Trenutni pogled na patogenetične mehanizme hiperurikemije

Protin je sistemska tofačna bolezen, za katero je značilno odlaganje kristalov natrijevega monourata v različnih organih in tkivih ter posledično vnetje pri posameznikih s hiperurikemijo, ki jo povzročajo okoljski in/ali genetski dejavniki. Patogeneza protina temelji na motnji presnove sečne kisline (purina) in povečanju vsebnosti sečne kisline (SK) v krvi. Osnova presnove sečne kisline je njena hiperprodukcija in zmanjšano izločanje skozi ledvice. Hkrati ima le 10 % bolnikov s primarnim protinom motnje le endogene tvorbe sečne kisline. Pri drugih bolnikih je glavni dejavnik nastanka hiperurikemije motnja izločanja sečne kisline skozi ledvice.

Poleg poškodb mišično-skeletnega sistema je za protin značilna prisotnost visceralnih manifestacij, ena od njih je uratna nefropatija. Uratna nefropatija je različica kroničnega tubulointersticijskega nefritisa, za katero je značilno kopičenje kristalov sečne kisline v intersticiju z razvojem sekundarnega vnetnega procesa v njem in poškodba epitelija tubularnega aparata z moteno njegovo funkcijo in procesi reabsorpcije.

Transport sečne kisline skozi ledvice je kaskada štirih procesov: glomerularna filtracija, skoraj popolna reabsorpcija filtrirane sečne kisline, sekrecija in postsektorna reabsorpcija v proksimalnem tubulu. Urat ni vezan na beljakovine in se zato prosto filtrira v glomerulih. Hitrost tubularne sekrecije je veliko nižja od hitrosti tubularne reabsorpcije, zato je prispevek izločenega urata k skupni količini izločenega urata majhen. Skoraj 98–100 % filtrirane sečne kisline se reabsorbira v proksimalnem tubulu, nato se 50 % filtriranega urata resekretira, nato pa se reabsorbira skoraj 80 % izločenega urata in na koncu se izloči približno 7–10 % filtriranega urata. Faze reabsorpcije, sekrecije in postsektorne reabsorpcije potekajo v proksimalnem tubulu. Procese reabsorpcije in sekrecije izvajajo specifične molekule (transporterji), ki se nahajajo na krtačastem robu epitelija proksimalnih tubulov.

Večina uratnih prenašalcev spada v družino OAT. Tubularno reabsorpcijo urata izvaja organski anionski prenašalec (uratni anionski izmenjevalec), identificiran kot URAT1 (ki ga kodira gen SLC22A12). Ta prenašalec je prisoten le pri ljudeh. Številne študije, vključno s tistimi pri posameznikih z družinsko hipourikemijo, kažejo na mutacijo v genu SLC22A12, ki kodira prenašalec URAT1. Ugotovljeno je bilo, da pri teh bolnikih probenecid in piridinamid (zdravilo proti tuberkulozi z antiurikozuričnim učinkom) praktično nimata učinka na izločanje sečne kisline.

Poleg URAT1 obstajajo še drugi prenašalci: URATv1, s kodo SLC5A8 kodiran natrijev odvisni protitransporter, prenašalci organskih anionov družine OAT (OAT1 in OAT3, OAT2 in OAT4), ABCG2 (transporter urata v zbiralnih tubulih), SLC2A3 (natrijev/fosfatni protitransporter proksimalnih tubulov). OAT2 in OAT4 se nahajata na apikalni membrani proksimalnih tubulov OAT1 in OAT3 na njenem bazolateralnem delu, njuna glavna funkcija je izmenjava organskih anionov in bikarboksilata, hkrati pa obstajajo podatki o njunem vplivu na transport uratov.

URATv1 (OATv1), ki je bil kasneje poimenovan GLUT9, kodiran z genom SLC2A9, je napetostno odvisen prenašalec organskih ionov, predvsem glukoze in fruktoze, ter prenašalec urata. Polimorfizem tega gena je povezan s hipourikemijo, kar je bilo potrjeno v genetskih študijah.

Manj raziskani so mehanizmi, ki vplivajo na izločanje sečne kisline. Okvarjeno izločanje je povezano s spremembami v ATP-odvisni črpalki, mutacijami v genu MRP4, ki kodira tvorbo uromodulina (Tamm-Horsfallov protein, gen ABSG2). Natančen mehanizem, s katerim uromodulin vpliva na izločanje uratov, še ni znan, morda je povezan s povečanjem reabsorpcije natrija v proksimalnih tubulih in hkrati sečne kisline.

Okvarjeni ledvični prenašalci s povečano reabsorpcijo sečne kisline lahko vodijo do hiperurikemije in na koncu do protina. Številne študije o disfunkciji uratnih prenašalcev so odkrile genetske mutacije, medtem ko se je večina teh študij osredotočila na prisotnost genetskih mutacij v uratnih prenašalcih pri bolnikih s hipourikemijo, medtem ko je vprašanje prisotnosti mutacij pri bolnikih s hiperurikemijo manj raziskano. Omeniti velja podatke o aktivaciji prenašalcev URAT1 in GLUT9 s prehrano, bogato s purini, arterijsko hipertenzijo in lokalno ishemijo, kar posledično povzroči povečano reabsorpcijo sečne kisline. Obstajajo dokazi, da je apikalna tubularna reabsorpcija uratov in natrija prek URAT1 oslabljena, kar ima za posledico razvoj hiperurikemije pod vplivom diabetične ketoacidoze, zastrupitve z etanolaminom, zdravljenja s pirazinamidom, hiperinzulinemije in metabolnega sindroma. Tako je lahko oslabljeno izločanje sečne kisline skozi ledvice sekundarni proces zaradi poškodbe ledvičnega tubularnega aparata.

Delo tubularnega aparata pri bolnikih s protinom lahko ocenimo z dnevnim izločanjem, očistkom, izločeno frakcijo (EF), reabsorpcijo sečne kisline, kalcija (Ca), fosforja (P) in izločanjem amoniaka. Poleg tega "standardni" pregled bolnika ne omogoča prepoznavanja znakov ledvične disfunkcije. Najenostavnejša in najbolj dostopna metoda je ocena očistka sečne kisline z naknadnim preračunom na telesno površino. Naše študije pri bolnikih s protinom so pokazale dokaj visoko informativnost tega testa za prepoznavanje znakov uratne nefropatije, zato ima vrednost očistka sečne kisline manjša od 7 ml/min/1,73 m2 občutljivost 90 % in specifičnost 66 %.

Podiplomska študentka Oddelka za bolnišnično terapijo Khalfina Tamila Nilovna. Sodoben pogled na patogenetske mehanizme hiperurikemije // Praktična medicina. 8 (64) december 2012 / letnik 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]