Uporaba hormonske terapije pri atipični hiperplaziji endometrija

Rak endometrija (EC) je vodilna nozološka oblika med onkoginekološkimi boleznimi, dve tretjini bolnic pa spadata v prvo patogenetsko varianto in imata pred tem procesom predrakave spremembe - atipično hiperplazijo endometrija (AGE). Sodobni trendi pri zdravljenju raka in predrakavih bolezni so uporaba metod, ki ohranjajo organe, obstoječi pristopi k zdravljenju bolnic z atipično hiperplazijo endometrija pa imajo različno učinkovitost - od popolne ozdravitve do ponovitve in nadaljnjega napredovanja. Takšna razlika v kazalnikih učinkovitosti je povezana z biološkimi značilnostmi patoloških procesov v endometriju in zahteva iskanje novih prognostičnih markerjev. Metilacija gena ESR je lahko biološki marker, ki določa agresivnost patološkega procesa v endometriju in učinek zdravljenja. Poleg tega ima tumor v 15–40 % primerov raka endometrija visoko genetsko nestabilnost, kar razkrije rezultat analize mikrosatelitskih markerjev - mikrosatelitska nestabilnost (MSI+). To pomeni, da so geni encimov za popravljanje DNK lahko mutirani. Domneva se, da se MSI razvije pri benigni patologiji endometrija in prispeva k napredovanju bolezni, kar zahteva nadaljnje raziskave.

Tako ugotavljanje povezave med učinkovitostjo zdravljenja atipične hiperplazije endometrija in osnovno molekularno poškodbo odpira možnosti za identifikacijo novih označevalcev za izboljšanje rezultatov zdravljenja in preprečevanja karcinoma endometrija.

Cilj študije je bil raziskati klinično učinkovitost, stopnjo ponovitve in napredovanje atipične endometrijske hiperplazije z uporabo hormonske terapije pri bolnicah glede na starost, prisotnost MSI in metilacijo gena ESR.

Pregledanih je bilo skupno 67 bolnic z atipično hiperplazijo endometrija, starih od 35 do 69 let, povprečna starost je bila 55,7 ± 5,3 let. Bolnice so bile razdeljene v 3 skupine: skupina 1 - bolnice z MSI (n = 15); skupina 2 - bolnice z metilacijo gena ESR (n = 22), skupina 3 - bolnice z MSI in metilacijo gena ESR (n = 10). Kontrolno skupino je sestavljalo 20 bolnic z AGE brez preučevanih genskih motenj. Diagnoza je bila v vseh primerih morfološko potrjena po diagnostični kiretaži in/ali histeroskopiji s ciljno biopsijo. Histološki pregled tkiv je bil opravljen v skladu s standardno tehniko.

Pri vseh pacientkah so v tkivu z metodo verižne reakcije s polimerazo preučevali prisotnost MSI+ in metilacijo gena ESR. Po izolaciji DNK iz tkiva (hiperplastični endometrij) so z metodo s fenolno metodo zaznali metilacijo promotorske regije gena ESR, pri čemer so DNK obdelali z metil-občutljivimi restrikcijskimi encimi. Prisotnost genoma MSI+ so določili z markerji BAT 25 in BAT 26. Študije so bile izvedene v laboratoriju Virola Harkovske medicinske akademije za podiplomsko izobraževanje. Vse pacientke so bile deležne hormonske terapije po shemi v skladu s Protokolom Ministrstva za zdravje Ukrajine z dne 31.12.2004, št. 676. Učinkovitost hormonske terapije so ocenjevali s pogostostjo pritožb, recidivov in napredovanja bolezni. Podatki, pridobljeni kot rezultat študije, so bili obdelani z uporabo splošno sprejetih metod variacijske statistike z uporabo kriterija χ2-.

Pridobljeni podatki o klinični učinkovitosti hormonske terapije pri bolnicah v reproduktivnem in perimenopavzalnem obdobju z atipično hiperplazijo endometrija, odvisno od prisotnosti MSI+ in metilacije gena ESR, so pokazali, da je bila pogostost acikličnega krvavega izcedka pred zdravljenjem v odstotkih približno enaka, ne glede na prisotnost mikrosatelitske nestabilnosti, epigenetske motnje gena ESR ali obeh vrst genetskih motenj pri bolnicah. Po 3 mesecih zdravljenja se je pogostost acikličnega krvavega izcedka v kontrolni skupini bolnic in ob prisotnosti obeh vrst motenj zmanjšala za 1,5-krat, ob prisotnosti MSI+ pri ženskah za 1,25-krat in v skupini z metilacijo gena ESR za 1,4-krat. Po koncu zdravljenja je bil analizirani simptom zaznan veliko manj pogosto, največji klinični učinek pa je bil opažen v kontrolni skupini bolnic (pogostost pritožb se je zmanjšala za 6-krat). V drugih skupinah bolnic se je pogostost acikličnega krvavega izcedka zmanjšala v manjši meri in je bila odvisna od vrste genetskih sprememb. Najboljši klinični učinek je bil dosežen pri bolnikih z epigenetskimi motnjami gena ESR (pogostost pritožb se je zmanjšala za 3,5-krat), najslabši pa v skupini bolnikov s kombinacijo fenotipa MSI+ in oslabljene ekspresije gena ESR (pogostost pritožb se je zmanjšala za 1,5-krat).

Pred začetkom zdravljenja se je pogostost predmenstrualnih in postmenstrualnih krvavitev v analiziranih skupinah sprva razlikovala: krvavitve so se najmanj pogosto pojavljale v skupini bolnic z obema vrstama genetskih motenj (30 %) in pogosteje pri bolnicah s prisotnostjo metilacije gena ESR (45 % primerov).

Vmesna analiza učinkovitosti zdravljenja je pokazala jasno pozitivno dinamiko v vseh skupinah bolnikov. Po zaključku terapije je bil najboljši učinek dosežen v kontrolni skupini in skupini 2 - pogostost pritožb se je zmanjšala za 8 oziroma 5-krat. Učinkovitost zdravljenja bolnikov z mikrosatelitsko nestabilnostjo (skupina 1) ali obema vrstama genetskih motenj (skupina 3) je bila nižja (pogostost pritožb se je zmanjšala za 3-krat).

Pogostost menoragije pred zdravljenjem se je gibala od 33,3 % pri bolnicah s fenotipom MSI+ do 50 % pri bolnicah v kontrolni skupini. Učinek zdravljenja po 3 mesecih je bil ugotovljen v vseh skupinah bolnic (od 1,25-kratnika ob prisotnosti fenotipa MSI+ do 2,5-kratnika v kontrolni skupini). Po zaključku zdravljenja se je pogostost menoragije znatno zmanjšala, vendar so bila pomembna tudi nihanja v učinkovitosti. Največji učinek je bil opažen v kontrolni skupini in pri bolnicah 1. skupine (pogostost menoragije se je zmanjšala za 10 oziroma 5-krat).

Pred zdravljenjem so bolečine v spodnjem delu trebuha, povezane z menstruacijo, opazili v 20–31,8 % primerov. Vmesna analiza učinkovitosti zdravljenja je pokazala pozitivno dinamiko v vseh skupinah bolnic, razen pri bolnicah z MSI+. Hkrati je bila po 6 mesecih učinkovitost zdravljenja opažena v vseh skupinah: pogostost pritožb se je v kontrolni skupini zmanjšala za 5-krat; v skupini z epigenetsko motnjo gena ESR za 3,5-krat; pri bolnicah z MSI+ in z obema vrstama genetskih motenj pa so bolečine v spodnjem delu trebuha, povezane z menstruacijo, izginile.

Bolečine v spodnjem delu trebuha, ki niso bile povezane z menstruacijo, so bile manj pogoste kot bolečine z menstruacijo, njihova pogostost pa se je gibala od 13,3 % (skupina 1) do 20,0 % (skupina 3). Ocena rezultatov terapije 3 mesece po njenem začetku je pokazala pozitiven rezultat pri vseh skupinah bolnic, razen pri bolnicah s kombinacijo MSI+ z metilacijo gena ESR. Po zaključku zdravljenja je bila njegova učinkovitost opažena pri vseh skupinah bolnic in je bila značilna po izginotju bolečin v spodnjem delu trebuha, ki niso bile povezane z menstruacijo, z izjemo bolnic z disfunkcijo gena ESR, pri katerih se je pogostost tega simptoma zmanjšala za 3-krat.

Tako nam je izvedena analiza klinične učinkovitosti hormonske terapije pri bolnicah v rodni in perimenopavzalni starosti z atipično hiperplazijo endometrija glede na prisotnost MSI+ in disfunkcijo gena ESR omogočila ugotovitev številnih trendov. Prvič, večina bolnic v vseh skupinah je imela pred začetkom zdravljenja podobno pogostost pritožb. Razlike so bile v pogostosti menoragije in v manjši meri bolečin v spodnjem delu trebuha. Vendar ti simptomi niso bili odvisni od analiziranih genetskih motenj. Drugič, analiza učinkovitosti zdravljenja, opravljena po 3 mesecih, je pokazala, da je v tej fazi očitna tendenca k zmanjšanju pogostosti tipičnih simptomov. Ta trend se nadaljuje tudi v naslednjih mesecih zdravljenja. Zato je vmesna analiza učinkovitosti zdravljenja pomembna faza terapije, ki jo je treba izvesti za določitev in korekcijo nadaljnjih taktik. Tretjič, pri bolnicah v rodni in perimenopavzalni starosti z atipično hiperplazijo endometrija je bila učinkovitost zdravljenja v analiziranih skupinah različna. Največje zmanjšanje pogostosti simptomov bolezni so opazili v kontrolni skupini bolnikov, v ostalih skupinah pa je bila učinkovitost 1,5–3-krat nižja in je bila odvisna tudi od vrste genetske motnje. Tako je bilo najmanjše zmanjšanje pogostosti simptomov opaženo v skupini bolnikov s kombinacijo mikrosatelitske nestabilnosti genoma z moteno ekspresijo gena ESR.

Bolniki v rodni dobi so imeli boljše rezultate zdravljenja, ne glede na prisotnost MSI+ in metilacije gena ESR.

Analiza učinkovitosti zdravljenja bolnic v rodni dobi kaže, da v kontrolni skupini ni bilo recidivov. Prisotnost epigenetske motnje gena ESR pri bolnicah je poslabšala rezultate zdravljenja, v 28,6 % primerov pa je bil opažen recidiv atipične endometrijske hiperplazije. Najslabši rezultati so bili zabeleženi v skupini bolnic s fenotipom MSI+, v primeru kombinacije mikrosatelitske nestabilnosti genoma z okvarjenim delovanjem gena ESR pri bolnicah pa so bili doseženi nekoliko boljši kazalniki. O zanesljivosti dobljenih rezultatov je napačno govoriti zaradi majhnega števila bolnic z mikrosatelitno nestabilnostjo genoma ali kombinacije MSI+ z metilacijo gena ESR. Vendar pa je na splošno za ženske v tem starostnem obdobju z razvojem genetskih motenj značilno znatno zmanjšanje učinkovitosti hormonske terapije.

Perimenopavzne bolnice so se slabše odzvale na metode zdravljenja. Tako je bila stopnja ponovitve atipične endometrijske hiperplazije v kontrolni skupini 22,2 %. Razvoj genetskih motenj pri ženskah je spremljalo znatno zmanjšanje učinkovitosti zdravljenja. Bistveno slabši rezultati v primerjavi s kontrolno skupino so bili doseženi v skupinah bolnic z mikrosatelitsko nestabilnostjo genoma (60,0 % primerov ponovitve, p < 0,05) in s kombinacijo MSI+ z metilacijo gena ESR (66,7 % primerov ponovitve, p < 0,01). Pri bolnicah z oslabljeno ekspresijo gena ESR so bili rezultati zdravljenja 2,3-krat slabši kot v kontrolni skupini (p > 0,05). Posebnosti žensk v tej starostni skupini niso le pomembna razlika v pogostosti recidivov atipične endometrijske hiperplazije, odvisno od genetskih dejavnikov, temveč tudi njihov pomemben odstotek - v več kot polovici opazovanih primerov so bili opaženi recidivi in napredovanje atipične hiperplazije v karcinom endometrija.

Število bolnic z atipično hiperplazijo endometrija v menopavzi v analiziranih skupinah je bilo majhno, kar nam ne omogoča govoriti o zanesljivosti rezultatov. Vendar pa se trendi, ugotovljeni v tej starostni kategoriji, ujemajo z rezultati, pridobljenimi pri bolnicah drugih starostnih skupin. V zvezi s tem imamo več razlogov za govorjenje o prisotnosti korelacije med pogostostjo recidivov in genetskimi motnjami. Zlasti v kontrolni skupini je bila pogostost recidivov atipične hiperplazije endometrija najnižja. Najslabši rezultati so bili doseženi v skupinah bolnic s fenotipom MSI+ in v primeru kombinacije mikrosatelitske nestabilnosti z epigenetsko motnjo gena ESR. Rezultati zdravljenja bolnic z metilacijo gena ESR so bili dvakrat slabši kot v kontrolni skupini.

Izvedena analiza torej kaže na znatne razlike v pojavnosti recidivov in napredovanja bolezni pri bolnicah z atipično hiperplazijo endometrija, medtem ko so rezultati zdravljenja odvisni od starosti in prisotnosti metilacije gena MSI+ in/ali ESR pri bolnici. Najboljši rezultati zdravljenja so bili doseženi pri ženskah v rodni dobi. Incidenca recidivov in napredovanja bolezni pri bolnicah se je s starostjo povečevala. Vendar pa prisotnost mikrosatelitske nestabilnosti genoma, epigenetske motnje gena ESR ali njihove kombinacije pri bolnicah zmanjšuje učinkovitost zdravljenja. Takšna odvisnost je opažena pri ženskah vseh starostnih skupin in ima jasno povezavo z vrsto motnje. Zlasti oslabljeno izražanje gena ESR vodi do zanesljivega povečanja incidence recidivov atipične hiperplazije endometrija (3-krat v primerjavi s kontrolno skupino, p < 0,01). Diagnozo mikrosatelitske nestabilnosti genoma pri bolnicah spremlja še večje (1,4-krat v primerjavi z bolnicami z metilacijo gena ESR) povečanje števila recidivov in napredovanja bolezni. Kombinacija metilacije gena MSI+ in ESR pri bolnicah je nekoliko zmanjšala učinkovitost zdravljenja v primerjavi s skupino bolnic z le mikrosatelitsko nestabilnostjo genoma (70,0 oziroma 66,6 % recidivov). Pridobljeni podatki kažejo, da prisotnost genetske motnje v obliki metilacije gena MSI+, ESR ali njune kombinacije pri bolnicah z atipično hiperplazijo endometrija večkrat zmanjša učinkovitost standardne hormonske terapije. Takšno zmanjšanje učinkovitosti zdravljenja je po našem mnenju lahko posledica naslednjega vidika. Zgoraj navedene genetske motnje ne vplivajo le na razvoj in učinkovitost zdravljenja atipične hiperplazije, temveč so tudi dejavniki pri napredovanju hiperplazije endometrija brez atipije v atipično in nato v karcinom.

Izvedena raziskava nam omogoča, da pridemo do naslednjih zaključkov.

Prisotnost mikrosatelitske nestabilnosti genoma, metilacije gena ESR ali njihove kombinacije pri bolnicah z atipično hiperplazijo endometrija nima značilnih kliničnih manifestacij.
Zmanjšanje pogostosti in resnosti kliničnih manifestacij atipične hiperplazije endometrija med hormonsko terapijo se lahko uporabi kot pomožno merilo pri ocenjevanju njene učinkovitosti.

Ne glede na starost bolnic se učinkovitost standardne hormonske terapije za atipično hiperplazijo endometrija znatno zmanjša, če bolnicam diagnosticirajo MSI+, metilacijo gena ESR ali kombinacijo obojega.

Visoka pogostost recidivov in napredovanja atipične endometrijske hiperplazije pri uporabi hormonske terapije pri bolnicah z MSI+ ali kombinacijo MSI+ z metilacijo gena ESR zahteva pravočasno korekcijo terapije ali uporabo bolj radikalnih metod zdravljenja.

Prof. NA Ščerbina, M.A. Kartašova. Uporaba hormonske terapije za atipično hiperplazijo endometrija pri bolnicah z mikrosatelitsko nestabilnostjo in metilacijo gena esr // Mednarodni medicinski časopis - št. 4 - 2012