Učinki ramiprila pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in arterijsko hipertenzijo

Sladkorna bolezen (DM) je ena najpogostejših bolezni v sodobnem svetu, v njeni strukturi prevladuje sladkorna bolezen tipa 2, z njo pa je bolnih približno 250 milijonov bolnikov. Arterijska hipertenzija (AH) se pojavlja pri približno 80 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Sočasna prisotnost teh dveh medsebojno povezanih bolezni znatno poveča pojavnost prezgodnje invalidnosti in umrljivosti zaradi srčno-žilnih zapletov. Posledično je uravnavanje krvnega tlaka (KT) prednostna naloga pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo. Med sodobnimi antihipertenzivnimi zdravili so morda najbolj preučevana skupina zdravil zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACEI).

Dejansko trenutno vodilno vlogo pri patogenezi arterijske hipertenzije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 pripisujejo aktivaciji simpatično-adrenalnega in renin-angiotenzinskega sistema (RAS). Ključni efektorski hormon RAS je angiotenzin, ki ima močan vazokonstriktorni učinek, povečuje reabsorpcijo natrija in vode, simpatično in nadledvično aktivnost ter uravnava ne le funkcionalne, temveč tudi strukturne spremembe v miokardnem in žilnem tkivu.

Farmakološko delovanje ACE je sposobnost zaviranja aktivnosti encima za pretvorbo angiotenzina I (ali kininaze II) in s tem vplivanja na funkcionalno aktivnost sistema RAS in kalikrein-kininskega sistema. Z zaviranjem aktivnosti encima za pretvorbo angiotenzina I zaviralci ACE zmanjšajo nastajanje angiotenzina II in posledično oslabijo glavne kardiovaskularne učinke RAS, vključno z arterijsko vazokonstrikcijo in izločanjem aldosterona.

Eden od zaviralcev ACE je ramipril (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Poljska/Islandija/Malta), ki za razliko od drugih zdravil v tej skupini bistveno zmanjša pojavnost miokardnega infarkta, možganske kapi in smrti zaradi srčno-žilnih bolezni pri bolnikih s povečanim tveganjem za srčno-žilne bolezni zaradi žilnih bolezni (ishemična bolezen srca, predhodna možganska kap ali periferna žilna bolezen) ali sladkorno boleznijo, ki imajo vsaj en dodaten dejavnik tveganja (mikroalbuminurija, arterijska hipertenzija, zvišan skupni holesterol, nizek lipoprotein visoke gostote, kajenje); zmanjša splošno umrljivost in potrebo po revaskularizacijskih postopkih ter upočasni nastanek in napredovanje kroničnega srčnega popuščanja. Tako pri bolnikih s sladkorno boleznijo kot brez nje ramipril bistveno zmanjša obstoječo mikroalbuminurijo in tveganje za razvoj nefropatije.

Cilj študije je bil raziskati klinične, hemodinamske in biokemične učinke 12-tedenske uporabe ramiprila pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in arterijsko hipertenzijo.

V študijo je bilo vključenih 40 bolnikov (25 žensk in 15 moških) – glavna skupina – starejših od 50 let z arterijsko hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2. Izključitveni kriteriji so bili huda nenadzorovana arterijska hipertenzija (krvni tlak > 200/110 mm Hg), huda bolezen jeter, akutni možganski infarkt ali akutni miokardni infarkt v zadnjih 6 mesecih, nestabilna angina pektoris, kongestivno srčno popuščanje, prisotnost terminalnih faz mikrovaskularnih zapletov sladkorne bolezni.

Vsi bolniki z arterijsko hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2 so prejemali ramipril. Zdravljenje je trajalo 12 tednov. Začetni odmerek ramiprila je bil 2,5 mg. Odmerek zdravil so titrirali vsaka 2 tedna po standardni shemi. Kontrolno skupino je sestavljalo 25 praktično zdravih posameznikov. Diagnoza hipertenzije in sladkorne bolezni je bila potrjena v skladu s trenutnimi merili.

Študija kazalnikov je bila izvedena pred in po zdravljenju.

Študija strukturnega in funkcionalnega stanja miokarda z uporabo ehokardiografije in Dopplerjeve ehokardiografije je bila izvedena z aparatom Ultima pro 30 (Nizozemska) v M-modalnem in dvodimenzionalnem načinu, v standardnih ehokardiografskih položajih. Debelina stene in dimenzije votline levega prekata (LV) so bile določene iz parasternalnega položaja osi LV v M-načinu z ultrazvočnim snopom, vzporednim s kratko osjo LV. Določeni so bili naslednji parametri: iztisni delež (EF, %), končna diastolična in končna sistolična velikost (EDS in EDS) LV v cm, končni diastolični in končni sistolični volumen (EDV in ESV) LV. Masa miokarda LV je bila izračunana po formuli:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Kjer je 1,04 gostota miokarda (v g/cm2) in 13,6 korekcijski faktor v gramih.

Vsi bolniki so bili podvrženi 24-urnemu spremljanju krvnega tlaka (ABPM) (Meditech, CardioTens). Glede na vrednost 24-urnega indeksa so bile ločene naslednje skupine bolnikov: "dipper" - 10-22 %, "non-dipper" - < 10 %, "over-dipper" -> 22 %, "night-peaker" - negativna vrednost 24-urnega indeksa. Zgornje meje norme za variabilnost dnevnega in nočnega sistolnega krvnega tlaka so bile 15,7 oziroma 15,0 mm Hg, diastoličnega pa 13,1 oziroma 12,7 mm Hg.

Določanje vsebnosti glikoziliranega hemoglobina (HbAlc) v polni krvi je bilo izvedeno s fotometrično metodo z uporabo reakcije s tiobarbiturno kislino z uporabo komercialnega testnega sistema podjetja Reagent (Ukrajina) v skladu s priloženimi navodili.

Raven glukoze je bila določena z glukozno oksidativno metodo v kapilarni krvi, odvzeti na tešče. Normalna raven glukoze je bila 3,3–5,5 mmol/l.

Raven insulina v krvnem serumu je bila določena z encimsko-imunološkim testom z uporabo kompleta ELISA (ZDA). Pričakovani razpon vrednosti insulina je običajno 2,0–25,0 μU/ml.

Določanje ravni celotnega holesterola (TC), trigliceridov (TG), holesterola lipoproteinov visoke gostote (HDL-C), holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL-C), holesterola lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL-C) in aterogenega indeksa (AI) je bilo izvedeno v krvnem serumu z uporabo encimske fotokolorimetrične metode z uporabo kompletov podjetja "Human" (Nemčija).

Vsebnost rezistina in adiponektina v krvnem serumu bolnikov je bila določena z encimsko imunološko metodo na encimsko imunološkem analizatorju "Labline-90" (Avstrija). Raven rezistina je bila določena z uporabo komercialnega testnega sistema proizvajalca "BioVendor" (Nemčija); raven adiponektina - z uporabo komercialnega testnega sistema proizvajalca "ELISA" (ZDA).

Za statistično obdelavo pridobljenih podatkov sta bila uporabljena računalniški program »Statistics 8.0« (Stat Soft, ZDA) in metoda variacijske statistike (Studentov kriterij); razmerje med značilnostmi je bilo ocenjeno s korelacijsko analizo.

V predhodni analizi se antropometrični (telesna teža, ITM, obseg pasu in bokov), hemodinamski (sistolični in diastolični krvni tlak, srčni utrip, pulz) in biokemični kazalniki presnove ogljikovih hidratov v skupini pred in po zdravljenju niso statistično značilno razlikovali (p> 0,05). Na podlagi tega lahko trdimo, da je bil učinek preučevane metode zdravljenja z zdravili dosežen na enakem ozadju.

Raven HDL-C se je znatno povečala za 4,1 % (p < 0,05), kar je verjetno posledica zmanjšanja katabolizma teh lipoproteinov. Opazili so zmanjšanje vsebnosti TG za 15,7 % (p < 0,05) in LDL za 17 % (p < 0,05), kar je lahko posledica povečane občutljivosti tkiv na inzulin in zmanjšanja hiperinzulinemije, ki v veliki meri določata hitrost nastajanja in presnove teh lipidov v telesu. Drugi kazalniki presnove lipidov se niso bistveno spremenili.

Pri proučevanju dinamike presnove adipocitokona v ozadju zdravljenja z ramiprilom so ugotovili zanesljivo znižanje ravni rezistina za 10 % in zvišanje ravni adiponektina za 15 % (p < 0,05). To je mogoče pojasniti z dejstvom, da rezistin velja za mediator inzulinske rezistence, njegovo znižanje pa je verjetno povezano s povečano občutljivostjo tkiv na inzulin.

Zdravljenje z ramiprilom je prispevalo k pomembnemu zmanjšanju debeline stene, mase in velikosti levega prekata (p < 0,05) ter povečanju kontraktilnosti miokarda za 2,3 % (p < 0,05).

Glede na podatke ABPM je začetna povprečna raven krvnega tlaka ustrezala hipertenziji 2. stopnje. Opazili so zvišanje pulznega krvnega tlaka in variabilnosti sistoličnega krvnega tlaka podnevi, ki sta neodvisna dejavnika tveganja za srčno-žilne zaplete. Med pregledanimi bolniki je bilo 16 bolnikov s padci krvnega tlaka, 14 bolnikov brez padcev krvnega tlaka, 6 bolnikov s padci krvnega tlaka nad 100 % in 4 z nočnimi vrhovi krvnega tlaka. Treba je opozoriti, da je nezadostno znižanje krvnega tlaka ponoči potrjen dejavnik tveganja za razvoj srčno-žilnih in cerebrovaskularnih zapletov.

Med ABPM je bila ugotovljena normalizacija povprečnega dnevnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka. Ciljne ravni krvnega tlaka so bile dosežene pri 24 (60 %) bolnikih. Poleg tega se je zaradi zdravljenja zmanjšala stopnja tlačne obremenitve in normalizirala variabilnost sistoličnega krvnega tlaka v dnevnih urah. Vrednost pulznega krvnega tlaka v dnevnih urah, ki odraža togost glavnih arterij in je neodvisen dejavnik tveganja za srčno-žilne bolezni, se je normalizirala po 12 tednih.

Zdravljenje z ramiprilom je ugodno vplivalo tudi na cirkadiani ritem krvnega tlaka. Število bolnikov z normalnim cirkadianim indeksom (dipperji) se je povečalo na 23, število bolnikov s pretežno nočnim zvišanjem krvnega tlaka (night-peakers) pa se je zmanjšalo na 2. Primerov prekomernega znižanja krvnega tlaka ponoči (over-dipper) niso zabeležili.

Pridobljeni rezultati potrjujejo učinkovitost ramiprila v odmerku 10 mg/dan pri zdravljenju blage in zmerne arterijske hipertenzije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Terapija je bila učinkovita, ciljne vrednosti krvnega tlaka so bile dosežene pri 24 bolnikih (60 %). Poleg tega je imel ramipril ugoden učinek na 24-urne parametre krvnega tlaka, ki veljajo za dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni, zlasti je povzročil zmanjšanje indeksa obremenitve s tlakom in normalizacijo variabilnosti sistoličnega krvnega tlaka podnevi. Slednji parameter poveča tveganje za poškodbe ciljnih organov in pozitivno korelira z maso miokarda in nenormalno geometrijo levega prekata ter ravnmi rezistina. Parametri cirkadianega ritma krvnega tlaka, katerega motnje pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so povezane z več kot 20-kratnim povečanjem tveganja za smrt zaradi srčno-žilnih bolezni, so se znatno izboljšali. Normalizacija pulznega tlaka podnevi v ozadju terapije kaže na izboljšanje elastičnih lastnosti sten velikih žil in odraža pozitiven učinek zdravila na procese preoblikovanja žil.

Po 12 tednih se je pokazalo znatno izboljšanje presnove ogljikovih hidratov in lipidov, kar seveda dodatno prispeva k zmanjšanju srčno-žilnega tveganja.

Tako ramipril izpolnjuje vse zahteve za antihipertenzivna zdravila in zagotavlja ne le ustrezen dnevni nadzor krvnega tlaka, temveč ima tudi pozitiven presnovni učinek, kar vodi do znatnega zmanjšanja tveganja za razvoj in napredovanje srčno-žilnih zapletov.

Zato je mogoče sklepati naslednje.

Na ozadju terapije z vključitvijo ramiprila so opazili zanesljive izboljšave parametrov presnove ogljikovih hidratov, lipidov in adipocitokinov.
Zdravljenje z ramiprilom je pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2 privedlo do zanesljivega znižanja krvnega tlaka čez dan, normalizacije indeksa obremenitve s tlakom čez dan in ponoči ter motenega dvofaznega profila krvnega tlaka in zanesljivega zmanjšanja variabilnosti sistoličnega krvnega tlaka čez dan. Uporabo ramiprila spremlja nizka incidenca neželenih učinkov, kar povečuje upoštevanje navodil za zdravljenje in njegovo učinkovitost.

Prof. P. G. Kravchun, O. I. Kadykova. Učinki ramiprila pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in arterijsko hipertenzijo // International Medical Journal - št. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]