Tehnike plazmafereze in izmenjave plazme

Terapevtska izmenjava plazme in plazmafereza sta učinkoviti metodi zunajtelesne razstrupljanja in priznani metodi zdravljenja bolezni, povezanih s toksini.

Izmenjava plazme je enostopenjski postopek, pri katerem se plazma filtrira skozi zelo porozen filter ali centrifugira, da se odstranijo snovi z visoko molekulsko maso ali molekule, vezane na beljakovine. Plazemski filtrat se nato nadomesti z albuminom (20 % prostornine) in sveže zamrznjeno plazmo (80 % prostornine).

Plazmafereza je dvostopenjski postopek, pri katerem se filtrirana plazma nadalje obdela z adsorpcijsko tehniko in nato vrne v bolnikov krvni obtok. Terapevtska izmenjava plazme in plazmafereza se priporočata za filtracijo snovi z molekulsko maso > 15.000 daltonov. Te snovi je težje odstraniti s tradicionalnimi metodami RRT: hemodializo ali hemofiltracijo. Primeri takih snovi so imunski kompleksi (molekulska masa > 300 kD); imunoglobulini (npr. IgG z molekulsko maso 160 kD); krioglobulini; endotoksin (molekulska masa od 100 do 2400 x 103 daltonov) in lipoproteini (molekulska masa 1,3 x 106 daltonov).

Količina načrtovane izmenjave plazme se izračuna na podlagi pričakovanega volumna pacientove plazme v krvnem obtoku: [volumen plazme v krvnem obtoku = (0,065 x telesna teža v kg) x (1 - hematokrit v vol. %)]. Priporočljivo je zamenjati vsaj en volumen plazme v krvnem obtoku na postopek, pri čemer je treba filtrat obvezno zamenjati s sveže zamrznjeno donorsko plazmo.

Terapija z izmenjavo plazme je indicirana za hemolizo po transfuziji ali perfuziji, postishemični sindrom (mioglobinemija) in zavrnitveno krizo z visokimi titri protiteles v obdobju po presaditvi. Poleg tega je uporabna pri kompleksnem intenzivnem zdravljenju hude sepse in odpovedi jeter. Ta tehnika lahko učinkovito zmanjša koncentracijo širokega spektra provnetnih mediatorjev v plazmi bolnikov s sindromom sistemskega vnetnega odziva in znatno izboljša hemodinamske parametre brez kakršnih koli sprememb v pred- in post-obremenitvi. Kljub pozitivnim vidikom terapije z izmenjavo plazme ta tehnika ne vodi do bistvenega zmanjšanja umrljivosti pri bolnikih s sepso.

Uporaba plazmafereza z velikim volumnom pri odpovedi jeter ne vpliva na stopnjo umrljivosti bolnikov, vendar stabilizira parametre krvnega obtoka in znižuje intrakranialni tlak. Terapevtska plazmafereza je sposobna odstraniti makromolekularne snovi, vezane na albumin, kot so endotoksini, benzodiazepini, indoli, fenoli, bilirubin, aromatske aminokisline, žolčne kisline itd. Vendar pa plazmafereza z velikim volumnom ni brez stranskih učinkov, ki vključujejo predvsem razvoj anafilaktoidnih reakcij in tveganje za morebitno okužbo bolnika prek donorske plazme. Poleg tega sta resni pomanjkljivosti tehnike neselektivnost in sposobnost odstranjevanja snovi z le majhnim porazdelitvenim volumnom v telesu.

Zdravljenje običajno vključuje 1-4 postopke. Seanse potekajo dnevno ali vsakih 1-2 dni. Med plazmaferezo se običajno v enem postopku nadomesti 700-2500 ml plazme. Kot nadomestna raztopina se uporablja 5- ali 10-odstotna raztopina albumina, pa tudi koloidi FFP. FFP velja za najboljši nadomestni medij, saj po odtajanju popolnoma ohrani svoje terapevtske lastnosti. Intravensko dajanje posebnih raztopin se začne pred plazmaferezo in se nadaljuje med postopkom. Po zaključku plazmafereze volumen danih raztopin ne sme biti manjši od volumna odstranjene plazme, glede na količino danih beljakovin pa ga mora presegati za vsaj 10 g, kar ustreza približno 200 ml plazme.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mehanizem delovanja

Odstranjevanje plazme, ki vsebuje širok spekter toksičnih metabolitov, iz bolnikovega telesa ugodno vpliva na delovanje vseh vitalnih organov in sistemov. Razstrupljevalni učinek je odvisen od volumna nadomeščene plazme. S plazmaferezo dosežemo največjo eliminacijo snovi, ki so koncentrirane predvsem v žilnem tkivu, torej tistih snovi, katerih fizikalno-kemijske lastnosti le šibko ali sploh ne omogočajo prodiranja v znotrajcelični sektor. To je značilno predvsem za velikomolekularne metabolite, kot so mioglobin, beljakovine, pa tudi za večino srednje težkih molekul, zlasti polipeptidov.

Pričakovani učinek plazmafereze

Odstranjevanje širokega spektra strupenih snovi iz krvi, predvsem velikomolekularnih, je močno sredstvo za preprečevanje in zdravljenje akutne ledvične odpovedi in MOF. Strupeni presnovki z nizko molekulsko maso so enakomerno porazdeljeni v zunajceličnem (žilnem in intersticijskem) in celičnem sektorju, zato je zmanjšanje njihove koncentracije v krvi zanemarljivo. Razstrupljanje telesa in intravensko dajanje terapevtskih beljakovinskih raztopin stabilizirata homeostazo, normalizirata transportno funkcijo krvi in njeno agregatno stanje, izboljšata mikrocirkulacijo znotraj organov in znotrajcelični metabolizem. Odstranjevanje fibrinolitično aktivnih snovi iz telesa s plazmo in intravensko dajanje FFP veljata za učinkovito sredstvo za boj proti fibrinolitični krvavitvi.

Zaradi zgoraj omenjenih značilnosti se plazmafereza uporablja predvsem v somatogeni fazi akutne zastrupitve za zdravljenje endotoksikoze. V toksikogeni fazi plazmafereza ni primerna kot univerzalna metoda razstrupljanja (kot HD ali hemosorpcija [HS]), saj se številni eksotoksini adsorbirajo v krvne celice in zato po plazmaferezi ostanejo v bolnikovem telesu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapija na osnovi sorbentov

V zadnjih letih se je povečalo zanimanje za uporabo sorbentov pri zunajtelesni terapiji hude hepatorenalne odpovedi in sepse. Ker se številni toksini, ki se v teh patoloških stanjih kopičijo v organih in tkivih (npr. žolčne kisline, bilirubin, aromatske aminokisline, maščobne kisline), čeprav so snovi s povprečno molekulsko maso, imajo hidrofobne lastnosti in krožijo v krvi kot kompleks z albuminom, so ti presnovni produkti, vezani na beljakovine, vzrok za razvoj in vzdrževanje disfunkcije organov, ki jo opazimo pri odpovedi jeter. Uporaba tradicionalnih metod dializne terapije ne omogoča odstranitve toksinov, vezanih na beljakovine, iz plazme, saj te metode zagotavljajo nadzor le nad molekulami, topnimi v vodi, zato je uporaba sorpcijskih metod, zlasti v kombinaciji z metodami RRT, povsem upravičena za odstranitev hidrofobnih kompleksov, vezanih na albumin, kot tudi snovi, topnih v vodi.

Sorbenti so razdeljeni v dve veliki skupini: specifične in nespecifične. Sorbenti prve skupine uporabljajo posebej izbrane ligande ali protitelesa, ki zagotavljajo visoko specifičnost tarče. Nespecifična adsorpcija temelji na uporabi oglja in ionskih izmenjevalnih smol, ki imajo sposobnost vezave toksinov in hidrofilne lastnosti. Za te snovi je značilna visoka adsorpcijska zmogljivost (>500 m2/g), njihova proizvodnja pa je cenejša. Čeprav je bila klinična uporaba sorbentov sprva ovirana zaradi pogostega pojavljanja levkopenije in trombocitopenije, so nedavne izboljšave v zasnovi in pojav biokompatibilnih premazov obudili zanimanje za to pomožno tehniko čiščenja krvi.

Pojav novih molekul, ki lahko na svojo površino pritrdijo mediatorje sepse, je privedel do razvoja zunajtelesnih tehnik, ki temeljijo na načelu kombinirane plazemske filtracije in adsorpcije. V ta namen se uporabi plazemski filter, nato pa se plazma pred vrnitvijo v krvni obtok prepusti skozi vložek s sintetično smolo, ki ima povečane adsorpcijske lastnosti. Eksperimentalne študije so pokazale možnost znatnega zmanjšanja koncentracije vnetnih mediatorjev z uporabo te tehnike, kar poveča imunomodulatorni učinek in stopnjo preživetja. Uporaba tehnike v kliniki je še vedno zelo omejena, vendar so predhodni rezultati raziskav precej spodbudni.

Druga tehnologija, ki temelji na sorbentih, je hemolipodializa, ki uporablja dializno raztopino, nasičeno z liposomi in sestavljeno iz dvojne plasti fosfolipidov s sferično strukturo in vključki molekul vitamina E. Raztopina, ki izpira liposome, vsebuje vitamin C in elektrolite. Ta metoda se eksperimentalno uporablja za odstranjevanje toksinov, topnih v maščobah, hidrofobnih in na albumin vezanih, diagnosticiranih pri sepsi.

Uporaba specifičnih sorbentov je namenjena posebnim metodam zdravljenja. Smole, prevlečene s polimiksinom B, lahko učinkovito vežejo lipopolisaharide – mediatorje septičnega procesa. Uporaba smol znatno zmanjša vsebnost lipopolisaharidov v plazmi, izboljša hemodinamiko in vpliva tudi na zmanjšanje umrljivosti. Pri tej metodi ima pomembno vlogo trenutek začetka terapije. Ker je nemogoče določiti začetek septičnega sindroma pred pojavom kliničnih simptomov, "časovni faktor" pomembno vpliva na rezultate zdravljenja.

Leta 2006 je K. Ronco s sodelavci predlagal novo kombinirano metodo – plazemsko filtracijo + adsorpcijo + dializo, ki ima po mnenju avtorjev lahko velik praktičen pomen pri kompleksnem zdravljenju sindroma odpovedi več organov in sepse. Metoda temelji na kombinaciji vseh fizikalnih mehanizmov zunajtelesne čiščenja krvi: konvekcije, adsorpcije in difuzije. Učinkovitost te kombinirane metode se znatno poveča z izločanjem na albumin vezanih hidrofobnih in hidrofilnih toksinov neposredno iz plazme zaradi zaporednih procesov v zunajtelesni krvi in ne iz polne krvi.

Zdravljenje odpovedi jeter

Dokazi o vpletenosti na albumin vezanih presnovkov v patogenezo odpovedi več organov pri bolnikih z boleznijo jeter in potreba po varni in biokompatibilni tehniki zdravljenja so privedli do razvoja koncepta albuminske dialize - molekularnega adsorbirajočega recirkulacijskega sistema (MARS-terapija). Cilj metode je učinkovito odstranjevanje na albumin vezanih hidrofobnih toksinov in vodotopnih snovi.

Sistem MARS je metoda, ki združuje učinkovitost sorbenta, ki se uporablja za odstranjevanje molekul, vezanih na albumin, in biokompatibilnih sodobnih dializnih membran. Molekule, vezane na beljakovine, se selektivno odstranijo z uporabo albumina kot specifičnega nosilca toksinov v človeški krvi. Albuminska dializa je torej zunajtelesni sistem za nadomeščanje razstrupljevalne funkcije jeter, ki temelji na konceptu dialize z uporabo specifične membrane in albumina kot dializata. Beljakovina deluje kot molekularni sorbent, ki se nenehno obnavlja z recirkulacijo v zunajtelesnem krogu. Zaradi "privlačnega" učinka albumina sistem doseže visoko stopnjo izločanja snovi, vezanih na albumin, kot so žolčne kisline in bilirubin, ki se med hemofiltracijo ne odstranijo. Filtrirna membrana, ki se uporablja v procesu albuminske dialize, zaradi svojih fizikalno-kemijskih lastnosti (sposobnost interakcije z lipofilno vezanimi domenami) omogoča sproščanje kompleksov albuminskih ligandov, prisotnih v krvi. Sama membrana je neprepustna za albumin in druge dragocene beljakovine, kot so hormoni, faktorji strjevanja krvi, antitrombin III. Dve koloni z aktivnim ogljem in anionsko izmenjevalno smolo kot sorbentima ter dializator omogočata odstranjevanje tako na beljakovine vezanih kot v vodi topnih presnovnih produktov, zaradi česar je sistem primeren za uporabo pri bolnikih s hepatorenalnim sindromom.

Perfuzijo krvi skozi filter MARS zagotavlja peristaltična črpalka aparata za umetno ledvico. Albuminski dializat, nasičen z vezanimi na beljakovine in nizkomolekularnimi snovmi, topnimi v vodi, se v filtru MARS usmeri v dializator z nizko prepustnostjo, kjer se s pomočjo bikarbonatnega dializata odstranijo vodotopne snovi. S tem elementom se lahko izvede ultrafiltracija in korekcija kislinsko-baznega in elektrolitskega ravnovesja pacientove plazme. Nato se albuminski dializat očisti molekul, vezanih na beljakovine, s prehodom skozi kolone z aktivnim ogljem in anionsko izmenjevalno smolo, nakar regenerirana raztopina albumina ponovno vstopi v filter MARS. Pretok v albuminskem krogu zagotavlja peristaltična črpalka monitorja MARS. Za perfuzijo krvi je potreben venovenski dostop. Trajanje zdravljenja je odvisno od telesne teže pacienta, velikosti uporabljene membrane MARS (odrasla oseba ali otrok) in indikacij za terapijo. V povprečju trajanje ne presega 6-8 ur.

Med terapijo z MARS so pri večini bolnikov s fulminantno in dekompenzirano kronično odpovedjo jeter opazne pomembne klinične spremembe. To se nanaša predvsem na odpravo jetrne encefalopatije, stabilizacijo sistemske hemodinamike ter izboljšanje delovanja jeter in ledvic. Opaženo je tudi zmanjšanje intenzivnosti srbenja kože pri primarni biliarni cirozi. Glede na raziskave se sintetične funkcije jeter izboljšajo po uporabi albuminske dialize.

Prvi rezultati o uporabi albuminske dialize kažejo na možnost njene uporabe pri bolnikih (vključno z otroki) z odpovedjo jeter. Domnevamo lahko, da so lahko izjemno zanimive primerjalne študije učinkovitosti terapije MARS in nove tehnologije Prometheus, ki se je pred kratkim pojavila na trgu medicinske opreme in temelji na načelu frakcioniranja plazme z uporabo membrane, ki je visoko prepustna za molekule albumina, s poznejšo perfuzijo filtrata skozi izmenjevalne smole. Objave o prvih rezultatih uporabe tehnologije Prometheus pri zdravljenju odpovedi jeter kažejo na dokaj visoko privlačnost metode.

Tehnični vidiki razstrupljanja

Žilni dostop za kontinuirano nadomestno ledvično terapijo

Uspeh katere koli tehnologije zunajtelesne čiščenja krvi in predvsem kontinuirane RRT je v veliki meri odvisen od ustreznega žilnega dostopa. Pri izvajanju kontinuirane arteriovenske hemofiltracije se za kateterizacijo arterij in ven uporabljajo katetri največjega premera, da se zagotovi zadosten gradient, ki olajša gibanje krvi skozi zunajtelesni obtok. Problem žilnega dostopa je najbolj pereč, ko je treba postopek izvesti pri novorojenčkih in otrocih prvega leta življenja zaradi majhnega kalibra arterije in vene. Pri otrocih, težkih do 5 kg, se kateterizacija femoralnih ali popkovničnih arterij in ven izvaja z uporabo enolumenskih sond od 3,5 do 5 Fr. Uporaba dvolumenskih venskih katetrov je olajšala žilni dostop pri bolnikih na oddelkih za intenzivno nego tako med intermitentnimi kot kontinuiranimi venovenskimi posegi. Vendar pa je pri uporabi dvolumenskih katetrov verjetna recirkulacija krvi, ki lahko, če preseže 20 % volumna pretoka krvi v zunajtelesnem obtoku, povzroči znatno hemokoncentracijo v njem, povečano viskoznost krvi, trombozo filtra in neustrezno čiščenje krvi. Glede na nagnjenost k povečanju recirkulacije krvi z naraščanjem pretoka krvi, oddelki za intenzivno nego ne priporočajo izvajanja postopka pri pretoku krvi več kot 180-200 ml/min.

Konfiguracija hemofiltrov za kontinuirano nadomestno ledvično terapijo

Za zmanjšanje izgub arteriovenskega gradienta med kontinuirano arteriovensko hemofiltracijo se uporabljajo kratki filtri majhne velikosti z veliko površino preseka. Za preprečevanje hemodinamskih motenj, zlasti na začetku postopka, je treba strogo upoštevati volumen primarnega polnjenja hemofiltra. Pri novorojenčkih in otrocih z nizko telesno težo se običajno uporabljajo filtri s primarnim volumnom od 3,7 ml do 15 ml, medtem ko efektivna površina membrane ne presega 0,042-0,08 m2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hemofiltri z visoko prepustnimi membranami

Za povečanje očistka "srednjih" molekul med postopki zunajtelesne razstrupljanja pri bolnikih z odpovedjo več organov in sepso se uporabljajo hemofiltri z visoko prepustnimi membranami (do 100 kDa). Rezultati prvih eksperimentalnih in kliničnih študij kažejo na zanesljivo povečanje izločanja vnetnih mediatorjev, očistki teh snovi pri uporabi visoko prepustnih membran pa so podobni za konvekcijska in difuzijska načela prenosa mase. Randomizirana prospektivna študija, ki je primerjala učinkovitost uporabe visoko prepustnih in standardnih hemofiltrskih membran pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic in sepso, ni pokazala zmanjšanja koncentracije albumina 48 ur po začetku postopka v obeh skupinah bolnikov. V skupini bolnikov, zdravljenih z visoko poroznimi filtri, so do konca prvega dne opazili tudi bistveno boljši očistek IL-6 in IL-1.

Za končne zaključke o priporočljivosti uporabe hemofiltracije z visoko prepustnimi filtri je treba celovito oceniti rezultate kliničnih preskušanj in prvih randomiziranih prospektivnih študij, ki trenutno potekajo v vodilnih klinikah v zahodni Evropi.

Rešitve za kontinuirano nadomestno ledvično terapijo

Tehnologija kontinuirane RRT zahteva obvezno uporabo uravnoteženih nadomestnih elektrolitnih raztopin, da se v celoti ali delno nadomesti volumen odstranjenega ultrafiltrata. Poleg tega je pri izvajanju kontinuirane hemodialize in hemodiafiltracije potrebna uporaba dializijskih raztopin. Trenutno se za nadomeščanje uporabljajo dvokomponentne raztopine bikarbonata, pri čemer se upoštevajo morebitne motnje hemodinamike in presnovnih parametrov pri uporabi acetatnih ali laktatnih pufrov. Za doseganje specifičnih presnovnih ciljev (korekcija acidoze ali elektrolitskega neravnovesja) se sestava nadomestnih raztopin precej razlikuje. Vendar pa se tovarniško izdelane raztopine, ki vsebujejo bikarbonat, pri nas še niso razširile, z določenimi pravili in previdnostjo pa se lahko uspešno uporabljajo enokomponentne, laktatne nadomestne in dializirne raztopine.

Antikoagulacija

Vse metode zunajtelesne čiščenja krvi zahtevajo uporabo antikoagulantne terapije za preprečevanje nastanka trombov v krvnem obtoku. Neustrezna antikoagulacija sprva vodi do zmanjšanja učinkovitosti terapije, kar je povezano z zmanjšanjem hitrosti ultrafiltracije in očistka snovi, nato pa do filtracijske tromboze, kar vodi do neželene izgube krvi, povečanja časa začasne rehidracije in znatnega povečanja stroškov zdravljenja. Po drugi strani pa lahko prekomerna antikoagulantna terapija povzroči resne zaplete, predvsem krvavitve, katerih pogostost doseže 25 %.

V kliničnih pogojih je nefrakcionirani heparin najpogosteje uporabljen antikoagulant. Prednosti uporabe tega zdravila vključujejo standardizacijo metode, enostavnost uporabe, relativno nizko ceno in možnost ustreznega spremljanja odmerka antikoagulanta z uporabo razpoložljivih testov. Ena pomembnih prednosti heparina je možnost hitre nevtralizacije njegovega delovanja s protamin sulfatom. Kljub temu, da je heparin še vedno najpogosteje uporabljen antikoagulant, je njegova uporaba pogosto povezana z visokim tveganjem za krvavitve. Poleg tega je dokazano, da ni neposredne povezave med pogostostjo njegovega razvoja in absolutno količino danega antikoagulanta. Pogostost hemoragičnih zapletov je v veliki meri odvisna od ravnovesja koagulacijskega in antikoagulacijskega sistema pri bolnikih različnih skupin, pa tudi od variabilnosti razpolovnega časa heparina.

Sposobnost hitre vezave heparina in nevtralizacije njegove aktivnosti s protamin sulfatom je bila osnova regionalne antikoagulacijske metode. Med postopkom RRT se heparin daje pred filtrom, da se prepreči njegova tromboza, potreben odmerek protamina pa se daje po filtru, ob strogem nadzoru antikoagulacije v zunajtelesnem obtoku. Ta metoda zmanjšuje tveganje za hemoragične zaplete. Vendar pa pri njeni uporabi ni mogoče izključiti trombocitopenije, ki jo povzroča heparin, kot tudi alergijskih reakcij na dajanje protamin sulfata in razvoja hipotenzije, bronhospazma in drugih manifestacij, ki so izjemno nevarne za bolnike na oddelkih za intenzivno nego.

Regionalna citratna antikoagulacija zmanjšuje tveganje za krvavitev, vendar zahteva posebno metodo zunajtelesne terapije in spremljanje koncentracije ioniziranega kalcija. Ta tehnika omogoča učinkovito antikoagulacijo, vendar zahteva stalno dodajanje kalcija v zunajtelesni krog. Poleg tega, ker presnovo citrata v jetrih, ledvicah in skeletnih mišicah spremlja nastajanje bikarbonata, je eden od stranskih učinkov te tehnike razvoj presnovne alkaloze.

V zadnjih letih se je razširila uporaba nizkomolekularnih heparinov, zlasti natrijevega enoksaparina, kalcijevega nadroparina itd. Čeprav uporaba nizkomolekularnih heparinov (molekulska masa približno 5 kDa) nekoliko zmanjša tveganje za razvoj hemoragičnih zapletov, so njihovi stroški v primerjavi s heparinom bistveno višji, njihova uporaba pa zahteva posebno, dražje spremljanje. Ta zdravila imajo izrazit kumulativni učinek in jih je treba uporabljati zelo previdno, zlasti pri neprekinjenem nadomestnem zdravljenju z zaviralci eritrocitov (NRT).

Nova metoda, ki omogoča zanesljivo zmanjšanje odmerkov antikoagulantov med zamenljivim nadomestnim zdravljenjem (RRT) pri bolnikih z visokim tveganjem za krvavitev, je modifikacija zunajtelesne vezne verige z uporabo tehnike, razvite v Znanstvenem centru za kardiovaskularno kirurgijo A. N. Bakuljeva Ruske akademije medicinskih znanosti. Uporaba zunajtelesne vezne verige z intravenskimi katetri, zdravljenimi s heparinom s posebno tehnologijo, omogoča, da se med postopkom ne uporablja sistemska antikoagulacija. Hkrati se ohranja učinkovito delovanje filtra, povečuje se tromborezistentnost vezne verige in zmanjšuje se tveganje za hemoragične zaplete pri bolnikih s sindromom odpovedi več organov.

Trenutno znanstveniki delajo na ustvarjanju atrombogenih hemofiltracijskih membran, krvnih linij in katetrov, prevlečenih s heparinom.

Bolniki s hudo trombocitopenijo in koagulopatijo se zdravijo z nadomestnim zamenljivim zdravljenjem (RRT) brez sistemske antikoagulacije, vendar je trajanje neprekinjenih postopkov omejeno na 12–18 ur.

V zadnjih nekaj desetletjih je prišlo do ogromnih sprememb v pristopu k metodam razstrupljanja v pooperativnem obdobju pri kirurških bolnikih. To je posledica dokazane učinkovitosti eferentnih metod pri številnih patoloških stanjih, pojava številnih novih, vključno s hibridnimi, tehnologij zdravljenja in napredka pri izidih kompleksne intenzivne nege. Seveda lahko v bližnji prihodnosti pričakujemo nove multicentrične randomizirane študije, katerih cilj je določiti vrste zunajtelesne razstrupljanja, katerih uporaba bo najučinkovitejša za reševanje specifičnih problemov v določenih kliničnih situacijah. To bo odprlo pot širši uporabi metod razstrupljanja v skladu z "ledvičnimi" in "ekstrarenalnimi" indikacijami. Rezultati takšnih študij bodo pomagali določiti najbolj upravičen čas za začetek uporabe zunajtelesne preiskave krvi, njen "odmerek" in učinkovitost glede na specifično metodo zdravljenja pri kritično bolnih bolnikih, vključno s tistimi, ki so bili podvrženi večjim rekonstruktivnim operacijam.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]