Sladkorna bolezen - pregled informacij

Sladkorna bolezen (Sladkorna bolezen) je sindrom kronične hiperglikemije, ki se razvije kot posledica genetskih in eksogenih dejavnikov. Bolezen povzročata moteno izločanje insulina in različne stopnje periferne insulinske rezistence, kar vodi v hiperglikemijo. Zgodnji simptomi so povezani s hiperglikemijo in vključujejo polidipsijo, polifagijo in poliurijo.

Nadaljnji zapleti vključujejo angiopatijo, periferno nevropatijo in dovzetnost za okužbe. Diagnoza temelji na ravni glukoze. Zdravljenje vključuje dieto, vadbo in zdravila za zniževanje glukoze, vključno z insulinom in peroralnimi antihiperglikemiki. Prognoza se razlikuje glede na stopnjo nadzora glukoze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologija

Razširjenost bolezni med prebivalstvom različnih držav in etničnih skupin je 1-3 %. Incidenca sladkorne bolezni pri otrocih in mladostnikih se giblje od 0,1 do 0,3 %. Ob upoštevanju nediagnosticiranih oblik njena razširjenost v nekaterih državah dosega več kot 6 %.

Trenutno ima po vsem svetu več kot 120 milijonov ljudi sladkorno bolezen. Vsako leto število na novo diagnosticiranih primerov znaša 6–10 % celotnega števila bolnikov, kar vodi do podvojitve vsakih 10–15 let. V gospodarsko razvitih državah sladkorna bolezen ni postala le medicinski, temveč tudi socialni problem.

Pojavnost bolezni je v veliki meri odvisna od starosti. Število bolnikov s sladkorno boleznijo, mlajših od 15 let, predstavlja 5 % celotne populacije bolnikov s sladkorno boleznijo. Bolniki, starejši od 40 let, predstavljajo približno 80 %, starejši od 65 let pa 40 % celotnega kontingenta bolnikov.

Vpliv spola ima majhen vpliv na pogostost juvenilne sladkorne bolezni, z naraščajočo starostjo pa v evropskih državah, ZDA in Afriki opažamo prevlado bolnih žensk. Na Japonskem, v Indiji in Maleziji se sladkorna bolezen pojavlja nekoliko pogosteje pri moških, v Mehiki in med ameriškimi Indijanci pa je enako pogosta pri obeh spolih. Debelost, hiperlipidemija, hiperinsulinemija in arterijska hipertenzija pomembno vplivajo na razširjenost sladkorne bolezni pri odraslih. Kombinacija več dejavnikov tveganja znatno (28,9-krat) poveča verjetnost za razvoj klinične sladkorne bolezni.

Na razširjenost bolezni vplivajo tudi nacionalni in geografski dejavniki. Tako je v nekaterih državah jugovzhodne Azije, Oceanije, Severne Afrike in med Eskimi sladkorna bolezen veliko manj pogosta kot med prebivalstvom Evrope in ZDA.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Vzroki sladkorna bolezen

Prvi znaki dedne narave sladkorne bolezni segajo v 17. stoletje. Prvo hipotezo o dedni naravi bolezni je oblikoval Wegeli (1896). Vendar pa se je intenzivno preučevanje dedne narave sladkorne bolezni začelo šele v 20. in 30. letih 20. stoletja, do 60. let pa je bilo dokazano, da je glavni etiološki dejavnik te bolezni genetski. Dokazi o njeni dedni določenosti so bili prevlada družinskih oblik nad prevalenco sladkorne bolezni v populaciji in prevlada skladnosti med enojajčnimi dvojčki v primerjavi z dvojčki.

Leta 1974 so J. Nerup in sodelavci, A. G. Gudworth in J. C. Woodrow odkrili povezavo med B-lokusom levkocitnih antigenov histokompatibilnosti s sladkorno boleznijo tipa I – odvisno od insulina (IDD) – in njegovo odsotnostjo pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa II, ki ni odvisen od insulina. Podatki avtorjev so pokazali, da je bila prevalenca HLA antigena B8 49 % pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I in 31 % pri zdravih posameznikih, HLA B15 pa 21 % oziroma 10 %. Nadaljnje študije so te podatke potrdile in ugotovile prevalenco drugih HLA antigenov, povezanih z lokusi D-, DR- in DQ, pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I. Tako so bili pri bolnikih z IDD antigeni H1A – Dw3, DRw3, Dw4, DRw4 – zaznani z večjo pogostostjo v primerjavi s kontrolno skupino zdravih posameznikov. Prisotnost haplotipov B8 ali B15 pri pregledanih posameznikih je povečala tveganje za sladkorno bolezen za 2-3-krat, B8 in B15 hkrati pa za približno 10-krat. Prisotnost haplotipov Dw3/DRw3 je relativno tveganje povečala za 3,7-krat, Dw4/DRw4 za 4,9-krat in Dw3/DRw4 za 9,4-krat.

Študije monozigotnih dvojčkov glede na vrsto sladkorne bolezni so pokazale, da je pogostost skladnosti pri sladkorni bolezni tipa II bistveno višja (48 od 55) kot pri dvojčkih s tipom I (80 od 147). Rezultati nadaljnjih opazovanj kažejo, da skladnost monozigotnih dvojčkov s sladkorno boleznijo tipa II doseže 100 % (z naraščajočo starostjo), pri tipu I pa 10–50 %. Odstotek skladnosti med dvojčki z IDD je bistveno višji kot med dizigotnimi dvojčki ali sorojenci, kar potrjuje genetsko genezo bolezni. Vendar pa je dokaj visok odstotek neskladnosti močan argument v prid drugim dejavnikom.

Rezultati študije so razkrili genetsko heterogenost sladkorne bolezni in označevalca sladkorne bolezni tipa 1. Vendar pa vprašanja genetskega označevalca (antigenov HLA) še ni mogoče šteti za popolnoma rešenega, saj bi ga morali odkriti pri 90–100 % bolnikov, ki so nagnjeni k sladkorni bolezni, pri zdravih posameznikih pa ga ni. Težave pri interpretaciji "diabetogenih" fenotipov HLA so v tem, da so bili poleg antigenov HLA lokusov B in D, ki jih pogosto najdemo pri sladkorni bolezni tipa 1, odkriti tudi antigeni HLA, ki imajo zaščitni učinek in preprečujejo razvoj sladkorne bolezni. Tako je bil HLA B7 odkrit le pri 13 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 in pri 27 % zdravih posameznikov. Relativno tveganje za razvoj sladkorne bolezni pri nosilcih HLA B7 je bilo 14,5-krat manjše v primerjavi s posamezniki, ki nimajo HLA B7. Tudi drugi antigeni HLA imajo zaščitni učinek – A3, DW2 in DRw2. Nadaljnje študije o povezavi med antigeni HLA in sladkorno boleznijo so pokazale, da se HLA A2, B18 in Cw3 pogosteje pojavljajo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 kot v splošni populaciji.

Vse zgoraj navedeno povzroča velike težave pri napovedovanju relativnega tveganja za razvoj sladkorne bolezni pri različnih variantah fenotipa HLA, vključno z diabetogenimi in zaščitnimi variantami lokusov antigena HLA. Antigeni histokompatibilnosti levkocitov določajo individualni imunološki odziv telesa na različne antigene in niso neposredno povezani s presnovo ogljikovih hidratov.

Profil antigena HLA pri vsakem posamezniku nadzira kompleks genov, ki se nahajajo na kratkem kraku kromosoma 6, pa tudi redka vrsta properdina (BfF-1), ki ga najdemo pri 23 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 v primerjavi z 2 % v splošni populaciji. Fenotip HLA pri sladkorni bolezni naj bi bil genetski dejavnik občutljivosti beta celic trebušne slinavke na virusne ali druge antigene in odraža naravo imunološkega odziva telesa.

V procesu preučevanja značilnosti fenotipov HLA pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I so odkrili njegovo genetsko heterogenost. Tako so pri nosilcih HLA B8 pogosto odkrili povezavo z Dw3, ki je bila povezana s skladnostjo pri monozigotnih dvojčkih. Zanj so bili značilni "odsotnost protiteles proti eksogenemu insulinu, povečanje pogostosti mikroangiopatij, kombinacija z drugimi avtoimunskimi boleznimi, prisotnost protiteles proti celicam otočkov trebušne slinavke in zmanjšana pogostost pojavljanja antigena B7". HLA B15 se pogosto kombinira s Cw3. Hkrati so opazili prisotnost protiteles proti eksogenemu insulinu, običajno pogostost mikroangiopatij, odsotnost sočasnih avtoimunskih bolezni, normalno pogostost pojavljanja HLA B7 in odkrivanje antigenov tako pri skladnih kot pri neskladnih monozigotnih dvojčkih za sladkorno bolezen".

Glavni dejavniki, ki izzovejo razvoj sladkorne bolezni tipa I v primerih genetske predispozicije, so virusne okužbe.

Sladkorna bolezen tipa II temelji tudi na genetski predispoziciji, kar potrjuje 100-odstotna ujemanje monozigotnih dvojčkov. Vendar pa njen genetski marker še ni bil odkrit, čeprav obstajajo podatki o lokalizaciji genov za sladkorno bolezen tipa II v kromosomu 11. Glavni sprožilni dejavnik v tem primeru je debelost.

Narava dedovanja sladkorne bolezni tipa I in II ni povsem jasna. Obravnava se vprašanje poligenskega dedovanja, kjer so genetski dejavniki (poligenija) in eksogeni (eksogenija) medsebojno povezani in sodelujejo pri manifestaciji bolezni. Genetskim se morajo pridružiti določeni okoljski dejavniki (izvajalci bolezni), da se uresničijo poligensko določene lastnosti oziroma nagnjenost k bolezni.

Natančnejše zaključke o poteh dedovanja sladkorne bolezni tipa I je mogoče podati po preučevanju narave fenotipov HLA pri sorodnikih probandov (v velikem številu rodovnikov). Ob upoštevanju razpoložljivih podatkov, pridobljenih na podlagi identifikacije kliničnih oblik sladkorne bolezni, je mogoče sklepati o recesivni poti dedovanja skozi generacijo ob prisotnosti dveh ali več mutantnih genov z nepopolno penetracijo.

Rezultati sistematičnih družinskih pregledov se najbolje ujemajo z večfaktorialno določenostjo sladkorne bolezni tipa II. Vrednosti, ki označujejo pogostost bolezni med starši probandov in sorodniki, so bistveno nižje od tistih, ki jih pričakujemo za recesivno ali dominantno pot dedovanja. Za sladkorno bolezen tipa II je značilno, da se bolezen prenaša iz generacije v generacijo, kar je značilno za dominantno pot dedovanja. Vendar pa je pogostost kliničnih in latentnih oblik bolezni bistveno nižja (tudi pri otrocih dveh staršev s sladkorno boleznijo) kot pri monogenski avtosomno dominantni poti dedovanja. To še enkrat potrjuje hipotezo o večfaktorskem sistemu dedovanja. Pri živalih s spontano sladkorno boleznijo so ugotovili genetsko heterogenost sladkorne bolezni. Tako je bilo pri hišnih miših opisanih več vrst motene tolerance za glukozo z različnimi načini dedovanja. Goldstein in Motulsky (1975) predlagata tabelo dejanskega tveganja za razvoj bolezni, izračunano na podlagi statistične obdelave različnih literarnih virov na računalniku, ki vsebujejo podatke o pogostosti pojavljanja sladkorne bolezni pri sorodnikih diabetičnih probandov.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Absolutno tveganje za razvoj klinične sladkorne bolezni

Predmeti	Sorodniki s sladkorno boleznijo				Absolutno tveganje, %
	Starši		Bratje in sestre
	Ena	Oba	Ena	Več kot enega
Otrok	+	-	-	-	5
»	-	+	-	-	10–15
»	+	-	+	-	10
Bratje in sestre	-	-	+	-	5
»	»	»	»	»	20
»	-	-	-	+	10

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dejavniki tveganja

Sladkorna bolezen tipa 1 je povezana z različnimi virusnimi boleznimi, sezonskimi dejavniki in deloma s starostjo, saj je najvišja incidenca pri otrocih stara 10–12 let.

Pogost dejavnik tveganja, zlasti kadar je sladkorna bolezen tipa II podedovana, je genetski dejavnik.

Obstajajo dokazi, da lahko prekomerno uživanje cianida iz hrane (v obliki kasave), pa tudi pomanjkanje beljakovin v njej, prispeva k razvoju posebne vrste sladkorne bolezni v tropskih državah.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Patogeneza

Okvara regulacije glukoze (okvara tolerance za glukozo ali okvarjena glukoza na tešče) je vmesno, morda prehodno stanje med normalno presnovo glukoze in sladkorno boleznijo, ki se pogosto razvije s starostjo, je pomemben dejavnik tveganja za sladkorno bolezen in je lahko prisotna že mnogo let pred nastopom sladkorne bolezni. Povezana je tudi s povečanim tveganjem za srčno-žilne bolezni, vendar se tipični mikrovaskularni zapleti pri sladkorni bolezni običajno ne razvijejo.

Do sedaj je bila v celoti dokazana ne le genetska, temveč tudi patofiziološka heterogenost sladkorne bolezni. Glede na klasifikacijo bolezni, ki jo je predlagal strokovni odbor SZO (1981), ločimo dve glavni patogenetski obliki bolezni: sladkorno bolezen tipa I (odvisna od insulina) in sladkorno bolezen tipa II (od insulina neodvisna). Patofiziološke, klinične in genetske razlike med navedenima vrstama sladkorne bolezni so predstavljene v tabeli 8.

Značilnosti sladkorne bolezni tipa I in II

Kazalniki	Tip 1	Tip II
Starost, pri kateri se bolezen pojavi	Otroci, mladina	Višji, srednji
Družinske oblike bolezni	Ne pogosto	Pogosto
Vpliv sezonskih dejavnikov na odkrivanje bolezni	Jesensko-zimsko obdobje	Ne
Fenotip	Suh	Debelost
Haplotipi (HLA)	B8, B15, Dw3, Dw4, DRw3, DRw4	Ni najdene povezave
Začetek bolezni	Hitro	Počasi
Simptomi bolezni	Težka	Šibka ali odsotna
Urin	Sladkor in aceton	Sladkor
Ketoacidoza	Nagnjen k	Odporno
Serumski inzulin (IRI)	Nizka ali odsotna	Normalno ali povišano
Protitelesa proti otočnim celicam	Predstavitev	Nobena
Zdravljenje (osnovno)	Inzulin	Dieta
Skladnost enozigotnih dvojčkov, %	50	100

Poleg drugih znakov so opazne tudi pomembne razlike v stopnji skladnosti (medsebojne obolevnosti) enojajčnih dvojčkov. Seveda je 50-odstotna stopnja skladnosti pri enojajčnih dvojčkih v skupinah bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 bistveno višja kot pri dvojnih dvojčkih ali sorojencih, kar kaže na pomembno vlogo genetskega dejavnika pri patogenezi bolezni. Neskladje v tej skupini dvojčkov, ki znaša 50 %, kaže tudi na veliko vlogo drugih dejavnikov (poleg genetskih), na primer virusnih bolezni. Domneva se, da je sistem HLA genetski determinant, ki določa občutljivost beta celic trebušne slinavke na virusne antigene oziroma odraža stopnjo izražanja protivirusne imunosti.

Sladkorno bolezen tipa 1 torej povzroča prisotnost mutiranih diabetičnih genov v kromosomu 6, povezanih s sistemom HLA, ki določa individualni, genetsko določen odziv telesa na različne antigene. Mutantni geni so očitno povezani s segmentom HLAD. Poleg diabetogenih haplotipov HLA so odkrili tudi zaščitne levkocitne antigene, na primer HLA B7 in A3, DR2, ki lahko preprečijo razvoj sladkorne bolezni kljub prisotnosti mutiranih genov. Tveganje za razvoj sladkorne bolezni je bistveno večje pri bolnikih z dvema HLA - B8 in B15, kot pri tistih z enim od njiju.

Kljub temu, da je za sladkorno bolezen tipa I značilna povezanost z antigeni HLA in nekaterimi kliničnimi in patofiziološkimi parametri, je heterogena. Glede na patogenetske značilnosti se sladkorna bolezen tipa I deli na dva podtipa: 1a in Ib. Podtip 1a je povezan z okvaro protivirusne imunosti, zato je patogenetski dejavnik virusna okužba, ki povzroči uničenje beta celic otočkov trebušne slinavke. Domneva se, da imajo virusi črnih koz, Coxsackie B in adenovirus tropizem do tkiva otočkov trebušne slinavke. Uničenje otočkov po virusni okužbi potrjujejo specifične spremembe v trebušni slinavki v obliki "insulitisa", ki se izraža v infiltraciji limfocitov in plazemskih celic. Pri "virusni" sladkorni bolezni se v krvi nahajajo avtoprotitelesa, ki krožijo proti tkivu otočkov. Praviloma protitelesa izginejo po 1-3 letih.

Sladkorna bolezen tipa 1b predstavlja 1–2 % vseh bolnikov s sladkorno boleznijo. Ta podtip sladkorne bolezni velja za manifestacijo avtoimunske bolezni, kar potrjuje pogosta kombinacija sladkorne bolezni tipa 1b z drugimi avtoimunskimi endokrinimi in neendokrinimi boleznimi: primarnim kroničnim hipokorticizmom, hipogonadizmom, avtoimunskim tiroiditisom, toksično golšo, hipoparatiroidizmom, vitiligom, perniciozno anemijo, alopecijo areato, revmatoidnim artritisom. Poleg tega se avtoprotitelesa, ki krožijo v tkivu otočkov, odkrijejo še pred odkritjem klinične sladkorne bolezni in so prisotna v krvi bolnikov skoraj ves čas bolezni. Patogeneza sladkorne bolezni tipa 1b je povezana z delno genetsko določeno napako v sistemu imunskega nadzora, tj. z manjvrednostjo supresorskih T-limfocitov, ki običajno preprečujejo razvoj forbidnih klonov T-limfocitov, usmerjenih proti tkivnim beljakovinam samega telesa.

Razlike med podtipoma sladkorne bolezni 1a in 1b _potrjuje prevalenca HLA B15, DR4 v podtipu 1a in HLA B8, DR3 v podtipu 1b. Tako podtip sladkorne bolezni 1a povzroča kršitev imunskega odziva telesa na nekatere eksogene antigene (virusne), podtip Ib pa je organsko specifična avtoimunska bolezen.

Za sladkorno bolezen tipa II (od insulina neodvisna) je značilna visoka koncentracija družinskih oblik bolezni, pomemben vpliv okoljskih dejavnikov na njeno manifestacijo, med katerimi je glavni debelost. Ker je ta vrsta sladkorne bolezni kombinirana s hiperinzulinemijo, imajo bolniki pretežno procese lipogeneze, ki prispevajo k debelosti. Tako je po eni strani dejavnik tveganja, po drugi strani pa ena od zgodnjih manifestacij sladkorne bolezni. Tudi od insulina neodvisna vrsta sladkorne bolezni je patogenetično heterogena. Na primer, klinični sindrom kronične hiperglikemije, hiperinzulinemije in debelosti lahko opazimo pri prekomernem izločanju kortizola ( Itsenko-Cushingova bolezen ), rastnega hormona (akromegalija), glukagona (glukagonom), prekomerni proizvodnji protiteles proti endogenemu insulinu, pri nekaterih vrstah hiperlipidemije itd. Klinične manifestacije sladkorne bolezni tipa II se izražajo v kronični hiperglikemiji, ki se dobro odziva na zdravljenje z dieto, ki spodbuja izgubo teže. Običajno pri bolnikih ne opazimo ketoacidoze in diabetične kome. Ker se sladkorna bolezen tipa II pojavlja pri ljudeh, starejših od 40 let, sta splošno stanje bolnikov in njihova sposobnost za delo pogosto odvisna od sočasnih bolezni: hipertenzije in zapletov ateroskleroze, ki se pri bolnikih s sladkorno boleznijo pojavljajo večkrat pogosteje kot v splošni populaciji ustrezne starostne skupine. Delež bolnikov s sladkorno boleznijo tipa II je približno 80–90 %).

Med najhujšimi manifestacijami sladkorne bolezni, ne glede na vrsto, sta diabetična mikroangiopatija in nevropatija. Presnovne motnje, predvsem hiperglikemija, značilna za sladkorno bolezen, igrajo pomembno vlogo pri njihovi patogenezi. Odločilni procesi, ki se razvijajo pri bolnikih in so podlaga za patogenezo mikroangiopatije, so glikozilacija telesnih beljakovin, motnje celičnega delovanja v tkivih, neodvisnih od insulina, spremembe reoloških lastnosti krvi in hemodinamike. V 70. letih našega stoletja so odkrili, da se pri bolnikih z dekompenzirano sladkorno boleznijo vsebnost glukoziliranega hemoglobina poveča v primerjavi z zdravimi ljudmi. Glukoza z neencimskim procesom reagira z N-terminalno amino skupino B-verige molekule hemoglobina A in tvori ketoamin. Ta kompleks se v eritrocitih nahaja 2-3 mesece (življenjska doba eritrocita) v obliki majhnih frakcij hemoglobina A1c _ali A1abc _. Trenutno je dokazana možnost vezave glukoze z nastankom ketoamina na A-verigo molekule hemoglobina. Podoben proces povečanega vključevanja glukoze v beljakovine krvnega seruma (z nastankom fruktozamina), celične membrane, lipoproteine nizke gostote, periferne živčne beljakovine, kolagen, elastin in lečo so ugotovili pri večini bolnikov s sladkorno boleznijo in poskusnih diabetičnih živalih. Spremembe beljakovin bazalne membrane, njihova povečana vsebnost v endotelijskih celicah, aortnem kolagenu in bazalni membrani ledvičnih glomerulov lahko ne le motijo delovanje celic, temveč prispevajo tudi k nastanku protiteles proti spremenjenim beljakovinam žilne stene (imunski kompleksi), ki lahko sodelujejo v patogenezi diabetične mikroangiopatije.

V patogenezi motnje celične funkcije tkiv, neodvisnih od insulina, igra vlogo povečana stimulacija (na ozadju hiperglikemije) encimske poliolne poti presnove glukoze. Glukoza, sorazmerno s svojo koncentracijo v krvi, vstopi v celice tkiv, neodvisnih od insulina, kjer se brez fosforilacije pod vplivom encima aldoza reduktaze pretvori v ciklični alkohol - sorbitol. Slednji se s pomočjo drugega encima, sorbitol dehidrogenaze, pretvori v fruktozo, ki se uporablja brez sodelovanja insulina. Nastanek znotrajceličnega sorbitola poteka v celicah živčnega sistema, pericitih mrežnice, trebušne slinavke, ledvic, leče in žilnih sten, ki vsebujejo aldoza reduktazo. Kopičenje presežka sorbitola v celicah poveča osmotski tlak, kar povzroča celični edem, in ustvarja pogoje za disfunkcijo celic različnih organov in tkiv, kar prispeva k motnjam mikrocirkulacije.

Hiperglikemija lahko na različne načine moti presnovo v živčnem tkivu: z zmanjšanjem absorpcije mioinozitola, odvisne od natrija, in/ali povečanjem poliolne poti oksidacije glukoze (vsebnost mioinozitola v živčnem tkivu se zmanjša) ali z motenjem presnove fosfoinozitidov in aktivnosti natrij-kalij-ATPaze. Zaradi širitve glikozilacije tubulina se lahko moti mikrotubularna funkcija aksonov in transport mioinozitola, njegova znotrajcelična vezava. Ti pojavi prispevajo k zmanjšanju živčne prevodnosti, aksonskega transporta, celičnega vodnega ravnovesja in povzročajo strukturne spremembe v živčnem tkivu. Klinična variabilnost diabetične nevropatije, neodvisna od resnosti in trajanja sladkorne bolezni, nam omogoča razmišljanje o morebitnem vplivu patogenetskih dejavnikov, kot so genetski in zunanji (stiskanje živcev, alkohol itd.).

Pri patogenezi diabetične mikroangiopatije lahko poleg prej omenjenih dejavnikov igra vlogo tudi motena hemostaza. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo opazimo povečano agregacijo trombocitov s povečano proizvodnjo tromboksana A2 _, povečanje presnove arahidonske kisline v trombocitih in zmanjšanje njihovega razpolovnega časa, moteno sintezo prostaciklina v endotelijskih celicah, zmanjšanje fibrinolitične aktivnosti in povečanje von Willebrandovega faktorja, ki lahko prispeva k nastanku mikrotrombov v žilah. Poleg tega lahko pri patogenezi bolezni sodelujejo povečana viskoznost krvi, upočasnitev pretoka krvi v kapilarah mrežnice, pa tudi tkivna hipoksija in zmanjšanje sproščanja kisika iz hemoglobina A1, kar dokazuje zmanjšanje 2,3-difosfoglicerata v eritrocitih.

Poleg zgoraj omenjenih iatogenetskih dejavnikov lahko pri patogenezi diabetične mikroangiopatije in nefropatije igrajo vlogo tudi hemodinamski premiki v obliki motenj mikrocirkulacije. Ugotovljeno je bilo, da se v začetni fazi sladkorne bolezni kapilarni pretok krvi poveča v številnih organih in tkivih (ledvicah, mrežnici, koži, mišicah in maščobnem tkivu). To na primer spremlja povečanje glomerularne filtracije v ledvicah s povečanjem transglomerularnega gradienta tlaka. Domneva se, da lahko ta proces povzroči vstop beljakovin skozi kapilarno membrano, njihovo kopičenje v mezangiju s posledično proliferacijo mezangija in vodi do interkapilarne glomeruloskleroze. Klinično se pri bolnikih razvije prehodna in nato trajna proteinurija. Avtorji menijo, da to hipotezo potrjuje razvoj glomeruloskleroze pri poskusnih diabetičnih živalih po delni nefrektomiji. TN Hostetter et al. predlagal naslednjo shemo zaporedja razvoja okvare ledvic: hiperglikemija - povečan ledvični pretok krvi - povečan transglomerularni hidrostatični tlak (s poznejšim odlaganjem beljakovin v žilni steni in bazalni membrani) - filtracija beljakovin (albuminurija) - zgostitev mezangija - glomeruloskleroza - kompenzacijsko povečanje filtracije v preostalih glomerulih - odpoved ledvic.

Diabetična mikroangiopatija in antigeni histokompatibilnosti (HLA). Pri 20–40 % bolnikov s 40-letnim trajanjem sladkorne bolezni tipa 1 diabetična retinopatija ni prisotna, kar nam omogoča, da domnevamo, da imajo pri razvoju mikroangiopatije pomembno vlogo ne le presnovne motnje, temveč tudi genetski dejavnik. Kot rezultat preučevanja povezave antigenov HLA in prisotnosti ali odsotnosti diabetične proliferativne retinopatije ali nefropatije so bili pridobljeni nasprotujoči si podatki. Večina študij ni ugotovila povezave med nevropatijo in naravo odkritih antigenov HLA. Glede na odkrito heterogenost sladkorne bolezni tipa 1 velja, da je za fenotip HLA DR3-B8 značilna prevlada stalno krožečih protiteles proti otočkom trebušne slinavke, povečana tvorba imunskih kompleksov v krvnem obtoku, šibek imunski odziv na heterologni inzulin in blage manifestacije retinopatije. Druga oblika sladkorne bolezni tipa 1 s fenotipom HLA B15-Cw3-DR4 ni povezana z avtoimunskimi boleznimi ali persistentnimi krožečimi protitelesi proti otočkom in se pojavi v zgodnejši starosti, pogosto pa jo spremlja proliferativna retinopatija. Analiza objavljenih študij, ki so preučevale možno povezavo antigenov HLA z diabetično retinopatijo pri več kot 1000 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, je pokazala, da pri bolnikih s fenotipom HLA B15-DR4 opažajo povečano tveganje za razvoj proliferativne retinopatije, medtem ko ima fenotip HLA B18 zaščitno vlogo v povezavi s tveganjem za hudo retinopatijo. To je mogoče pojasniti z daljšim izločanjem endogenega insulina (s C-peptidom) pri bolnikih s fenotipoma HLA B18 in B7, pa tudi s pogosto povezavo z alelom properdina Bf, ki je lokaliziran v kratkem kraku kromosoma 6 in je lahko povezan z retinopatijo.

Patološka anatomija

Spremembe v otočkovem aparatu trebušne slinavke se razvijajo na svojevrsten način, odvisno od trajanja sladkorne bolezni. Z daljšanjem trajanja bolezni se pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I zmanjša število in pride do degeneracije celic B, pri čemer se vsebnost celic A in D ne spremeni ali celo poveča. Ta proces je posledica infiltracije otočkov z limfociti, torej procesa, imenovanega insulitis, in je povezan s primarno ali sekundarno (ob ozadju virusnih okužb) avtoimunsko poškodbo trebušne slinavke. Za sladkorno bolezen zaradi pomanjkanja insulina je značilna tudi difuzna fibroza otočkovega aparata (v približno 25 % primerov), zlasti pogosto v kombinaciji sladkorne bolezni z drugimi avtoimunskimi boleznimi. V večini primerov je sladkorna bolezen tipa I značilna po hialinozi otočkov in kopičenju hialinskih mas med celicami in okoli krvnih žil. V zgodnjih fazah bolezni opazimo žarišča regeneracije celic B, ki z daljšanjem trajanja bolezni popolnoma izginejo. V znatnem številu primerov opazimo preostalo izločanje insulina zaradi delne ohranitve celic B. Za sladkorno bolezen tipa II je značilno rahlo zmanjšanje števila celic B. V mikrocirkulacijskih žilah se zaradi kopičenja PAS-pozitivnega materiala, ki ga predstavljajo glikoproteini, zazna odebelitev bazalne membrane.

Mrežne žile se glede na stopnjo retinopatije spreminjajo različno: od pojava mikroanevrizem, mikrotromboz, krvavitev in rumenih eksudatov do nastanka novih žil (neovaskularizacija), fibroze in odstopa mrežnice po krvavitvi v steklovino s poznejšo tvorbo vlaknatega tkiva.

Pri diabetični periferni nevropatiji opazimo segmentno demielinizacijo, degeneracijo aksonov in povezovalnih živcev. V simpatičnih ganglijih najdemo velike vakuole, velikanske nevrone z degeneracijo in otekanje dendritov. V simpatičnih in parasimpatičnih nevronih opazimo odebelitev, fragmentacijo in hiperargentofilijo.

Najbolj značilna za sladkorno bolezen je diabetična nefropatija - nodularna glomeruloskleroza in tubularna nefroza. Druge bolezni, kot so difuzna in eksudativna glomeruloskleroza, arterioskleroza, pielonefritis in nekrotični papilitis, niso specifične za sladkorno bolezen, vendar so z njo povezane veliko pogosteje kot z drugimi boleznimi.

Nodularna glomeruloskleroza (interkapilarna glomeruloskleroza, Kimmelstiel-Wilsonov sindrom) je značilna po kopičenju PAS-pozitivnega materiala v mezangiju v obliki vozličkov vzdolž oboda vej glomerularnih kapilarnih zank in odebelitvi kapilarne bazalne membrane. Ta vrsta glomeruloskleroze je specifična za sladkorno bolezen in je povezana z njenim trajanjem. Difuzna glomeruloskleroza je značilna po odebelitvi kapilarne bazalne membrane vseh delov glomerulov, zmanjšanju lumna kapilar in njihovi okluziji. Domneva se, da lahko difuzna glomeruloskleroza predhodi nodularni. Pregled biopsij ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo nam praviloma omogoča, da odkrijemo kombinacijo sprememb, značilnih tako za nodularne kot za difuzne lezije.

Eksudativna glomeruloskleroza se kaže v kopičenju homogenega eozinofilnega materiala, podobnega fibrinoidu, med endotelijem in bazalno membrano Bowmanove kapsule v obliki lipohialinskih čašic. Ta material vsebuje trigliceride, holesterol in PAS-pozitivne polisaharide.

Za tubularno nefrozo je značilno kopičenje vakuol, ki vsebujejo glikogen, v epitelijskih celicah, predvsem v proksimalnih tubulih, in odlaganje PAS-pozitivnega materiala v njihovih citoplazemskih membranah. Stopnja izražanja teh sprememb je povezana s hiperglikemijo in ne ustreza naravi tubularne disfunkcije.

Nefroskleroza je posledica aterosklerotičnih in arteriolosklerotičnih lezij majhnih arterij in arteriol ledvic in se po obdukcijskih podatkih odkrije v 55–80 % primerov na ozadju sladkorne bolezni. Hialinoza se opazi v eferentnih in aferentnih arteriolah jukstaglomerularnega aparata. Narava patološkega procesa se ne razlikuje od ustreznih sprememb v drugih organih.

Nekrotični papilitis je relativno redka akutna oblika pielonefritisa, za katero je značilna ishemična nekroza ledvičnih papil in venska tromboza na ozadju hitro napredujoče okužbe. Bolniki razvijejo vročino, hematurijo, ledvično koliko in prehodno azotemijo. Ostanki ledvičnih papil se zaradi njihovega uničenja pogosto pojavijo v urinu. Nekrotični papilitis se bistveno pogosteje razvije pri bolnikih s sladkorno boleznijo.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Simptomi sladkorna bolezen

Najpogostejši simptomi sladkorne bolezni so: osmotska diureza, ki jo povzroča glukozurija, kar vodi v pogosto uriniranje, poliurija, polidipsija, ki lahko napreduje v razvoj ortostatske hipotenzije in dehidracije. Huda dehidracija povzroča šibkost, utrujenost in spremembe duševnega stanja. Sladkorna bolezen ima simptome, ki se lahko pojavijo in izginejo z nihanji ravni glukoze. Polifagija lahko spremlja simptome sladkorne bolezni, vendar običajno ni glavna pritožba bolnikov. Hiperglikemija lahko povzroči tudi izgubo teže, slabost, bruhanje, okvaro vida in nagnjenost k bakterijskim ali glivičnim okužbam.

Sladkorna bolezen tipa 1 se običajno kaže s simptomatsko hiperglikemijo in včasih z diabetično ketoacidozo. Nekateri bolniki po akutnem začetku bolezni zaradi delne obnove izločanja insulina doživljajo podaljšano, a prehodno fazo skoraj normalnih ravni glukoze ("obdobje medenih tednov").

Sladkorna bolezen tipa 2 se lahko kaže s simptomatsko hiperglikemijo, vendar je pogosteje asimptomatska, stanje pa se odkrije šele med rutinskim testiranjem. Nekateri bolniki imajo začetne simptome sladkornih zapletov, kar kaže na dolgo zgodovino bolezni pred diagnozo. Nekateri bolniki sprva razvijejo hiperosmolarno komo, zlasti v času stresa ali z nadaljnjo motnjo presnove glukoze, ki jo povzročajo zdravila, kot so glukokortikoidi.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Obrazci

Klasifikacija sladkorne bolezni in drugih kategorij motene tolerance za glukozo

A. Klinični tečaji

1. Sladkorna bolezen:
   1. odvisen od insulina - tip I;
   2. neodvisen od insulina - tip II:
      • pri posameznikih z normalno telesno težo;
      • z debelostjo.
2. Druge vrste, vključno s sladkorno boleznijo, povezano z določenimi stanji ali sindromi:
   • bolezni trebušne slinavke;
   • bolezni hormonske etiologije;
   • stanja, ki jih povzročajo zdravila ali kemikalije;
   • spremembe v insulinskih receptorjih;
   • določeni genetski sindromi;
   • mešane države.
3. Podhranjenost (tropska sladkorna bolezen):
   • trebušna slinavka;
   • pankreatogeni.
4. Motena toleranca za glukozo (IGT):
   • pri posameznikih z normalno telesno težo;
   • z debelostjo;
   • motena toleranca za glukozo zaradi drugih specifičnih stanj in sindromov.
5. Gestacijski diabetes.

B. Verodostojni razredi tveganja (posamezniki z normalno toleranco za glukozo, vendar s pomembno povečanim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni)

1. predhodna anamneza motene tolerance za glukozo;
2. morebitna okvara tolerance za glukozo.

Ta vrsta sladkorne bolezni je razdeljena na dva podtipa: pankreasno in pankreatogeno. Patogeneza tropskih variant bolezni se bistveno razlikuje od vseh drugih vrst. Temelji na prehranski pomanjkljivosti v otroštvu.

Sladkorna bolezen trebušne slinavke se nadalje deli na fibrokalkulozno in sladkorno bolezen zaradi pomanjkanja beljakovin. Prva je pogosta v Indiji in Indoneziji, predvsem med moškimi (3:1), zanjo pa je značilna odsotnost ketoze ob prisotnosti sladkorne bolezni tipa I. V trebušnih izvodilih bolnikov najdemo kalcifikacije in difuzno fibrozo žleze brez vnetja. Za to vrsto bolezni je značilno nizko izločanje insulina in glukagona ter sindrom malabsorpcije. Potek sladkorne bolezni pogosto zaplete huda periferna somatska polinevropatija. Kompenzacijo bolezni dosežemo z dajanjem insulina. Patogeneza te oblike je povezana s prekomernim uživanjem živil, ki vsebujejo cianide (kasava, sirek, proso, fižol), ob ozadju pomanjkanja beljakovinske hrane. Druga različica sladkorne bolezni trebušne slinavke se imenuje sladkorna bolezen zaradi pomanjkanja beljakovin (jamajška). Povzroča jo prehrana z nizko vsebnostjo beljakovin in nasičenih maščob, pojavlja se med 20. in 35. letom starosti, zanjo pa so značilni absolutno pomanjkanje insulina, inzulinska rezistenca (potreba po insulinu je 2 enoti/kg) in pomanjkanje ketoze.

Pankreatogeno sladkorno bolezen povzročajo prekomerni vnos železa in njegovo odlaganje v trebušni slinavki, na primer med zdravljenjem talasemije (pogoste transfuzije krvi), pitje alkohola, shranjenega v železnih posodah (pogosto med ljudstvom Bantu v Južni Afriki), in drugi dejavniki, ki povzročajo sekundarno hemokromatozo.

Če povzamemo zgoraj navedeno, je treba še enkrat poudariti, da je sladkorna bolezen (po analogiji s hipertenzijo ) sindrom, ki je genetsko, patofiziološko in klinično heterogen. To dejstvo zahteva diferencialni pristop ne le pri preučevanju patogeneze, temveč tudi pri analizi kliničnih manifestacij, izbiri metod zdravljenja, oceni delovne sposobnosti bolnikov in preprečevanju različnih vrst sladkorne bolezni.

Poznamo dve glavni vrsti sladkorne bolezni (SB) – tip 1 in tip 2, ki se razlikujeta po številnih značilnostih. Značilnosti starosti ob pojavu SB (juvenilna ali odrasla sladkorna bolezen) in vrste zdravljenja (od insulina odvisna ali od insulina neodvisna sladkorna bolezen) niso ustrezne, kar je posledica prekrivanja starostnih skupin in metod zdravljenja obeh vrst bolezni.

Sladkorna bolezen tipa 1

Za sladkorno bolezen tipa 1 (prej imenovano juvenilna ali od insulina odvisna sladkorna bolezen) je značilna odsotnost proizvodnje insulina zaradi avtoimunskega uničenja celic trebušne slinavke, ki ga verjetno povzročajo okoljski dejavniki na ozadju genetske predispozicije. Sladkorna bolezen tipa 1 se najpogosteje razvije v otroštvu ali adolescenci in je bila do nedavnega najpogostejša oblika, diagnosticirana pred 30. letom starosti; vendar se lahko razvije tudi pri odraslih (latentna avtoimunska sladkorna bolezen odraslih). Sladkorna bolezen tipa 1 predstavlja manj kot 10 % vseh primerov sladkorne bolezni.

Patogeneza avtoimunskega uničenja celic trebušne slinavke vključuje slabo razumljene interakcije med predispozicijskimi geni, avtoantigeni in okoljskimi dejavniki. Med predispozicijske gene spadajo geni, ki pripadajo glavnemu kompleksu histokompatibilnosti (MHC), zlasti HLADR3, DQB1*0201 in HLADR4, DQB 1*0302, ki so prisotni pri več kot 90 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1. Predispozicijski geni so v nekaterih populacijah pogostejši kot v drugih, kar pojasnjuje razširjenost sladkorne bolezni tipa 1 v nekaterih etničnih skupinah (Skandinavci, Sardinijci).

Avtoantigeni vključujejo glutaminsko dekarboksilazo in druge celične beljakovine. Domneva se, da se te beljakovine sproščajo med normalno obnovo celic ali ko so celice poškodovane (npr. zaradi okužbe), kar aktivira imunski odziv prek mediatornih celic, kar vodi v uničenje celic (insulitis). Alfa celice, ki izločajo glukagon, ostanejo nepoškodovane. Protitelesa proti avtoantigenom, ki jih odkrijemo v krvi, so verjetno odziv na (ne vzrok) uničenje celic.

Več virusov (vključno s Coxsackievirusom, rdečkami, citomegalovirusom, Epstein-Barrovim virusom in retrovirusi) je povezanih z nastankom sladkorne bolezni tipa 1. Virusi lahko neposredno okužijo in uničijo celice, lahko pa povzročijo tudi posredno uničenje celic z razkrivanjem avtoantigenov, aktiviranjem avtoreaktivnih limfocitov, posnemanjem molekularnih zaporedij avtoantigenov, ki spodbujajo imunski odziv (molekularna mimikrija), ali drugimi mehanizmi.

Prehrana je lahko tudi dejavnik. Hranjenje dojenčkov z mlečnimi izdelki (zlasti kravjim mlekom in mlečno beljakovino kazeinom), visoke ravni nitratov v pitni vodi in nezadosten vnos vitamina D so povezani s povečanim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni tipa 1. Zgodnja (< 4 mesece) ali pozna (> 7 mesecev) izpostavljenost rastlinskim beljakovinam in žitom poveča nastajanje protiteles v otočkih. Mehanizmi, s katerimi se ti procesi odvijajo, niso razumljeni.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Klasifikacija sladkorne bolezni tipa I

Merila	Značilnost
Klinične manifestacije	Juvenilni tip, pojavlja se predvsem pri otrocih in mladostnikih; odvisen od insulina
Etiološki dejavniki	Povezava s sistemom HLA, oslabljen imunski odziv na viruse s tropizmom za beta celice
Patogeneza	Uničenje beta celic, pomanjkanje regeneracije
	Tip 1a	Vrsta funta
Vzrok	Virusi	Oslabljena organsko specifična imunost
Splošna prevalenca sladkorne bolezni, %	10	1
Odvisnost od inzulina	Na voljo	Na voljo
Nadstropje	Razmerje je enako	Prevladujejo ženske
Starost	Do 30 let starosti	Kateri koli
Kombinacija z avtoimunskimi boleznimi	Ni na voljo	Pogosto
Pogostost odkrivanja protiteles proti tkivu otočkov	Na začetku - 85 %, po 1 letu - 20 %, z daljšanjem trajanja bolezni - nagnjenost k izginotju	Ob pojavu - neznano, po 1 letu - 38 %, titer protiteles je konstanten
Titer protiteles	1/250	1/250
Čas prvega odkritja protiteles proti otočkom	Virusna okužba	Nekaj let pred razvojem sladkorne bolezni

Opisana je bila klinična oblika sladkorne bolezni tipa II, ki jo povzroča nastanek avtoprotiteles proti insulinskim receptorjem v telesu (sladkorna bolezen v kombinaciji z akantozo ali eritematoznim lupusom). Vendar pa patogeneza esencialne sladkorne bolezni tipa II še vedno ni jasna. Domnevali so, da gre za patologijo tkivnih receptorjev, odvisnih od insulina, kar bi lahko pojasnilo zmanjšanje biološkega učinka insulina pri normalnih ali povišanih ravneh v krvi. Vendar pa je bilo zaradi podrobne študije te problematike v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja ugotovljeno, da pri bolnikih s sladkorno boleznijo ni bilo pomembnih kvantitativnih sprememb tkivnih receptorjev ali transformacij v procesih njihove vezave na insulin. Trenutno velja prepričanje, da je nezadosten učinek biološko aktivnega endogenega insulina na zniževanje sladkorja pri sladkorni bolezni tipa II očitno posledica genetske okvare v post-receptorskem aparatu tkiv, odvisnih od insulina.

Leta 1985 je bila na priporočilo SZO poleg prej opredeljenih vrst sladkorne bolezni v klasifikacijo vključena še ena klinična oblika. Povzroča jo podhranjenost, predvsem v tropskih državah pri bolnikih, starih od 10 do 50 let.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Sladkorna bolezen tipa 2

Za sladkorno bolezen tipa 2 (prej imenovano sladkorna bolezen z nastopom v odrasli dobi ali sladkorna bolezen, neodvisna od insulina) je značilno izločanje insulina, ki ne zadovoljuje potreb bolnika. Raven insulina je pogosto zelo visoka, zlasti v zgodnji fazi bolezni, vendar periferna inzulinska rezistenca in povečana proizvodnja glukoze v jetrih ne zadostujeta za normalizacijo ravni glukoze. Bolezen se običajno razvije pri odraslih, njena incidenca pa se povečuje s starostjo. Raven glukoze po obroku je pri starejših posameznikih višja kot pri mlajših, zlasti po obrokih z veliko ogljikovimi hidrati, in traja dlje, da se raven glukoze vrne v normalno stanje, deloma zaradi povečanega kopičenja visceralne/trebušne maščobe in zmanjšane mišične mase.

Sladkorna bolezen tipa 2 se v otroštvu vse pogosteje pojavlja zaradi epidemičnega porasta otroške debelosti: od 40 do 50 % primerov na novo diagnosticirane sladkorne bolezni pri otrocih je zdaj tipa 2. Več kot 90 % odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo ima to bolezen tipa 2. Obstajajo jasni genetski dejavniki, kar dokazuje široka razširjenost bolezni v etničnih skupinah (zlasti pri ameriških Indijancih, Hispancih, Azijcih) in pri sorodnikih bolnikov s sladkorno boleznijo. Niso bili identificirani geni, ki bi bili odgovorni za razvoj najpogostejših oblik sladkorne bolezni tipa 2.

Patogeneza je kompleksna in ni povsem razumljena. Hiperglikemija se razvije, ko izločanje insulina ne more več kompenzirati inzulinske rezistence. Čeprav je inzulinska rezistenca značilna za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2, obstajajo tudi dokazi o celični disfunkciji, vključno z motenim izločanjem faze 1 kot odziv na intravensko stimulacijo z glukozo, povečanim izločanjem proinzulina in kopičenjem amiloidnega polipeptida v otočkih. Ob prisotnosti inzulinske rezistence se takšne spremembe običajno razvijajo skozi leta.

Debelost in povečanje telesne teže sta pomembna dejavnika odpornosti na inzulin pri sladkorni bolezni tipa 2. Do neke mere sta genetsko predispozicijska, odražata pa tudi prehrano, vadbo in življenjski slog. Maščobno tkivo poveča raven prostih maščobnih kislin, kar lahko poslabša transport glukoze, ki ga stimulira inzulin, in aktivnost mišične glikogen sintaze. Maščobno tkivo deluje tudi kot endokrini organ, ki proizvaja številne dejavnike (adipocitokine), ki imajo koristne (adiponektin) in neugodne (faktor tumorske nekroze-a, IL6, leptin, rezistin) učinke na presnovo glukoze.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ]

Diagnostika sladkorna bolezen

Sladkorno bolezen kažejo tipični simptomi in znaki, diagnozo pa potrdimo z merjenjem ravni glukoze. Najučinkovitejše meritve so po 8–12 urah posta [glikemija na tešče (FG)] ali 2 urah po zaužitju koncentrirane raztopine glukoze [oralni test tolerance za glukozo (OGTT)]. OTT je občutljivejši za diagnosticiranje sladkorne bolezni in motene tolerance za glukozo, vendar je tudi dražji, manj priročen in manj ponovljiv kot OGTT. Zato se manj pogosto uporablja za rutinske namene, razen za diagnosticiranje gestacijske sladkorne bolezni in za raziskave.

V praksi se sladkorna bolezen ali oslabljena glukoza na tešče pogosto diagnosticira z naključnimi meritvami glukoze ali glikoziliranega hemoglobina (HbA1c). Naključna raven glukoze, večja od 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l), je lahko diagnostična, vendar na vrednosti lahko vpliva nedavni vnos hrane, zato je potrebno ponovno testiranje; ponovno testiranje morda ni potrebno, če so prisotni simptomi sladkorne bolezni. Meritev HbA1c odraža raven glukoze v preteklih 2–3 mesecih. Vrednosti, večje od 6,5 mg/dl, kažejo na nenormalno visoke ravni glukoze. Vendar pa testi in referenčno območje niso standardizirani, zato so lahko vrednosti lažno visoke ali nizke. Zaradi teh razlogov HbA1c še ne velja za tako zanesljivega kot TBT ali GL za diagnosticiranje sladkorne bolezni in ga je treba uporabljati predvsem za spremljanje in nadzor sladkorne bolezni.

Določanje glukoze v urinu, prej pogosto uporabljena metoda, se ne uporablja več za diagnozo ali spremljanje, ker ni niti občutljiva niti specifična.

Pri osebah z visokim tveganjem za sladkorno bolezen tipa 1 (npr. sorodniki ali otroci ljudi s sladkorno boleznijo tipa 1) se lahko opravi testiranje na protitelesa proti otočnim celicam ali protitelesa proti glutaminsko-dekarboksilazi, ki predhodijo pojavu kliničnih manifestacij bolezni. Vendar pa za skupino z visokim tveganjem ni dokazanih preventivnih ukrepov, zato se takšni testi običajno uporabljajo v raziskovalne namene.

Med dejavniki tveganja za sladkorno bolezen tipa 2 so starost, starejša od 45 let; prekomerna telesna teža; sedeč način življenja; družinska anamneza sladkorne bolezni; anamneza motene regulacije glukoze; gestacijska sladkorna bolezen ali rojstvo otroka, večjega od 4,1 kg; anamneza hipertenzije ali dislipidemije; sindrom policističnih jajčnikov; in temnopolta, hispanska ali ameriško-indijanska etnična pripadnost. Tveganje za inzulinsko rezistenco pri bolnikih s prekomerno telesno težo (indeks telesne mase 25 kg/m2) se poveča pri serumskih trigliceridih 130 mg/dl (1,47 mmol/l); razmerje trigliceridi/lipoproteini visoke gostote 3,0. Takšne bolnike je treba pregledati za sladkorno bolezen z ravnjo glukoze na tešče vsaj vsaka 3 leta, če je normalna, in vsaj enkrat letno, če se odkrije motena raven glukoze na tešče.

Vse bolnike s sladkorno boleznijo tipa 1 je treba 5 let po diagnozi pregledati glede diabetičnih zapletov; pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se presejalni testi za zaplete začnejo že ob diagnozi. Stopala bolnikov je treba vsako leto pregledati glede nepravilnosti v občutku pritiska, vibracij, bolečine ali temperature, ki so skladne s periferno nevropatijo. Občutek pritiska je najbolje oceniti z monofilamentnim esteziometrom. Celotno stopalo, zlasti kožo pod metatarzalnimi glavicami, je treba pregledati glede razpok in znakov ishemije, kot so razjede, gangrena, glivična okužba nohtov, odsotnost pulzov in izpadanje las. Oftalmoskopski pregled mora opraviti oftalmolog; interval pregledov je kontroverzen, vendar se giblje od enkrat letno za bolnike z znano retinopatijo do vsaka tri leta za bolnike brez retinopatije pri vsaj enem pregledu. Za odkrivanje proteinurije ali mikroalbuminurije je indiciran razmaz urina ali 24-urni test urina, za oceno delovanja ledvic pa je treba izmeriti kreatinin. Mnogi menijo, da je elektrokardiografija pomembna pri ocenjevanju kardiovaskularnega tveganja. Lipidne profile je treba izvajati vsaj letno in pogosteje, če se odkrijejo spremembe.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ]

Zdravljenje sladkorna bolezen

Sladkorna bolezen se zdravi na podlagi nadzora glukoze, da se izboljša bolnikovo stanje in preprečijo zapleti, hkrati pa se čim bolj zmanjša število hipoglikemičnih dogodkov. Cilja zdravljenja sta vzdrževanje ravni glukoze od 80 do 120 mg/dl (4,4 do 6,7 mmol/l) čez dan in od 100 do 140 mg/dl (5,6 do 7,8 mmol/l pri uporabi domačega merjenja glukoze) ponoči ter vzdrževanje ravni HbA1c pod 7 %. Te cilje je mogoče prilagoditi pri bolnikih, pri katerih stroga kontrola glikemije ni primerna: starejši, bolniki s kratko pričakovano življenjsko dobo, bolniki s ponavljajočimi se hipoglikemičnimi epizodami, zlasti tisti, ki se hipoglikemije ne zavedajo, in bolniki, ki ne morejo sporočiti simptomov hipoglikemije (npr. majhni otroci).

Ključni elementi za vse bolnike so izobraževanje, priporočila glede prehrane in vadbe ter spremljanje glukoze. Vsi bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1 potrebujejo inzulin. Bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 z zmerno povišanimi ravnmi glukoze je treba zdraviti z dieto in vadbo, nato pa z enim peroralnim hipoglikemičnim zdravilom, drugim peroralnim zdravilom, če sprememba življenjskega sloga ni zadostna (kombinirano zdravljenje), če je potrebno, in inzulinom, če dve ali več zdravil ne dosežeta priporočenih ciljev. Bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 z večjim povišanjem glukoze običajno zdravimo s spremembo življenjskega sloga in peroralnimi hipoglikemiki hkrati. Bolnike z moteno regulacijo glukoze je treba svetovati o tveganju za razvoj sladkorne bolezni in pomenu spremembe življenjskega sloga za preprečevanje sladkorne bolezni. Spremljati jih je treba glede razvoja simptomov sladkorne bolezni ali povišanih ravni glukoze; optimalni intervali testiranja niso opredeljeni, vendar je enkrat ali dvakrat na leto razumen.

Izobraževanje bolnikov o vzrokih za sladkorno bolezen; dietna terapija; telesna dejavnost; zdravila, samospremljanje z glukometrom; simptomi in znaki hipoglikemije, hiperglikemije in sladkornih zapletov je bistvenega pomena za optimizacijo zdravljenja. Večino bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 je mogoče naučiti, kako sami izračunati odmerke zdravil. Izobraževanje je treba dopolniti ob vsakem obisku zdravnika in vsaki hospitalizaciji. Formalni programi izobraževanja o sladkorni bolezni, ki jih običajno izvajajo medicinske sestre, usposobljene za diabetologijo, in nutricionisti, so pogosto zelo učinkoviti.

Prilagojena prehrana lahko pomaga bolnikom nadzorovati nihanja glukoze in bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 pri izgubi odvečne teže. Na splošno bi morali vsi bolniki s sladkorno boleznijo uživati prehrano z nizko vsebnostjo nasičenih maščob in holesterola, zmerno vsebnostjo ogljikovih hidratov in po možnosti polnozrnatimi žiti z visoko vsebnostjo vlaknin. Čeprav beljakovine in maščobe prispevajo k kalorični vsebnosti hrane (in s tem povzročajo povečanje ali izgubo telesne teže), imajo le ogljikovi hidrati neposreden vpliv na raven glukoze. Dieta z nizko vsebnostjo ogljikovih hidratov in visoko vsebnostjo maščob pri nekaterih bolnikih izboljša nadzor glukoze, vendar je njena dolgoročna varnost vprašljiva. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1 bi morali za titriranje odmerka insulina uporabljati štetje ogljikovih hidratov ali sistem nadomestitve z enakovrednimi živili. Štetje količine ogljikovih hidratov v hrani se uporablja za izračun odmerka insulina pred obrokom. Na splošno je za vsakih 15 g ogljikovih hidratov v obroku potrebna 1 enota hitrodelujočega insulina. Ta pristop zahteva podrobno izobraževanje bolnikov in je najbolj uspešen, če ga nadzoruje dietetik za sladkorno bolezen. Nekateri strokovnjaki priporočajo uporabo glikemičnega indeksa za razlikovanje med počasi in hitro prebavljivimi ogljikovimi hidrati, čeprav drugi menijo, da indeks nima velike koristi. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 morajo omejiti vnos kalorij, jesti redno, povečati vnos vlaknin ter omejiti vnos rafiniranih ogljikovih hidratov in nasičenih maščob. Nekateri strokovnjaki priporočajo tudi omejitev vnosa beljakovin na manj kot 0,8 g/(kg/dan), da preprečijo napredovanje v zgodnjo nefropatijo. Posvetovanje z dietetikom mora dopolnjevati zdravniško oskrbo; prisotna morata biti bolnik in oseba, ki pripravlja hrano.

Za vadbo naj bi bilo značilno postopno povečevanje telesne aktivnosti do najvišje ravni za bolnika. Nekateri strokovnjaki menijo, da je aerobna vadba boljša od izometrične vadbe pri zmanjševanju telesne teže in preprečevanju razvoja angiopatije, vendar lahko tudi vadba z uporom izboljša nadzor glukoze, zato so koristne vse vrste vadbe. Hipoglikemija med intenzivno vadbo lahko zahteva vnos ogljikovih hidratov med vadbo, običajno od 5 do 15 g saharoze ali drugih preprostih sladkorjev. Bolnikom z znano ali domnevno srčno-žilno boleznijo in sladkorno boleznijo svetujemo, da pred začetkom vadbe opravijo stresni test, bolnikom z diabetičnimi zapleti, kot sta nevropatija in retinopatija, pa naj zmanjšajo raven vadbe.

Opazovanje

Sladkorno bolezen je mogoče nadzorovati z merjenjem ravni glukoze, HbA1c in fruktozamina. Najpomembnejše je samospremljanje glukoze v polni krvi z uporabo kapilarne krvi iz prsta, testnih lističev ali glukometra. Samospremljanje se uporablja za prilagajanje prehrane in za svetovanje terapevtu glede prilagajanja odmerkov in časa jemanja zdravil. Obstaja veliko različnih naprav za spremljanje. Skoraj vse zahtevajo testni listič in napravo za prebadanje kože in odvzem vzorca; večina je opremljena s kontrolnimi raztopinami, ki jih je treba redno uporabljati za potrditev pravilne kalibracije. Izbira naprave je običajno odvisna od bolnikovih preferenc, parametrov in značilnosti, kot so čas za pridobitev rezultata (običajno od 5 do 30 s), velikost zaslona (veliki zasloni so primerni za bolnike s slabim vidom) in potreba po kalibraciji. Na voljo so tudi glukometri, ki omogočajo testiranje na manj bolečih območjih kot so konice prstov (dlan, rama, trebuh, stegno). Novejše naprave lahko merijo glukozo transkutano, vendar je njihova uporaba omejena zaradi draženja kože in napačne interpretacije; nove tehnologije bi lahko kmalu zagotovile zanesljivost rezultatov.

Bolnikom s slabo urejenostjo glukoze ali ko se začne jemati novo zdravilo ali odmerek obstoječega zdravila, se lahko svetuje samomerjenje enkrat (običajno zjutraj na tešče) do 5-krat ali večkrat na dan, odvisno od bolnikovih potreb in zmožnosti ter zahtevnosti režima zdravljenja. Za večino bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 je najučinkovitejše testiranje vsaj 4-krat na dan.

Ravni HbA1c odražajo nadzor glukoze v preteklih 2–3 mesecih in omogočajo spremljanje med obiski zdravnika. HbA1c je treba meriti četrtletno pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in vsaj letno pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, pri katerih so ravni glukoze razmeroma stabilne (pogosteje, kadar je nadzor vprašljiv). Domači testni kompleti so uporabni za bolnike, ki lahko strogo upoštevajo navodila. Nadzor, ki ga predlagajo vrednosti HbA1c, se včasih razlikuje od določenih dnevnih vrednosti glukoze zaradi lažno povišanih ali normalnih vrednosti. Lažno povišanje se lahko pojavi pri odpovedi ledvic (sečnina moti test), nizki presnovi rdečih krvnih celic (pri anemiji zaradi pomanjkanja železa, folata, B12), visokih odmerkih aspirina in visoki koncentraciji alkohola v krvi. Lažno normalni rezultati se pojavijo pri povečani presnovi rdečih krvnih celic, zlasti pri hemolitičnih anemijah, hemoglobinopatijah (npr. HbS, HbC) ali med zdravljenjem anemij zaradi pomanjkanja.

Fruktozamin, ki je predvsem glikoziliran albumin, pa tudi druge glikozilirane beljakovine, odraža nadzor glukoze v preteklih 1–2 tednih. Spremljanje fruktozamina se lahko uporablja pri intenzivnem zdravljenju sladkorne bolezni in pri bolnikih z nepravilnostmi hemoglobina ali visoko stopnjo obnavljanja rdečih krvničk (kar povzroča lažne rezultate HbA1c), vendar se pogosteje uporablja v raziskovalnih okoljih.

Spremljanje glukozurije je relativni pokazatelj hiperglikemije in se lahko uporablja le, kadar nadzor glukoze v krvi ni mogoč. Nasprotno pa je samospremljanje ketonskih teles v urinu priporočljivo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, ki med samospremljanjem ravni glukoze občutijo simptome ketoacidoze, kot so slabost ali bruhanje, bolečine v trebuhu, vročina, prehlad ali gripi podobni simptomi, pretirano dolgotrajna hiperglikemija (250 do 300 mg/dl).

Preprečevanje

Zdravljenja za preprečevanje sladkorne bolezni in njenega napredovanja ni. Pri nekaterih bolnikih lahko azatioprin, glukokortikoidi in ciklosporin povzročijo remisijo sladkorne bolezni tipa 1, verjetno z zaviranjem avtoimunskega uničenja celic β. Vendar pa toksičnost in potreba po vseživljenjskem zdravljenju omejujeta njihovo uporabo. Pri nekaterih bolnikih kratkotrajno zdravljenje z monoklonskimi protitelesi proti POP zmanjša potrebo po insulinu za vsaj 1 leto pri nedavno nastali bolezni z zaviranjem avtoimunskega odziva celic T.

Sladkorno bolezen tipa 2 je mogoče preprečiti s spremembami življenjskega sloga. Izguba teže za 7 % izhodiščne telesne teže v kombinaciji z zmerno telesno aktivnostjo (npr. hoja 30 minut na dan) lahko zmanjša tveganje za razvoj sladkorne bolezni pri ljudeh z visokim tveganjem za več kot 50 %. Metformin prav tako zmanjša tveganje za sladkorno bolezen pri bolnikih z moteno regulacijo glukoze. Zmerno uživanje alkohola (5–6 pijač na teden), zdravljenje z zaviralci ACE, zaviralci receptorjev angiotenzina II, statini, metforminom in akarbozo imajo lahko tudi preventivni učinek, vendar so potrebne nadaljnje raziskave, preden se priporoči preventivna uporaba.

Sladkorno bolezen in tveganje za njene zaplete je mogoče zmanjšati s strogim nadzorom glukoze, in sicer z ravnijo HbA1c < 7,0 %, ter z nadzorom hipertenzije in ravni lipidov.

[ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Napoved

Strokovno mnenje o delovni zmožnosti bolnikov s sladkorno boleznijo in pravilna ocena njihove klinične in delovne prognoze temeljita na kombinaciji medicinskih, socialnih in psiholoških dejavnikov, katerih kombinacija določa prakso zdravniškega in delovnega pregleda. Med medicinske dejavnike spadajo vrsta sladkorne bolezni, stopnja resnosti (prisotnost in narava zapletov) in sočasne bolezni; med socialne dejavnike spadajo bolnikov glavni poklic, narava in pogoji dela, sposobnost upoštevanja diete, delovne izkušnje, stopnja izobrazbe, življenjski pogoji, slabe navade; med psihološke dejavnike spadajo odnos do dela, odnosi na delovnem mestu, odnos do bolnika v družini, sposobnost samostojnega iskanja zaposlitve v skladu z zdravstvenim stanjem itd.

Formulacija klinične strokovne diagnoze mora odražati glavne klinične manifestacije bolezni. Kot primer lahko služijo naslednje formulacije.

• Sladkorna bolezen tipa I (od insulina odvisna), huda oblika, labilan potek; retinopatija stopnje II, nefropatija stopnje IV, nevropatija (zmerna distalna polinevropatija).
• Zmerna sladkorna bolezen tipa II (neodvisna od insulina); retinopatija stopnje I, nevropatija (blaga distalna polinevropatija).

Na sposobnost dela bolnikov s sladkorno boleznijo tipa I in II vplivajo resnost bolezni, vrsta hipoglikemičnega zdravljenja ter motnje vida, ledvic in živčnega sistema, ki jih povzročajo mikroangiopatije.

Indikacije za napotitev na VTEK

Naslednje indikacije veljajo za zadostne za napotitev k VTEK:

• huda oblika sladkorne bolezni, tako od insulina odvisna kot od insulina neodvisna, za katero so značilne manifestacije mikroangiopatije s pomembno okvaro funkcij vidnega organa, ledvic, živčnega sistema ali labilnega poteka (pogoste hipoglikemične razmere in ketoacidoza);
• prisotnost negativnih dejavnikov pri delu (znaten fizični ali nevropsihični stres; delo, povezano z vožnjo prevoza, na višini, v bližini tekočega traku; stik z žilnimi strupi, vibracije, hrup);
• nezmožnost iskanja zaposlitve brez znižanja kvalifikacij ali zmanjšanja obsega proizvodnih dejavnosti.

Bolniki se napotijo na VTEK po bolnišničnem pregledu v terapevtskih ali specializiranih oddelkih bolnišnic, v endokrinoloških pisarnah ambulant, s seboj pa imajo podroben izvleček iz anamneze in izpolnjen obrazec št. 88.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ]

Merila za ugotavljanje stanja delovne zmožnosti

Skupina invalidnosti I se določi za bolnike s hudo sladkorno boleznijo ob prisotnosti izrazitih manifestacij mikroangiopatije s pomembno okvaro funkcij: retinopatija stopnje III (slepota na obeh očesih), nevropatija v obliki izrazitih gibalnih motenj (ostra pareza), ataksija, senzorične, vegetativne motnje, pa tudi diabetična encefalopatija in organske spremembe v psihi; nefropatija stopnje V z nagnjenostjo k hipoglikemiji, diabetična kome. Takšni bolniki potrebujejo stalno oskrbo.

Skupina invalidnosti II je določena za bolnike s hudo sladkorno boleznijo, ki se pojavlja z izrazitimi manifestacijami mikroangiopatije in manj izrazitimi funkcionalnimi motnjami: retinopatija II. stopnje, nevropatija v obliki izrazitih gibalnih motenj (izrazita pareza), ataksija, senzorične motnje, pa tudi vztrajne organske spremembe v psihi, nefropatija IV. stopnje. Takšni bolniki ne potrebujejo stalne oskrbe. V nekaterih primerih je skupina II predpisana bolnikom s hudo sladkorno boleznijo z zmernimi ali celo začetnimi manifestacijami mikroangiopatije v vidnem organu (retinopatija 0, I, II. stopnje), živčnem sistemu (v obliki zmerno izraženih motoričnih, senzoričnih, vegetativnih motenj), kadar hudo obliko povzroča labilen potek (resnično labilen ali napaka v zdravljenju - neustrezen odmerek insulina) s kaotičnim menjavanjem hipo- in hiperglikemičnih komi ali ketoacidoze, za obdobje korekcije insulinske terapije in ustreznega dolgoročnega opazovanja.

Skupina invalidnosti III je določena za bolnike z zmerno sladkorno boleznijo tipa I ob prisotnosti zmernih ali celo začetnih manifestacij mikroangiopatije v vidnem organu (retinopatija stopnje I), živčnem sistemu (nevropatija v obliki zmerno izraženih motoričnih senzoričnih, vegetativnih motenj in organskih sprememb v psihi), ledvicah (nefropatija stopnje I-III) tudi brez njihovih kliničnih manifestacij, pod pogojem, da obstajajo kontraindicirani dejavniki pri bolnikovem delu v glavnem poklicu (delo, povezano z vožnjo prevoza, bivanjem v bližini premikajočih se mehanizmov, z električnimi napravami itd.), racionalna zaposlitev pa pomeni znižanje kvalifikacij ali znatno zmanjšanje obsega proizvodne dejavnosti. Hkrati se za mlade določi skupina invalidnosti III za obdobje prekvalifikacije, pridobitve novega poklica; za osebe, ki zavračajo rehabilitacijske ukrepe (starejše od 46 let), se določi skupina invalidnosti III s priporočilom za racionalno zaposlitev, premestitev na drugo delovno mesto.

Pri hudi sladkorni bolezni tipa I z labilnim potekom brez nagnjenosti k pogostim komi, osebam, ki se ukvarjajo z intelektualnim delom (zdravnik, inženir, računovodja), ki imajo pozitiven odnos do dela, z začetnimi ali celo zmernimi manifestacijami mikroangiopatije ob odsotnosti kontraindiciranih dejavnikov pri njihovem delu, se v nekaterih primerih lahko določi skupina invalidnosti III s priporočilom za zmanjšanje obsega dela in ustvarjanje pogojev za pravilen režim zdravljenja.

Bolniki z blago do zmerno sladkorno boleznijo tipa I in II, če ni funkcionalnih motenj katerih koli organov, sistemov in kontraindiciranih dejavnikov pri delu, so priznani kot sposobni za delo. Nekatere omejitve pri delu (izjema od nočnih izmen, poslovnih potovanj, dodatnih obremenitev) lahko zagotovi VKK zdravstvenih in preventivnih ustanov. Najpogostejši razlogi za neskladje med strokovnimi odločitvami VTEK ter posvetovalnimi in strokovnimi mnenji CIETIN so netočna diagnostika zaradi nepopolnega pregleda bolnikov v zdravstvenih in preventivnih ustanovah; podcenjevanje patomorfoloških in funkcionalnih motenj; podcenjevanje narave opravljenega dela in delovnih pogojev. Navedene diagnostične in strokovne napake pogosto vodijo do napačne strokovne usmerjenosti bolnikov, do priporočil za kontraindicirane vrste in pogoje dela.

Mladim bolnikom s sladkorno boleznijo je treba poklicno svetovanje zagotavljati že od šole naprej. Invalidi III. skupine imajo dostop do poklicev duševnega dela, povezanih z zmernim nevropsihičnim stresom, pa tudi do poklicev fizičnega dela z lahkim ali zmernim stresom.

Invalidi I. skupine lahko opravljajo delo v posebej ustvarjenih pogojih (posebne delavnice, posebni oddelki), v podjetjih, kjer so delali pred nastankom invalidnosti, ob upoštevanju svojih poklicnih spretnosti ali doma.

Zaposlovanje bolnikov s sladkorno boleznijo v skladu z medicinsko-fiziološko klasifikacijo dela po resnosti je treba izvajati ob upoštevanju medicinskih, socialnih in psiholoških dejavnikov ter sposobnosti bolnikov, da se držijo diete in jemljejo hipoglikemična zdravila.

Sodobna diagnostika, ustrezno zdravljenje sladkorne bolezni, ambulantno opazovanje in racionalno zaposlovanje ohranjajo sposobnost bolnikov za delo, preprečujejo morebitne zaplete ter prispevajo k preprečevanju invalidnosti in ohranjanju osebja v proizvodnji. Upoštevati je treba, da je obseg razpoložljivih delovnih mest za bolnike s sladkorno boleznijo tipa II veliko širši kot za bolnike s sladkorno boleznijo tipa I.

[ 80 ], [ 81 ]