Uporaba hormonske terapije pri atipični hiperplaziji endometrija

Rak endometrija (RE) je vodilna oblika nozokomialne med ginekoloških bolezni raka in dve tretjini pacientov I patogeni predhodnih izvedbo in so podane procesne predrakave spremembe - atipična hiperplazija endometrija (starost). Sodobni trendi v zdravljenju raka in precancer vključuje uporabo metod organov in obstoječe pristope k zdravljenju bolnikov z netipičnim hiperplazijo endometrija imajo različno učinkovitost - popolna ozdravitev za nadaljnji napredek in ponovitve. Ta sprememba v delovanju je povezana z biološkimi značilnostmi patoloških procesov endometrij in zahteva iskanje novih prognostičnih označevalcev. Biološki marker, določanje agresivnost patološkega procesa v endometrij in zdravljenje učinek lahko EPR gen metilacija. Poleg tega pri 15-40% primerov raka endometrija v tumorjih obstaja visoka genska nestabilnost, ki jo zazna rezultat analize mikrosatelitnih označevalcev - mikrosatelitno nestabilnost (MSI +). To pomeni, da so geni popravljalnih encimov DNA lahko mutirani. Kažejo, da MSI razvija benigne endometrija patologije in prispeva k napredovanja bolezni, ki zahteva nadaljnje preučevanje.

Tako je določitev razmerja med učinkovitostjo zdravljenja atipične hiperplazije endometrija in njenih osnovnih molekularnih poškodb odpira možnosti za prepoznavanje novih markerjev za izboljšanje rezultatov zdravljenja in preprečevanja raka endometrija.

Namen raziskave - za študij klinične učinkovitosti, pogostost recidivov in napredovanje netipičnim hiperplazijo endometrija pri uporabi hormonsko terapijo pri bolnikih glede na starost, prisotnost MSI in metiliranje ESR gena.

67 bolnikov z atipično hiperplazijo endometrija je bilo raziskanih v starosti od 35 do 69 let, povprečna starost pa je bila 55,7 ± 5,3 leta. Bolniki so bili razdeljeni v 3 skupine: skupina 1 - bolniki s prisotnostjo MSI (n = 15); skupina 2 - bolniki z metilacijo gena ESR (n = 22), skupina 3 - bolniki s prisotnostjo MSI in metiliranjem ESR gena (n = 10). Kontrolno skupino je sestavljalo 20 bolnikov z AGE brez preiskovanih genskih motenj. Diagnoza je bila v vseh primerih morfološko preverjena po diagnostični curetazi in / ali histeroskopiji s ciljno biopsijo. Histološki pregled tkiv je bil izveden v skladu s standardnim postopkom.

Pri vseh bolnikih v tkivu smo uporabili verižno reakcijo s polimerazo za proučevanje prisotnosti MSI + in metiliranja ESR gena. Po izolaciji DNA iz tkiva (hiperplastični endometrij) s fenolno metodo smo zaznali metiliranje regije promotorja ESR gena, za katerega smo DNA obdelali z metil občutljivimi restrikcijskimi encimi. Prisotnost MSI + genom smo določili z uporabo markerjev BAT 25 in BAT 26. Študije smo izvedli v laboratoriju Virola, Kharkovske medicinske akademije podiplomskega izobraževanja. Vsi bolniki so imeli hormonsko terapijo izvaja v skladu s shemo na podlagi protokola Ministrstvo za zdravje Ukrajine od 31.12.2004 številko 676. Je Učinkovitost hormonske terapije od ocenil pogostosti pritožb, recidivov in napredovanje bolezni. Podatki, pridobljeni kot rezultat preiskave, so bili obdelani v skladu s konvencionalnimi metodami variacijskih statistik z uporabo x2-

Pridobljeni podatki o klinične učinkovitosti hormonske terapije pri bolnikih z reproduktivnega in perimenopavzalnih dobi s atipična hiperplazija endometrija, odvisno od prisotnosti MSI + in metilacija ESR gena je pokazala, da je bila pogostnost acikličnega krvavitve pred zdravljenjem kot odstotek podoben nezavismoy, ali bolnikov mikrosatelitska nestabilnost epigenetske motnje gena ESR ali obeh vrst genetskih motenj. Po 3 mesecih frekvence zdravljenja aciklične krvavitvijo v kontrolni skupini in v prisotnosti obeh vrst kršitve zmanjšal 1,5-krat v prisotnosti žensk MSI + - 1,25-krat in v skupini z ESR gena metiliranjem - 1,4-krat. Po obdelavi simptom analit Zaznali manj pogosto, in največji klinični učinek smo opazili pri kontrolni skupini (pogostost pritožb zmanjšalo 6-krat). V drugih bolnikov skupin frekvenca aciklične krvavitev zmanjšal v manjši meri in je odvisna od vrste genskih sprememb. Najboljši Klinični učinek se doseže v prisotnosti motenj pri bolnikih epigenetsko gena ESR (pogostost pritožb se je zmanjšalo za 3,5-krat), in najslabše - v skupini bolnikov s kombinacijo MSI + fenotip in izražanje genov prekršku ESR (pogostost pritožb zmanjšal na 1,5-krat).

Pred zdravljenjem pogostost pred in po menstruaciji v analiziranih skupinah prvotno razlikovala: dodeljevanjem manj pogosto pojavljajo pri bolnikih z obema vrstama genetskih motenj (30%) in bolj pogosto - pri bolnikih z navzočnosti ESR genov metilacije (45%).

Vmesna analiza učinkovitosti zdravljenja je pokazala jasno pozitivno dinamiko pri vseh skupinah bolnikov. Po zaključku terapije je bil najboljši učinek dosežen v kontrolni skupini in v skupini 2 - pogostnost pritožb se je zmanjšala za 8 oziroma 5-krat. Učinkovitost zdravljenja bolnikov z nestabilnostjo mikrosatelitov (skupina 1) ali obeh genetskih motenj (skupina 3) je bila manjša (pogostnost pritožb se je zmanjšala za 3-krat).

Pogostnost menoragije pred začetkom zdravljenja je znašala od 33,3% pri bolnikih s fenotipom MSI + do 50% pri bolnikih kontrolne skupine. Učinek zdravljenja po 3 mesecih je bil ugotovljen pri vseh skupinah bolnikov (od 1,25-krat v prisotnosti fenotipa MSI + do 2,5-krat v kontrolni skupini). Po zaključku zdravljenja se je pogostnost menoragije znatno zmanjšala, vendar so bile pomembne tudi spremembe učinkovitosti. Največji učinek so opazili v kontrolni skupini in pri bolnikih iz skupine 1 (pogostnost menoragije se je zmanjšala za 10 in 5-krat).

Pred začetkom zdravljenja so v 20-31,8% primerov opazili manjše bolečine v trebuhu, povezano z menstruacijo. Vmesna analiza učinkovitosti zdravljenja je pokazala pozitiven trend pri vseh skupinah bolnikov, razen pri bolnikih s prisotnostjo MSI +. Istočasno je bilo po 6 mesecih v vseh skupinah ugotovljeno učinkovitost zdravljenja: pogostnost pritožb se je v kontrolni skupini zmanjšala 5-krat; v skupini z epigenetsko motnjo ESR gena 3,5 krat; in pri bolnikih z MSI + in z obema vrstama genetskih motenj spodnjega trebuha, povezanih z menstruacijo, je izginil.

Bolečina v spodnjem delu trebuha, ki ni bila povezana z menstruacijo, je bila manj pogosta kot pri menstruaciji, njihova frekvenca pa se je gibala od 13,3% (skupina 1) do 20,0% (skupina 3). Vrednotenje rezultatov zdravljenja v treh mesecih od začetka je pokazalo pozitiven rezultat pri vseh skupinah bolnikov, razen pri bolnikih s kombinacijo MSI + z metilacijo gena ESR. Po obdelavi smo njegovo učinkovitost opazili pri vseh skupinah bolnikov, in je značilna po izginotju spodnje bolečine v trebuhu, ki ni povezana z menstruacijo, razen za bolnike z okvaro gena ESR, pri kateri pogostost simptomov zmanjšane 3-krat.

Tako je analiza klinične učinkovitosti hormonske terapije pri bolnikih s reproduktivnih in perimenopavzi ženskah z netipičnim hiperplazijo endometrija, odvisno od razpoložljivosti MSI + in oslabljenega delovanja gena ESR je bilo mogoče določiti število gibanj. Prvič, večina bolnikov vseh skupin je imela podobno pogostnost pritožb pred zdravljenjem. Razlike so vključevale stopnje menoragije in v manjši meri bolečine v spodnjem delu trebuha. Vendar ti simptomi niso bili odvisni od analiziranih genetskih motenj. Drugič, analiza učinkovitosti zdravljenja, izvedena v treh mesecih, je pokazala, da na tej stopnji obstaja jasna težnja k zmanjšanju pogostnosti tipičnih simptomov. Ta trend se nadaljuje v naslednjih mesecih zdravljenja. Zato je vmesna analiza učinkovitosti zdravljenja pomembna stopnja terapije, ki jo je treba izvesti za določitev in popravljanje nadaljnjih taktik. Tretjič, pri bolnikih s starostjo za razmnoževanje in perimenopavzo z atipično hiperplazijo endometrija je bila učinkovitost zdravljenja pri analiziranih skupinah drugačna. Največje zmanjšanje pogostnosti simptomov smo opazili v kontrolni skupini bolnikov, v preostalih skupinah pa je bila učinkovitost manjša za 1,5-3 krat in je odvisna tudi od vrste genetske motnje. Tako je bilo najmanjše zmanjšanje pogostnosti simptomov opaženo pri skupini bolnikov s kombinacijo mikrosatelitne nestabilnosti genomov s kršitvijo izražanja gena ESR.

Bolniki reproduktivne dobe, ne glede na prisotnost MSI + in metilacijo gena ESR, so imeli boljše rezultate zdravljenja.

Analiza učinkovitosti zdravljenja pri bolnikih s starostjo za razmnoževanje kaže, da v kontrolni skupini ni bilo recidivov. Prisotnost epigenetske motnje pri pacientih ESR je poslabšala rezultate zdravljenja, v 28,6% primerov pa je bila opažena ponovitev atipične hiperplazije endometrija. Najslabši rezultati so bili zabeleženi v skupini bolnikov z MSI + fenotipom, v primeru kombinacije mikrosatelitne nestabilnosti genomov z okvarjeno funkcijo gena ESR pa so bili doseženi nekoliko boljši rezultati. Nejasno je govoriti o zanesljivosti dobljenih rezultatov zaradi majhnega števila bolnikov z nestabilnostjo mikrosatelitnih genomov ali kombinacije MSI + z metilacijo gena ESR. Vendar pa je na splošno za ženske v tem starostnem obdobju za razvoj njihovih genetskih motenj značilno znatno zmanjšanje učinkovitosti hormonske terapije.

Bolniki v perimenopusu so se poslabšali na uporabljene metode zdravljenja. Tako je bila frekvenca ponovitve atipične endometrijske hiperplazije v kontrolni skupini 22,2%. Razvoj genetskih motenj pri ženskah je spremljalo pomembno zmanjšanje učinkovitosti zdravljenja. Bistveno slabše rezultate v primerjavi s kontrolnimi skupinami dobimo pri bolnikih z mikrosatelitno nestabilnost genoma (60,0% primerov ponovitve, p <0,05) in kombinacije MSI + ESR genov metilacije (66,7% primerov ponovitve, p <0,01 ). Bolniki z okvaro ESR rezultati izražanja genov zdravljenja bile 2.3-krat slabše kot v kontrolni skupini (p> 0,05). Posebnosti žensk v tej starostni skupini mora vključevati ne le velika razlika v stopnji ponovitve atipična hiperplazija endometrija, odvisno od genetskih dejavnikov, ampak tudi pomemben delež - več kot polovica opazovanj so bili opaženi recidive in napredovanje atipična hiperplazija v karcinoma endometrija.

Število bolnikov z atipično hiperplazijo endometrija v menopavzi v analiziranih skupinah je bilo majhno, kar ne dovoljuje govoriti o zanesljivosti rezultatov. Vendar trendi, ugotovljeni v tej starostni skupini, sovpadajo z rezultati, pridobljenimi pri bolnikih drugih starostnih skupin. V zvezi s tem lahko z dobrim razlogom povemo, da obstaja povezava med pogostnostjo recidivov in genetskimi motnjami. Zlasti v kontrolni skupini je bila pogostnost ponovitve atipične hiperplazije endometrija minimalna. Najslabši rezultati so bili pridobljeni pri skupinah bolnikov z MSI + fenotipom in v primeru kombinacije mikrosatelitne nestabilnosti z epigenetsko motnjo ESR gena. Rezultati zdravljenja bolnikov z metilacijo gena ESR so bili 2-krat slabši od tistih v kontrolni skupini.

Tako ta analiza kaže pomembne kazalnike nihanje frekvence ponovitve in napredovanja bolezni pri bolnikih z atipična hiperplazija endometrija, z rezultati zdravljenja sta odvisna od starosti in prisotnosti MSI + pri pacientu in / ali metilacijskega ESR gena. Ženske iz reproduktivne dobe so dosegle najboljše rezultate zdravljenja. S starostjo se je pogostost ponovitev in napredovanja bolezni pri bolnikih povečala. Vendar pa prisotnost mikrosatelitne nestabilnosti v genomu, epigenetska motnja gena ESR ali njihova kombinacija zmanjša učinkovitost zdravljenja. To odvisnost je opaziti pri ženskah vseh starostnih skupin in ima jasno povezavo z vrsto motnje. Zlasti motnje ESR izražanje genov vodi do znatnega povečanja pogostosti recidivov atipična hiperplazija endometrija (3-krat v primerjavi s kontrolno skupino, p <0,01). Določanje bolniki mikrosatelitno nestabilnost genom spremlja še večja (1,4-krat v primerjavi z bolniki, ki ima gen metilacijskega ESR) povečanje števila ponovitev in napredovanje bolezni. Združevanje pacientom MSI + ESR genov metilacije in včasih zmanjša učinkovitost zdravljenja v primerjavi s skupino bolnikov, ki imajo samo tellitnuyu mikrosatelitnega-nestabilnost genoma (70,0 in 66,6% recidivov, v tem zaporedju). Ti podatki kažejo, da prisotnost bolnikov z atipična hiperplazija endometrija genetskega motnje kot MSI +, metilacijskega ESR gena ali kombinacije le-teh večkrat zmanjšuje učinkovitost standardnega hormona. Takšno zmanjšanje učinkovitosti zdravljenja je lahko po našem mnenju posledica naslednjega vidika. Te genetske motnje vplivajo ne le na razvoj in uspešnost zdravljenja atipična hiperplazija, ampak so tudi dejavniki pri napredovanju hiperplazije endometrija brez atipičnosti za netipično in v prihodnosti - na raka.

Izvedene raziskave omogočajo pripravo naslednjih zaključkov.

Prisotnost pri bolnikih z atipično hiperplazijo endometrija mikrosatelitne nestabilnosti genoma, metiliranjem ESR gena ali njihove kombinacije nima značilnih kliničnih pojavov.
Zmanjševanje pogostnosti in resnosti kliničnih manifestacij atipične hiperplazije endometrija v procesu hormonske terapije se lahko uporabi kot pomožno merilo pri ocenjevanju njegove učinkovitosti.

Ne glede na starost bolnikov je bila učinkovitost standardne hormonsko atipičnih hiperplazijo endometrija znatno zmanjšan pri bolnikih z diagnozo MSI +, metilacija gena ESR, ali kombinacije le-teh.

Večina ponovitev tečaja in progressions atipična hiperplazija endometrija uporabo hormona pri bolnikih z MSI + ali njihove kombinacije MSI + metilacija EPR genske terapije zahteva pravočasen popravek ali uporabljati več radikalne zdravljenja.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Uporaba hormonske terapije za atipično endometrijsko hiperplazijo pri bolnikih z mikrosatelitno nestabilnostjo in metilacijo esr gena // International Medical Journal - št. 4 - 2012