pri sistemski sklerodermi opazimo tudi tubulointersticijske spremembe. V hujših primerih akutne sklerodermne nefropatije gre za kortikalne infarkte z nekrozo parenhima, v blažjih primerih pa za infarkte majhnih skupin tubulov. Kronično tubulointersticijsko okvaro predstavljajo tubularna atrofija, fibroza in limfocitna infiltracija intersticija.

Klinične različice in patogeneza okvare ledvic pri sistemski sklerodermi

Sklerodermna nefropatija je žilna patologija ledvic, ki jo povzroča okluzivna poškodba intrarenalnih žil, kar vodi v ishemijo organov in se kaže z arterijsko hipertenzijo in ledvično disfunkcijo različne stopnje. Pri sistemski sklerodermi obstajata dve obliki okvare ledvic - akutna in kronična.

• Akutna sklerodermična nefropatija (sin. - prava sklerodermična ledvica, sklerodermična ledvična kriza) je akutna odpoved ledvic, ki se razvije pri bolnikih s sistemsko sklerodermo v odsotnosti drugih vzrokov za nefropatijo in se v večini primerov pojavi s hudo, včasih maligno arterijsko hipertenzijo.
• Kronična sklerodermična nefropatija je patologija z malo simptomi, ki temelji na zmanjšanju ledvičnega pretoka krvi s posledičnim zmanjšanjem SCF. V zgodnjih fazah bolezni se to določi z endogenim očistkom kreatinina (Rebergov test) ali izotopskimi metodami. Praviloma se zmanjšanje SCF kombinira z minimalno ali zmerno proteinurijo, pogosto se opazijo arterijska hipertenzija in začetni znaki kronične ledvične odpovedi.

V patogenezi obeh oblik sklerodermalne nefropatije imajo glavno vlogo žilne motnje, tako strukturne kot funkcionalne. Akutne patomorfološke spremembe (mukoidno otekanje arterijske intime, fibrinoidna nekroza arteriol, intrakapilarna glomerularna tromboza, ledvični infarkti), ki so izrazito difuzne narave, se nenehno opažajo pri bolnikih s pravo sklerodermo ledvic, tudi brez hude arterijske hipertenzije. Fokalne akutne spremembe lahko v nekaterih primerih odkrijemo pri bolnikih z zmerno ledvično odpovedjo, arterijsko hipertenzijo ali proteinurijo. Kronične spremembe v obliki arterijske intimalne skleroze, arterioloskleroze, glomeruloskleroze, tubularne atrofije in intersticijske fibroze so značilne za bolnike s počasi progresivno sklerodermalno nefropatijo, ki se klinično kaže s stabilno ledvično odpovedjo, zmerno proteinurijo z arterijsko hipertenzijo ali brez nje. Podobne spremembe lahko opazimo pri bolnikih, ki so imeli akutno sklerodermalno nefropatijo, po kateri se ledvična funkcija ni popolnoma obnovila.

Poleg strukturnih sprememb, ki vodijo do zoženja lumna žil, k razvoju ledvične ishemije prispeva tudi krč majhnih ledvičnih arterij, kar povečuje motnje intrarenalnega pretoka krvi. Pri bolnikih s sklerodermno nefropatijo velja funkcionalna vazokonstrikcija intraorganskih žil za lokalni ledvični ekvivalent generaliziranega Raynaudovega sindroma. Mehanizem tega pojava ni povsem razumljen, vendar razvoj ledvičnega Raynaudovega sindroma ob izpostavljenosti mrazu, kar je dokazano v številnih študijah, kaže na pomembno vlogo simpatičnega živčnega sistema.

Aktivacija RAAS je zelo pomembna pri nastanku ledvične patologije pri sistemski sklerodermi. Povišane ravni renina v plazmi so opažene pri bolnikih s pravo ledvično sklerodermo že na začetku procesa, pa tudi pri zmerni arterijski hipertenziji v primeru kronične sklerodermične nefropatije. To dejstvo, skupaj z jasnim pozitivnim učinkom zaviralcev ACE pri sistemski sklerodermi, potrjuje hipotezo o sodelovanju RAAS pri motnjah ledvičnega krvnega pretoka. Mehanizem tega učinka lahko predstavimo na naslednji način. Funkcionalna vazokonstrikcija ledvičnih žil se nalaga na njihove strukturne spremembe, kar vodi do motene ledvične perfuzije. Nastalo ishemijo JGA spremlja povečano izločanje renina, nastanek presežka angiotenzina II, kar posledično povzroči splošno in lokalno ledvično vazokonstrikcijo in poslabša obstoječe motnje. Tako je aktivacija RAAS pri sklerodermični nefropatiji sekundarni pojav, ki pa pomembno prispeva k nastanku začaranega kroga vazokonstrikcije in žilne okvare, ki je v osnovi ledvične patologije.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]