Hormonsko zdravljenje raka prostate

Hormonska terapija za raka prostate je predpisana v zgodnjih fazah bolezni, v primeru recidivov in tudi mladim bolnikom, tako kot del kombiniranega zdravljenja kot kot samostojna metoda.

Že leta 1941 je bila ugotovljena hormonska narava raka prostate (PCa), saj sta kastracija in uvedba estrogenov upočasnili napredovanje metastatskih tumorjev. Od takrat velja antiandrogena terapija za osnovo zdravljenja poznih stadijev PCa. Vendar pa režimi in sheme zdravljenja niso jasno opredeljeni.

Čeprav ima hormonska terapija za raka prostate dobre simptomatske učinke, ni dokazano, da vpliva na preživetje.

Rast in delovanje prostate zahtevata stimulacijo z androgeni. Testosteron, ki ni rakotvoren, pospešuje proliferacijo tumorskih celic. Večino androgenov proizvajajo moda, le 5–10 % androgenov (androstendion, dehidroepiandrosteron, dehidroepiandrosteron sulfat) pa nadledvične žleze. Izločanje androgenov uravnava hipotalamus-hipofiza-gonadalni sistem. Gonadotropin sproščujoči hormon, ki ga izloča hipotalamus, spodbuja sproščanje luteinizirajočega in folikle stimulirajočega hormona iz sprednje hipofize. Pod vplivom luteinizirajočega hormona Leydigove celice v modih sintetizirajo testosteron. V celicah prostate se pod vplivom 5α-reduktaze pretvori v dihidrotestosteron, ki po androgeni aktivnosti 10-krat presega testosteron. V perifernih tkivih aromataza katalizira pretvorbo testosterona v estradiol, oba pa zagotavljata negativno povratno zanko, ki zavira izločanje luteinizirajočega hormona. V odsotnosti androgenov celice prostate doživijo apoptozo (programirano smrt). Antiandrogena terapija se nanaša na katero koli zdravljenje, ki ovira delovanje androgenov.

Delovanje androgenov je mogoče prekiniti z zaviranjem njihovega izločanja v modih (z uporabo kirurške ali medicinske kastracije) ali z blokiranjem androgenih receptorjev v prostati (z uporabo antiandrogenov). Možna je kombinacija teh metod.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikacije za hormonsko zdravljenje raka prostate

Indikacija	Utemeljitev
Kastracija
Oddaljene metastaze; obstajajo simptomi	Zmanjšanje simptomov in zmanjšanje tveganja za hude zaplete (kompresija hrbtenjače, patološki zlomi, obstrukcija sečil, zunajkostne metastaze)
Oddaljene metastaze; brez simptomov	Upočasnitev napredovanja in preprečevanje povezanih simptomov in zapletov
Metastaze v bezgavkah	Podaljšanje preživetja in obdobja brez ponovitve bolezni
Lokalno napredovali tumorji	Upočasnitev napredovanja
Antiandrogeni
Kratek tečaj	Zmanjšanje tveganja za poslabšanje na začetku zdravljenja z analogi gonadotropin sproščujočega hormona
Monoterapija (za nesteroidne antiandrogene)	Alternativa kastraciji za lokalno napredovale tumorje

Pri oddaljenih metastazah je mediana preživetja 28–53 mesecev, le 7 % bolnikov preživi 10 let. Prognoza je odvisna od začetne ravni PSA, Gleasonovega indeksa, števila metastaz in prisotnosti bolečin v kosteh. Pri tumorjih T _3–4 M ₀ M ₀ mediana preživetja pogosto presega 10 let.

Pri dolgotrajni hormonski terapiji za raka prostate, zlasti pri relativno mladih bolnikih, ki so spolno aktivni, je prenašanje zdravljenja ključnega pomena. V zvezi s tem se vse večja pozornost posveča monoterapiji z nesteroidnimi androgeni (bikalutamid), ki omogoča vzdrževanje normalne ravni testosterona in ima zmerne stranske učinke.

Neželeni učinki dolgotrajne antiandrogenske terapije so znani že dolgo časa. Nekateri od njih zmanjšujejo kakovost življenja (zlasti pri mladih bolnikih) in poslabšajo potek sočasnih bolezni v starosti.

Orhiektomija

Kirurška kastracija še vedno velja za "zlati standard", s katerim se primerjajo druge vrste hormonske terapije za raka prostate. Bilateralna orhidektomija zmanjša raven testosterona za 95 %, vendar ne na nič. Orhidektomija - redna ali subkapsularna (z ohranitvijo tunice albuginee in epididimisa) - je preprosta operacija, praktično brez zapletov in se zlahka izvaja v lokalni anesteziji. Glavna pomanjkljivost orhidektomije je psihološka travma, zaradi katere nekateri moški niso pripravljeni pristati na takšno operacijo. V zadnjih letih se orhidektomija uporablja manj pogosto, kar je posledica zgodnje diagnoze in razvoja nič manj učinkovite medicinske kastracije.

Estrogeni pri raku prostate

Estrogeni zavirajo izločanje gonadotropin sproščujočega hormona, pospešujejo inaktivacijo androgenov in imajo po eksperimentalnih podatkih neposreden citotoksični učinek na epitelij prostate. Običajno se uporablja dietilstilbestrol. Prej je bilo priporočljivo predpisati ga v odmerku 5 mg/dan peroralno, vendar so se zaradi nastajanja presnovkov med prvim prehodom skozi jetra, ki so povzročali trombozo, pogosto pojavljali kardiovaskularni zapleti (glavni vzrok visoke umrljivosti). Poskušali so predpisati dietilstilbestrol v odmerkih 3 in 1 mg/dan. Glede učinkovitosti je bil primerljiv z orhiektomijo, vendar je bilo tveganje za zaplete še vedno bistveno večje. V zvezi s tem je dietilstilbestrol po odkritju antiandrogenov in analogov gonadotropin sproščujočega hormona izgubil svojo priljubljenost.

Na ponovni porast zanimanja za estrogene so vplivali trije dejavniki:

• estrogeni ne povzročajo osteoporoze in kognitivnih motenj (za razliko od analogov gonadotropin sproščujočega hormona);
• pogostost remisij (zmanjšanje ravni PSL) ob ozadju uporabe dietilstilbestrola in dietilstilbestrol difosfata doseže 86%;
• Odkriti so bili estrogenski receptorji, ki sodelujejo pri patogenezi tumorjev.

Za zmanjšanje stranskih učinkov estrogenov na srčno-žilni sistem je priporočljivo njihovo parenteralno dajanje (obhod jeter) in njihovo kombiniranje s kardioprotektorji. V skandinavski študiji, ki je vključevala 917 bolnikov in primerjala učinkovitost intramuskularne uporabe poliestradiol fosfata in flutamida z orhidektomijo ali terapijo s triptorelinom, sta bila preživetje in tveganje za smrt zaradi srčno-žilnih bolezni enaka, čeprav je poliestradiol fosfat veliko pogosteje povzročal srčno-žilne zaplete. Pri dodajanju nizkih odmerkov varfarina (1 mg/dan) ali acetilsalicilne kisline (75–100 mg/dan) dietilstilbestrolu (1–3 mg/dan) je tveganje za srčno-žilne bolezni in pljučno embolijo ostalo visoko.

Metaanaliza je potrdila enako učinkovitost dietilstilbestrola in orhiektomije, vendar neželeni učinki, ki se pojavijo tudi pri predpisovanju nizkih odmerkov zdravila, preprečujejo njegovo široko uporabo. Skratka, lahko rečemo, da so potrebne nadaljnje študije za nadaljnjo uporabo estrogenov kot hormonske terapije prve izbire za raka prostate.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Analogi gonadotropin sproščujočega hormona pri raku prostate

Dolgodelujoči analogi GnRH (buserelin, goserelin, levprorelin in triptorelin) se uporabljajo že približno 25 let in so trenutno glavna oblika hormonske terapije za raka prostate.

Ta zdravila se dajejo enkrat na 1, 2 ali 3 mesece. Stimulirajo receptorje gonadotropin sproščujočega hormona v hipofizi in povzročijo kratkotrajno izločanje luteinizirajočega hormona, folikle stimulirajočega hormona in testosterona (2-3 dni po prvi injekciji; trajanje delovanja - do konca prvega tedna). Dolgotrajno zdravljenje zmanjša število receptorjev gonadotropin sproščujočega hormona in na koncu zavira nastajanje zgoraj omenjenih hormonov. Raven testosterona se po 2-4 tednih zniža na raven po kastraciji, vendar ta učinek ni prisoten pri 10 % bolnikov.

Glede na metaanalizo so analogi GnRH po učinkovitosti enakovredni orhiektomiji in dietilstilbestrolu. Posredne primerjave kažejo, da so vsa zdravila v tej skupini enakovredna.

Trenutno so analogi GnRH standardna vrsta hormonske terapije za raka prostate, saj nimajo slabosti orhiektomije (operacija, psihološka travma) in dietil esterola (kardiotoksičnost). Njihova glavna pomanjkljivost je tveganje za poslabšanje zaradi kratkega sproščanja testosterona: povečane bolečine v kosteh, stiskanje hrbtenjače, obstrukcija sečnice (do odpovedi ledvic), infarkt, pljučna embolija (zaradi povečanega strjevanja krvi). Vendar pa se velika večina poslabšanj pojavi pri majhni skupini bolnikov (4–10 %) s tumorji M1, _ki imajo masivne, klinično izražene kostne metastaze. Veliko pogosteje opazimo le asimptomatsko zvišanje ravni PSA ali patologijo pri scintigrafiji kosti. Sočasna uporaba antiandrogenov znatno zmanjša tveganje za poslabšanje, vendar ga ne izključi popolnoma. Antiandrogeni se predpisujejo od dneva uporabe analoga gonadotropin sproščujočega hormona in se prekinejo po 2 tednih. Če obstaja tveganje za stiskanje hrbtenjače, se izvede takojšnje zmanjšanje testosterona z uporabo orhiektomije ali antagonistov gonadotropin sproščujočega hormona.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antagonisti gonadotropin sproščujočega hormona pri raku prostate

Ta zdravila tekmujejo z gonadotropin sproščujočim hormonom za njegove receptorje v hipofizi in takoj znižajo raven luteinizirajočega hormona, folikle stimulirajočega hormona in testosterona. Poleg te pomembne prednosti imajo antagonisti tudi pomanjkljivosti; mnogi od njih povzročajo smrtno nevarne alergijske reakcije, zdravila z dolgotrajnim delovanjem pa še niso bila razvita.

Primerjava antagonista GnRH abareliksa z levprorelinom in kombinacijo levprorelina in bikalutamida je pokazala podobno znižanje ravni testosterona in PSA (brez prehodnega zvišanja). Neželeni učinki (vključno z alergijskimi reakcijami) so primerljivi z vsemi zdravili. Dolgoročni rezultati njihove uporabe še niso bili pridobljeni. Abarelix je bil pred kratkim odobren za uporabo v Združenih državah Amerike, vendar le v primerih, ko metastatske bolezni onemogočajo druga zdravljenja.

Antiandrogeni za raka prostate

Antiandrogeni tekmujejo s testosteronom in dihidrotestosteronom za vezavo na androgene receptorje, kar vodi v apoptozo tumorskih celic. Obstajajo nesteroidni ali čisti (nilutamid, flutamid, bikalutamid) in steroidni antiandrogeni (diproteron, megestrol, medroksiprogesteron). Če prvi blokirajo le androgene receptorje in ne znižajo ravni testosterona (včasih se celo nekoliko zviša), imajo slednji tudi progestageni učinek, saj zavirajo sekretorno aktivnost hipofize.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Steroidni antiandrogeni

Steroidni antiandrogeni so sintetični analogi hidroksiprogestina, zaviralci androgenih receptorjev. Poleg tega imajo progestagenski učinek, zavirajo sproščanje luteinizirajočega in folikle stimulirajočega hormona ter zavirajo delovanje nadledvične žleze. Megestrol v visokih odmerkih ima citotoksičen učinek.

Znižanje ravni testosterona, ki se pojavi pri jemanju steroidnih antiandrogenov, vodi do impotence, zmanjšanega libida in včasih ginekomastije. Poleg tega so možne motnje delovanja jeter in srca in ožilja (tveganje za to je pri jemanju ciproterona kar 40 %).

Ciproteron je prvo široko uporabljeno zdravilo v tej skupini. V edini študiji, ki ga je primerjala z medicinsko kastracijo, je bilo preživetje pri ciproteronu bistveno nižje kot pri goserelinu.

Študija, ki je primerjala monoterapijo z različnimi antiandrogeni (EOCTC-30892), je vključevala 310 bolnikov in pokazala podobno preživetje s ciproteronom in flutamidom z mediano spremljanjem 8,6 let.

Nesteroidni antiandrogeni

Antiandrogeno zdravljenje je možno v monoterapiji, saj ga bolniki prenašajo bolje kot kastracijo. Angioandrogeni ne znižujejo ravni testosterona, kar preprečuje šibkost, osteoporozo in izgubo spolne želje pri bolnikih.

Ginekomastija, bolečine v bradavicah in vročinski oblivi se pojavljajo z enako pogostostjo pri bikalutamidu in flutamidu, vendar so drugi neželeni učinki pri bikalutamidu manj pogosti kot pri flutamidu.

Monoterapija s flutamidom se preučuje že več kot dvajset let, vendar ni bilo izvedenih nobenih študij za določitev najučinkovitejšega odmerka zdravila. Aktivni presnovki flutamida imajo razpolovni čas 5-6 ur, za vzdrževanje terapevtskih koncentracij pa se zdravilo predpisuje 3-krat na dan (dnevni odmerek - 750 mg).

Glavna prednost flutamida je ohranitev erekcije pri 80 % bolnikov. Vendar pa po 7 letih od začetka zdravljenja lahko spolno živi največ 20 % bolnikov.

Preživetje pri monoterapiji s flutamidom je podobno kot pri orhiektomiji ali kombinirani hormonski terapiji za raka prostate. Specifični neželeni učinki flutamida vključujejo drisko in zvišane vrednosti jetrnih encimov; poročali so tudi o smrtih zaradi odpovedi jeter.

Bikalutamid so sprva dajali kot monoterapijo v odmerku 50 mg/cir (pogosto v kombinaciji z analogi GnRH), kar je v primerjavi s kastracijo skrajšalo preživetje za 3 mesece. Pri odmerku 150 mg/dan bikalutamid povzroči znižanje ravni PSA v enaki meri kot kastracija, ne da bi poslabšal prenašanje. Monoterapijo z bikalutamidom (150 mg/dan) so primerjali s kirurško in medicinsko kastracijo v dveh velikih študijah, v katere je bilo vključenih 1435 bolnikov.

Pri metastatskih tumorjih je bil bikalutamid slabši od kastracije, vendar se je mediana preživetja razlikovala le za 6 tednov. Dodatna analiza je pokazala, da je bila kastracija učinkovitejša le pri bolnikih z zelo visokimi izhodiščnimi ravnmi PSA (več kot 400 ng/ml). Pri lokalno napredovalih tumorjih se preživetje ni bistveno spremenilo.

Glede na obsežno študijo (Early Prostate Cancer Programme), ki je vključevala 8113 bolnikov brez oddaljenih metastaz, je dodatek bikalugamida v odmerku 150 mg/dan k standardnemu zdravljenju (prostatektomija, radioterapija ali dinamično opazovanje) zmanjšal tveganje za napredovanje ali ponovitev bolezni za 42 % (mediana časa spremljanja - 3 leta). Ko je mediana dosegla 5,4 leta, je učinek bikalugamida pri lokalno napredovalih tumorjih postal še bolj izrazit, vendar je bilo pri bolnikih z lokaliziranimi tumorji preživetje z bikalugamidom nižje kot s placebom.

Bikalutamid v visokih odmerkih torej služi kot alternativa kastraciji pri lokalno napredovalih tumorjih in v nekaterih primerih pri metastatskih tumorjih, vendar ni predpisan za lokalizirane procese.

Kombinirana hormonska terapija za raka prostate

Kastracija zniža raven testosterona za 95 %, vendar obstajajo nadledvični androgeni, ki se v prostati pretvorijo v dihidrotestosteron. Dodatek antiandrogenov (kombinirana hormonska terapija ali maksimalna blokada androgenov) lahko ta učinek odpravi.

V primerjavi s kastracijo kombinirana hormonska terapija za raka prostate poveča 5-letno preživetje za manj kot 5 %.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kombinacija antiandrogenov s finasteridom

Finasterid (zaviralec 5α-reduktaze) znižuje raven dihidrotestosterona v prostati, antiandrogeni pa blokirajo vezavo slednjega na receptorje. Raven testosterona v krvi ostane normalna, kar izboljša prenašanje zdravljenja (ohrani se potenca). Kombinacija finasterida in androgenov je še posebej primerna za tiste bolnike, ki jim je kakovost življenja najpomembnejša. Vendar pa dolgoročnih rezultatov ali podatkov iz randomiziranih preskušanj še ni, zato je to zdravljenje eksperimentalno.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Intermitentna hormonska terapija za raka prostate

Antiandrogena terapija ne more odstraniti vseh tumorskih celic in prej ali slej (po približno dveh letih) tumor razvije odpornost na hormonsko terapijo. Glede na eksperimentalne podatke se lahko odpornost razvije zelo zgodaj zaradi prilagoditve tumorskih matičnih celic. Teoretično, če se hormonska terapija prekine, preden se razvijejo odporne celice, bo nadaljnjo rast tumorja podpirale le hormonsko odvisne matične celice, ponovni začetek hormonske terapije pa bo spet povzročil remisijo; tako lahko prekinitve hormonske terapije upočasnijo razvoj odpornosti. Poleg tega bodo bolniki takšno zdravljenje bolje prenašali. V predhodnih preskušanjih je imela intermitentna hormonska terapija za raka prostate simptomatski učinek in je znižala raven PSA v enaki meri kot kontinuirana kombinirana hormonska terapija, vendar randomizirana preskušanja še niso bila zaključena. Čeprav se ta metoda pogosto uporablja pri različnih skupinah bolnikov, jo je treba še vedno šteti za eksperimentalno.

Odložena hormonska terapija za raka prostate

Do danes optimalni čas za začetek hormonske terapije, pa tudi vpliv njenega odlašanja (do pojava simptomov napredovanja) na kakovost življenja in preživetje pri neoperabilnih tumorjih, nista bila določena.

Glede na poročilo Urada za izboljšanje kakovosti zdravstvene oskrbe (ZDA) zgodnja hormonska terapija poveča preživetje le v nekaterih primerih, kjer je bila glavna metoda zdravljenja, vendar na splošno ni zanesljivih razlik. Takojšnja hormonska terapija za raka prostate je znatno zmanjšala tveganje za napredovanje bolezni in z njim povezane zaplete, vendar je imela majhen vpliv na preživetje. 5-letno preživetje in tveganje za smrt zaradi tumorja se nista bistveno razlikovala, 10-letno preživetje pa je bilo višje le za 5,5 %. Glede na te podatke Ameriško združenje za klinično onkologijo ne daje priporočil glede časa začetka hormonske terapije. Glede na številne raziskave sočasna in adjuvantna hormonska terapija v ozadju obsevanja znatno podaljša čas do napredovanja bolezni in preživetje v primerjavi z obsevanjem in odloženo hormonsko terapijo v primeru napredovanja bolezni.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Neželeni učinki antiandrogenske terapije

Opis	Preprečevanje in zdravljenje
Kastracija
Izguba spolne želje, erektilna disfunkcija	Zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (sildenafil), intrakavernozne injekcije, vakuumske naprave
Vročinski oblivi (pri 55–80 % bolnikov)	Dietilstilbestrol, ciproteron, venlafaksin, klonidin
Ginekomastija in bolečine v bradavicah (prebavni stilbestrol - 49–80 % bolnikov; kastracija - 10–20 % bolnikov; kastracija + antiandrogeni - 50 % bolnikov)	Profilaktično obsevanje, mastektomija, tamoksifen, zaviralci aromataze
Debelost	Telesna dejavnost
Atrofija mišic	Telesna dejavnost
Anemija (huda - pri 13 % bolnikov s kombinirano hormonsko terapijo)	Epoetin-ß
Osteoporoza (razen dietilstilbestrola)	Telesna aktivnost kalcij, vitamin D, difosfonati
Zmanjšana inteligenca (razen dietilstilbestrola)	Telesna aktivnost, kalcij, vitamin D, difosfonati
Estrogeni
Kardiovaskularne motnje (miokardni infarkt, srčno popuščanje, možganska kap, globoka venska tromboza, pljučna embolija)	Parenteralna uporaba antikoagulantov
Antiandrogeni
Steroidi zmanjšan libido erektilna disfunkcija, ginekomastija (redko)	Zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (sildenafil), intrakavernozne injekcije, vakuumske naprave, profilaktična radioterapija, mastektomija, tamoksifen, zaviralci aromataze
Nesteroidna protivnetna zdravila: ginekomastija (49–66 % bolnikov), bolečine v bradavicah (40–72 %), vročinski oblivi (9–13 %)	Profilaktično obsevanje, mastektomija, zaviralci aromataze tamoksifen, dietilstilbestrol, ciproteron, venlafaksin, klonidin

Kakovost življenja med hormonsko terapijo za raka prostate ni bila dovolj raziskana. Prvi poskus pridobitve subjektivne ocene bolnikovega telesnega stanja je naredil D. A. Karnovski (1947), ki je predlagal indeks za oceno kakovosti življenja pri bolnikih z rakom prostate. To je zbirni kazalnik delovanja bolnikovih organov in sistemov, ki omogoča objektivno oceno učinkovitosti in varnosti zdravljenja ter služi tudi kot prognostični kriterij za potek raka prostate. Razpon stopnjevanja je od 100 % (normalno stanje, brez znakov ali simptomov bolezni) do 0 (smrt).

Kombinacija orhidektomije in flutamida poslabša kakovost življenja v primerjavi z orhidektomijo in placebom, kar je povezano s pojavom čustvenih motenj in driske.

Takojšnja hormonska terapija za raka prostate (orhiektomija, analogi gonadotropin sproščujočega hormona ali kombinirana terapija) poslabša kakovost življenja v primerjavi z odloženo terapijo zaradi razvoja šibkosti, čustvenih motenj in zmanjšane zmogljivosti.

Pri zdravljenju z analogi gonadotropin sproščujočega hormona (ne glede na stadij) bolniki pogosteje poročajo o slabem zdravstvenem stanju, tesnobi in imajo manj možnosti za pozitiven učinek zdravljenja kot po orhiektomiji.

Pri primerjavi hormonske terapije za raka prostate (leuprorelin, goserelin ali ciproteron) in dinamičnega opazovanja v poznih fazah bolezni je zdravljenje pogosteje povzročilo impotenco in zmanjšano inteligenco, vendar so bile čustvene motnje običajno opažene med jemanjem ciprogerona®.

V randomizirani študiji, ki je primerjala učinkovitost bikalutamida in kastracije, so ocenili kakovost življenja. Ocenjenih je bilo deset parametrov: spolna želja, erekcija, zmogljivost, razpoloženje, energija, komunikacija, omejitev aktivnosti, bolečina, trajanje počitka v postelji in splošno počutje. Obdobje opazovanja je bilo eno leto. Tako pri oddaljenih metastazah kot pri lokalno napredovalih tumorjih je bikalutamid manj zmanjšal zmogljivost in spolno željo kot kastracija. Dodatna analiza je pokazala, da so bolnice, ki so bile pred študijo spolno aktivne, med jemanjem bikalutamida pogosteje ohranjale spolno željo in občutek lastne privlačnosti. Znano je, da motorična terapija z bikalutamidom (za razliko od medicinske kastracije) pomaga preprečiti razvoj osteoporoze. Najpogostejša neželena učinka antiandrogenov sta ginekomastija in bolečine v bradavicah (pri 66 % in 73 % bolnic med jemanjem bikalutamida). Njihov pojav je povezan z motenim ravnovesjem med androgeni in estrogeni v mlečnih žlezah. Bolnice te simptome precej dobro prenašajo in redko potrebujejo prekinitev zdravljenja. Običajno jih ustavi radioterapija območja mlečne žleze, včasih pa se izvede tik pred imenovanjem antiandrogenov.

Glede na stroškovno učinkovitost je orhiektomija boljša od drugih metod (še posebej, če se izvede, ko se pojavijo simptomi, povezani z metastazami). Zagotavlja najdaljše obdobje relativno polnega življenja. Najmanj ugodna metoda je kombinirana hormonska terapija, ki ob predpisovanju poveča preživetje in je ekonomsko zelo draga.

V poznih fazah bolezni hormonska terapija za raka prostate upočasni napredovanje raka prostate, preprečuje zaplete in ima simptomatski učinek; povečanje preživetja ni bilo dokazano. Orhiektomija in različne vrste kastracije z zdravili (analogi gonadotropin sproščujočega hormona, dietilstilbestrol) so v tem primeru enako učinkovite.

Pri lokalno napredovalih tumorjih so nesteroidni antiandrogeni kot monoterapija enako učinkoviti kot kastracija.

Kombinacija kastracije in nesteroidnih antiandrogenov (kombinirana hormonska terapija za raka prostate) nekoliko poveča preživetje, vendar jo bolniki težko prenašajo.

Učinkovitost intermitentne hormonske terapije za raka prostate in kombinirane uporabe antiandrogenov s finasteridom ni bila dokazana.

V poznejših fazah takojšnja uvedba hormonske terapije zmanjša tveganje za napredovanje bolezni in s tem povezane zaplete (v primerjavi z odloženo hormonsko terapijo).

Spremljanje med hormonsko terapijo

Glavne indikacije za hormonsko terapijo so lokalno napredovali in metastatski tumorji.

Opazovanje se izvaja za oceno učinkovitosti zdravljenja, pravilnosti upoštevanja predpisov, odkrivanja neželenih učinkov in predpisovanja simptomatskega zdravljenja v primeru napredovanja procesa. Jasno je treba opredeliti indikacije za dodatne študije, saj v mnogih primerih njihova izvedba ni upravičena. Redni pregledi so potrebni v primeru nadaljevanja zdravljenja v primeru napredovanja bolezni. Shema opazovanja za hormonsko terapijo raka prostate ni regulirana.

Raven PSA je priročen označevalec za oceno poteka metastatskih tumorjev, zanesljivejši od aktivnosti kisle fosfataze. Številne študije so posvečene prognostični vrednosti začetne ravni in stopnji zmanjševanja vsebnosti PSA. Začetna raven odraža razširjenost procesa, vendar pri nizki diferenciaciji tumor včasih ne proizvaja PSA. Trajanja remisije ne smemo ocenjevati na podlagi tega kazalnika.

Spremljanje dinamike sprememb ravni PSA (absolutne vrednosti po 3 in 6 mesecih, stopnja znižanja in minimalna raven) nam omogoča oceno učinkovitosti hormonske terapije za raka prostate. Raven PSA po 3 in 6 mesecih odraža prognozo, čeprav se ne šteje za absolutno merilo. Bolniki z ničelno ravnjo PSA imajo največjo možnost stabilne remisije na ozadju hormonske terapije.

Po doseganju remisije je indicirano redno spremljanje za odkrivanje simptomov napredovanja: v primeru oddaljenih metastaz se te pojavijo v povprečju po 12–18 mesecih. Sistematično določanje koncentracije PSA nam omogoča odkrivanje zgodnjih znakov napredovanja procesa: raven PSA se običajno zviša nekaj mesecev pred pojavom simptomov. Vendar pa vsebnost PSA ne odraža v celoti stanja tumorja. Pri 15–34 % bolnikov opazimo očitno napredovanje z normalno ravnjo PSA. To je mogoče pojasniti z dejstvom, da znižanje ravni PSA med zdravljenjem ni vedno sorazmerno z zmanjšanjem tumorske mase. Poleg tega hormonska terapija za raka prostate poveča delež slabo diferenciranih celic, ki proizvajajo manj PSA.

Določanje ravni kreatinina omogoča odkrivanje obstrukcije sečil, kar zahteva nefrostomijo ali namestitev stenta. Zmanjšanje koncentracije hemoglobina in povečanje aktivnosti jetrnih encimov lahko kažeta na napredovanje procesa ali pojav neželenih učinkov, ki bodo zahtevali prekinitev zdravljenja (poškodbe jeter povzročajo nesteroidna antiandrogena zdravila).

Upoštevati je treba, da hormonska terapija za raka prostate povzroči znižanje ravni hemoglobina v povprečju za 20 %.

Študija aktivnosti alkalne fosfataze in njenega kostnega izoencima se lahko uporabi za odkrivanje kostnih metastaz, saj hormonska terapija na te kazalnike ne vpliva. Upoštevati je treba, da je lahko povečanje aktivnosti alkalne fosfataze povezano z osteoporozo ob ozadju pomanjkanja androgenov. V takih primerih je treba določiti aktivnost kostne alkalne fosfataze.

Scintigrafija kosti ni indicirana, če je raven PSA nespremenjena in ni simptomov poškodbe kosti, saj je zvišanje PSA zanesljivejši znak napredovanja. Poleg tega je lahko interpretacija rezultatov scintigrafije težavna, pojav novih žarišč ali povečanje starih v odsotnosti simptomov pa ne more biti podlaga za spremembo zdravljenja.

Če klinični ali laboratorijski podatki kažejo na napredovanje bolezni, se priporoča rentgensko slikanje prsnega koša, ultrazvok jeter, ledvic in TRUS. Če simptomi niso prisotni, se te preiskave ne izvajajo. V primeru odpornosti raka prostate na hormonsko zdravljenje se shema pregleda izbere individualno.

Pregled se opravi 3 in 6 mesecev po začetku hormonske terapije:

• v odsotnosti ali prisotnosti oddaljenih metastaz;
• odpornost na hormonsko zdravljenje raka prostate.

Če je zdravljenje učinkovito (zmanjšanje simptomov, zadovoljivo čustveno stanje, dobra prenašanost zdravljenja in padec ravni PSA na manj kot 4 ng/md), se pregledi izvajajo vsake 3–6 mesecev.

V primeru monoterapije z antiandrogenimi zdravili je upravičen pogostejši pregled, saj lahko z napredovanjem procesa njihova odpoved izboljša bolnikovo stanje.

Če bolezen napreduje in terapija ne daje učinka, je treba sestaviti individualni načrt pregleda.

Klinične smernice za spremljanje med hormonsko terapijo

Kontrolni pregled se opravi 3 in 6 mesecev po začetku hormonske terapije za raka prostate. Vključuje merjenje ravni PSA, DRE in temeljito analizo simptomov za ugotavljanje učinkovitosti in stranskih učinkov zdravljenja. Pregled se lahko dopolni z določitvijo ravni hemoglobina, kreatinina in aktivnosti alkalne fosfataze.

Načrt pregleda se določi individualno (ob upoštevanju simptomov, prognoze in vrste zdravljenja).

Če ni metastaz in je zdravljenje učinkovito, se pregledi izvajajo vsakih 6 mesecev.

Napredovanje bolezni in pomanjkanje učinka zahtevata individualni načrt pregleda.

Rentgenski pregled ni indiciran, če ni simptomov napredovanja procesa.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]