Virusni hepatitis virusa Epstein-Barr

Epstein-Barr virusni hepatitis - izraz, s čimer je mišljen ne vključuje jetra v patološkem postopku na splošno, kot na primer infekcijske mononukleoze in neodvisno obliki Epstein-Barr virusne infekcije, pri kateri se je pojavila poškodbe jeter ločeno in jih ne spremljajo klinični sliki infekcijske mononukleoze.

Ta oblika okužbe s virusom Epstein-Barr se pojavi, če virus Epstein-Barr tropizem ne pride do epitelija žilnega trakta, temveč neposredno v hepatocite. Kljub dejstvu, da je virus Epstein-Barr okužil do 90% prebivalstva, se virus hepatitisa Epstein-Barr še naprej šteje za redko manifestacijo okužbe.

[1], [2]

Epidemični virus hepatitisa Epstein-Barr

Virus Epstein-Barr je povsod v človeški populaciji, prizadenejo 80-100% svetovnega prebivalstva. Prvo srečanje z virusom je odvisno od socialnih razmer. V državah v razvoju in v socialno prikrajšanih družinah je večina otrok okužena za 3 leta in celotno populacijo po starosti. V razvoju z zrnami in socialno ugodnimi družinami se srečanje z virusom Epstein-Barr morda ne bo zgodilo vse do adolescence.

Vir okužbe je bolan in virusni ekstraktorji. Glavna pot prenosa patogena je v zraku, pogosto se okuži z okuženo slino. Možna hemotransfuzija in genitalni prenos virusa Epstein-Barr. Opisani so primeri vertikalnega prenosa tega virusa iz matere v plod in predlagamo, da virus Epstein-Barr povzroči prirojene anomalije.

Ko je virus hepatitisa Epstein-Barr virus, so primarni poti okužbe navidezno parenteralni in perinatalni, ko patogen takoj vstopi v kri, obidejo bolnikovega limfoidnega aparata.

[3], [4], [5], [6]

Kaj povzroča hepatitis virusa Epstein-Barr?

Epstein-Barr virus prvič v 1964-1965, gojene, Britanski znanstveniki A. Epstein in J. Barr, po katerem je bil imenovan, virusa Epstein-Barr, ki spada v družino Nerpesviridae vsebuje DNA sferične delce s premerom od 180 nm. Virus je občutljiv na delovanje v eter, tudi razmnožujejo v celičnih kulturah, Burkittovega limfoma, krvi bolnikov z infekcijske mononukleoze, levkemije celic in v kulturi a zdravih možganskih celic človeških.

Epstein-Barr virus vsebuje naslednje antigene: virusni kapsidni antigen (ZDA), jedrski antigen (EBMA), zgodnji antigen (EA) in membranski antigen (MA). Čas nastanka in biološkega pomena teh antigenov niso enaki. Antigen virusnega kapsida je pozen. Membranski antigen je kompleks izdelkov zgodnjih in poznih genov. Jedrski antigen je zgoden, saj v času liti faze okužbe pred sintezo virusnih delcev. Odkrivanje protiteles proti jedrskim in zgodnjim površinskim antigenom v odsotnosti protiteles proti poznim antigenom dokazuje akutno okužbo. Identifikacija protiteles proti kapsidnemu antigenu in pozni membrani v odsotnosti protiteles proti zgodnjim antigenom služi kot oznaka za dolgotrajno okužbo, latentna okužba.

Podtipi virusa Epstein-Barr, specifični za določeno bolezen ali teren, ne obstajajo. Pri primerjavi so bile ugotovljene minimalne razlike med seva virusov Epstein-Barr, izoliranih iz določenih geografskih območij in različnih bolnikov.

Patogeneza virusnega hepatitisa virusa Epstein-Barr

Patogenetski mehanizem, ki povzroča uničenje hepatocitov in razvoj holestaze pri okužbi z EBV, ni popolnoma razumljen. Obstajajo predlogi, da ima virus Epstein-Barr nima neposrednega citopatski učinek, vendar je uničenje teh celic, ki jih toksičnega delovanja prostih radikalov, ki sodelujejo pri peroksidacije lipidov povzroča. Pri bolnikih z okužbo z Epstein-Barr virusom so ugotovili, da avtoantivirusi encima za superoxid dismutazo nevtralizirajo njegov antioksidacijski učinek. Posledično se v hepatocitih kopičijo prosti radikali in povzročijo poraz.

Pri bolnikih z akutnim hepatitisom virusa Epstein-Barr so ugotovljene visoke koncentracije avtoantoidov proti superoxidni dismutazi. Ugotovljeno je bilo, da je zgoraj avtoprotitelesa vitro antioksidant zmanjšanje zmogljivosti superoksid dismutaze več kot 70%, kar vodi do citolizo celic v kulturi zaradi aktivacije peroksidacije lipidov. Obnavljanje in normalizacija funkcijskega stanja jeter pri bolnikih s hepatitisom virusa Epstein-Barr spremlja oster padec ravni protiteles proti superoxidni dismutazi.

Nadalje, mehanizem protiteles odvisne celično citolizo celic, okuženih z virusom Epstein-Barr, razvoju pod vplivom T-supresorskih in naravnih celic ubijalk. Pri ikteričnih tvori ostri Epstein-Barr virusni hepatitis EBV DNA odkrita pretežno v limfocitov CD3-, CD4 in CD8, ker pri bolnikih infekcijske mononukleoze brez zlatenica predvsem okuženih B limfocitih periferne krvi, kar kaže, da je možno sodelovanje limfocitov T pri razvoju hudih oblik akutnega viralnega hepatitisa virusa Epstein-Barr. Vendar pa obstajajo znaki in hude ikteričnih Epstein-Barr virusni hepatitis, okužene z virusom Epstein-Barr je infiltracija T-celic, ne pa hepatociti.

Pri nastanku izolirane lezije hepatocitov v hepatitisu virusa Epstein-Barr lahko igra pomembno vlogo pri takojšnjem vnosu povzročitelja v krv med parenteralnim okužbam. Zato je treba raziskati možne mehanizme oškodovanja hepatocitov z virusom Epstein-Barr.

Patomorfologija

Histopatološke spremembe v hepatitisu virusa Epstein-Barr niso ustrezno raziskane.

Pri akutnih Epstein-Barr virusom hepatitisa morfoloških sprememb v jetrih tkivih so značilni akutnega hepatitisa različnih etiologij, in lahko spremljajo holangitisom in endoteliitom. Tako je etiologija bolezni potrjena ne le odkritje kapsidnega antigena virusa Epstein-Barr, IgM in IgG, DNA EBV seruma, temveč tudi identifikacija DNA hepatocitov EBV virus PCR in antigenov Epstein-Barr (zlasti latentno membrane LMP) imunohistokemično metode.

V jetrih, v okviru portala trakta, vsaj - v lobules obstajajo celična infiltracija limfoidno retikuloendotelijskega hiperplazija strome, vendar ne da bi prekinili lobularni strukturo jeter. V primerih, ki vključujejo zlatenica, obolenja izrazito nastajanje krvnih strdkov, žolča pigmentni odlaganje v jetrnih celicah središčnih področij lobules pojav edem, degeneracija hepatocitov in razpršene skupine nekrozo hepatocitov.

Varianta Epstein-Barr virusna okužba je akutni holestatski hepatitis z akutnim holecistitisom pri otrocih in odraslih šolskih otrok. Morfološke spremembe vključujejo nekrozo jetrnih parenhimov in limfocitne infiltracije.

Morfološke spremembe kroničnega hepatitisa virusa Epstein-Barr se prav tako ne razlikujejo bistveno od tistih pri virusnem hepatitisu druge etiologije. Pri imunokompetentnih bolnikih je diagnosticirana nižja stopnja histološke aktivnosti v primerjavi z imunokompromitiranimi ljudmi. Kronični hepatitis virusa Epstein-Barr pri otrocih je značilna mononuklearna infiltracija in zmerno širjenje vezivnega tkiva v jetrih. V več primerih je celična sestava infiltrata s hepatitisom virusa Epstein-Barr predstavljena pretežno z CD3 in CD8 limfociti.

Ko je bil Epstein-Barr virusne infekcije pri presaditvi jeter hepatocitov EBV DNA zazna s PCR in antigeni Epstein-Barr virus - imunohistokemično, vključno proteinov apsidom do gp220. Virusni hepatitis virusa Epstein-Barr se pri teh bolnikih razvije, skupaj z limfohistiocitno in imunoglastično infiltracijo. Najvišja Histopatološka aktivnost odkritih v biopsijo vzorcih z najvišjo koncentracijo DNA EBV jeter, ki nadalje potrjuje vzročne vlogo Epstein-Barr virusa v razvoju hepatitisa.

Simptomi hepatitisa virusa Epstein-Barr

Epstein-Barr virusni hepatitis ima lahko akutni in kronični tok.

Akutni virus hepatitisa virusa Epstein-Barr

Obstaja razlog za domnevo, da se poškodba jeter razvije pri 80 do 90% bolnikov z okužbo z Epstein-Barr virusom. Hkrati je pogosto še vedno nediagnosticirano povečanje aktivnosti encimov jetrnih celic.

Akutni hepatitis virusa Epstein-Barr se lahko pojavi v anikteričnih, blagih, zmernih in v posameznih primerih - v hudi ali celo fulminantni obliki.

Inkubacijsko obdobje za hepatitis virusa Epstein-Barr ni natančno ugotovljeno. Verjetno je 1-2 meseca.

Preglozhtushny obdobje. Bolezen se v večini primerov začne postopoma. V tem obdobju bolezni so bolniki zmanjšali apetit, šibkost, glavobol, bolečine v trebuhu. V redkih primerih - povečanje telesne temperature na 38 ° C. Nobenih pacientov ne zazna nobenih orofaringealnih lezij, povečanja limfnega vozla, atipičnih mononuklearnih celic v periferni krvi.

Trajanje predzaloženega obdobja pridobljenega viralnega hepatitisa virusa virusa Epstein-Barr je približno 3-5 dni, povprečna oblika 4-7 dni,

Ikterno obdobje. Pri bolnikih z zlatenico simptomi zastrupitve trajajo in celo povečajo. Pri nekaterih bolnikih ni kliničnih znakov predzadrtinskega obdobja. Manjša oblika virusnega hepatitisa Epstein-Barr pri teh bolnikih prinaša pojav žutice.

Tako so klinični simptomi in laboratorijski vrednosti med akutnem virusnem hepatitisu Epsgayna-Barr otrok bistveno ne razlikujejo od tistih, virusni hepatitis B, C in drugih. Pri bolnikih ne zazna simptomov infekcijske mononukleoze.

Trajanje ikteričnega obdobja je 15-22 dni v blagi obliki in 17-26 dni v primeru zmerne oblike.

Post-žele obdobje je značilno normalizacija pacientovega počutja, zmanjšanje velikosti jeter in vranice, znatno zmanjšanje aktivnosti encimov.

Rezultati akutnega hepatitisa virusa Epstein-Barr. Potek bolezni je lahko akuten (35% primerov) in povzroči okrevanje s popolno obnovitvijo funkcijskega stanja jeter v trajanju 1 do 3 mesece. Pri 65% pacientov v izidu manifestnega hepatitisa virusa Epstein-Barr je bolezen kronična

[7], [8], [9]

Kronični virus hepatitisa Epstein-Barr virus

Kronični hepatitis virusa Epstein-Barr se lahko tvori kot primarni kronični proces ali v rezultat začetnega manifestiranega hepatitisa virusa Epstein-Barr. Hkrati bolnik nima infekcijske mononukleoze

Pri bolnikih prevladuje minimalna procesna aktivnost (približno 70%), pri 20-25% bolnikov je diagnosticirano nizko in pri 6-10% - zmerna aktivnost procesa v jetrih.

Pri 3/4 bolnikih se diagnosticira blago do zmerno in zmerno jetrno fibrozo pri 12-15%. Približno 10% bolnikov nima fibroze jeter. Znaki hude fibroze in ciroze jeter so tiho razkriti pri posameznih bolnikih s pridobljenim kroničnim hepatitisom virusa Epstein-Barr.

Klinične manifestacije in laboratorijski indikatorji v obdobju poslabšanja s pridobljenim kroničnim hepatitisom virusa hepatitisa Epstein-Barr se načeloma ne razlikujejo od tistih pri otrocih z virusnim hepatitisom druge etiologije.

V obdobju remisije so simptomi zastrupitve pri bolnikih s pridobljenim kroničnim hepatitisom virusa Epstein-Barr praktično odsotni. Pri večini bolnikov ekspreshepatične manifestacije izginejo. Mere jeter in vranice se zmanjšajo, vendar ne dosežejo normalizacije. Lezije orofarinksa, povečane bezgavke, atipične mononuklearne celice v periferni krvi niso zaznane. V krvnem serumu aktivnost encimov ne presega normalne vrednosti.

Pridobljeni hepatitis virusa Epstein-Barr se lahko razvije kot primarni kronični proces in rezultat začetne manifestne okužbe. Klinični simptomi v tem primeru ustrezajo tistim pri akutnem in kroničnem virusnem hepatitisu z različno resnostjo. V 3/4 primerih je diagnosticirana blago jetrno fibrozo. Pri bolnikih niso odkrili poškodb orofarinksa, povečanih bezgavk, atipičnih mononuklearnih celic v periferni krvi.

[10], [11], [12], [13], [14]

Krvni virusni hepatitis Epstein-Warr

Vročinski hepatitis virusa Epstein-Barr ima skoraj vedno primarni kronični tok, v nekaterih primerih kombiniran s porazom drugih organov in sistemov (CNS, žolčni vodi itd.).

Pri otrocih s prirojenim kroničnim hepatitisom hepatitisa Epstein-Barr je približno 60% diagnosticiranih z minimalno, 20% - nizko, 10% - zmerno in 6-8% - izraženo aktivnost procesa v jetrih.

Polovica otrok kaže blagi simptomi, v 1/4 - zmerni fibrozi jeter. Znaki hude fibroze in ciroze jeter so odkriti pri 20% otrok s prirojenim kroničnim hepatitisom virusa Epstein-Barr.

Klinične manifestacije in laboratorijski indeksi s prirojenim kroničnim virusnim hepatitisom Epstein-Barr se načeloma ne razlikujejo od tistih pri virusnem hepatitisu B.S. Et al.

V obdobju remisije so simptomi zastrupitve pri otrocih s prirojenim kroničnim hepatitisom virusa Epstein-Barr praktično odsotni. Pri večini otrok izginejo ekstrahepatične manifestacije. Mere jeter in vranice se zmanjšajo, vendar ne dosežejo normalizacije. V krvnem serumu aktivnost encimov ne presega normalne vrednosti. Lezije orofarinksa, povečane bezgavke, atipične mononuklearne celice v periferni krvi niso zaznane.

Vročinski hepatitis virusa Epstein-Barr se vedno razvija kot primarni kronični proces. Poraz jeter se lahko kombinira z drugimi razvojnimi malformacijami. Klinične manifestacije pridobljenega hepatitisa virusa Epstein-Barr ustrezajo tistim v akutnem in kroničnem virusnem hepatitisu, ki se razlikujejo po resnosti. V 3/4 primerih se tvori blago in zmerno fibrozo jeter.

[15], [16], [17], [18], [19]

Epstein-Barr virusni hepatitis pri bolnikih, ki so jemali presaditev jeter

Pri bolnikih, ki so jemali presaditev jeter. V približno 2% primerov opazimo hepatitis virusa Epstein-Barr, kar potrjujejo histološki pregledi in odkrivanje EBV DNA v bioptagnem procesu. Hepatitis virusa Epstein-Barr se razvije v povprečju 45 dni po presaditvi jeter. Porazdelitev jeter se lahko razvije v prvih 6 mesecih po presaditvi organa. Največje tveganje za nastanek hepatitisa virusa Epstein-Barr se kaže v prejemnikih, ki prejemajo antilifocitno zdravljenje.

V tem primeru virus Epstein-Barr lahko povzroči zavrnitev okuženega presadka. Diagnoza v takih primerih je potrjena morfološko in z odkrivanjem genoma virusa Epstein-Barr v hepatocitih. Ravni EBV DNA pri teh bolnikih ni razlikoval od virusnega bremena pri bolnikih s sindromom po transfuzijo limfoproliferativne je virus Epstein-Barr etiologije že dolgo dobro raziskana nalezljiva zaplet presaditve organov. Zgodnja diagnoza hepatitisa virusa Epstein-Barr lahko preprečuje zavrnitev presaditve ali pravočasno začetek boja z zavrnitvijo.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Diagnoza virusnega hepatitisa virusa Epstein-Barr

Epstein-Barr virusni hepatitis je diagnosticiran na določeno kliničnih biokemijskih in seroloških podatkov. Pojav bolezni v obliko astenodispepticheskih pojavov na - slabost, šibkost, apetita poslabšanjem spremlja povečanje jeter in hyperenzymemia - omogoča sumi hepatitis, zlasti kadar smeri anamnezo prisotnosti parenteralnih manipulacij 1-2 meseca pred to boleznijo v odsotnosti virusnih markerjev v krvnem serumu hepatitisa (A, B, C, D, G, CT) in drugi. Končna diagnoza temelji na odkrivanje specifičnih protiteles v serumu proti antigenom Epstein-Barr virusa razreda IgM, EBV DNA v krvi, pri čemer luna, urin.

Dan akutnega in kroničnega virusnega hepatitisa Epstein-Barr je značilen sindrom citolize. Za indikacijo sindroma citolize se široko uporablja določanje aktivnosti aminotransferaz (ALT, ACT) in LDH frakcij (LDG-4, LDG-5). Povečana aktivnost encimov jetrnih celic je značilna za akutni hepatitis in stopnjo poslabšanja etiologije kroničnega hepatitisa Epstein-Barr. Stopnja povečanja aktivnosti encimov jetrnih celic pri različnih oblikah hepatitisa virusa Epstein-Barr ustreza virusnemu hepatitisu druge etiologije.

V prisotnosti zlatenice je pomembno določiti raven celotnega bilirubina in razmerje njenih konjugiranih in nekonjugiranih frakcij.

Dejavnost vnetnega procesa v jetrih v določeni meri odraža beljakovinski spekter krvnega seruma. V večini primerov otroci s kroničnim hepatitisom virusa Epstein-Barr ohranijo normalno raven skupnih beljakovin v serumu (65-80 g / l). Pri bolnikih s kroničnim virusnim hepatitisom Epstein-Barr se disproteinemija tvori z zniževanjem ravni albuminov in povečanjem deleža y-globulinov. Narava disproteinemije je zmerna, v nekaterih bolnikih precej doseže le, če se nivo albumina pade pod 45%, stopnja y-globulina pa presega 25%.

Z poslabšanjem kroničnega hepatitisa virusa Epstein-Barr je značilno zmanjšanje indikatorjev proteinske sintetične funkcije hema, večji je vnetni proces v jetrih. Kronični hepatitis pri bolnikih s kroničnim hepatitisom se razvijejo v različnih stopnjah krvnega koagulacijskega sistema (hipokavagacije), predvsem z zmanjšanjem sintetične funkcije jeter.

Ultrazvočna slika v jetrih z akutnim in kroničnim hepatitisom virusa Epstein-Barr se ne razlikuje od tistega pri virusnem hepatitisu druge etiologije.

Postopek Dopplerjev ultrazvočni nanese .Za določanje pretoka krvi v portalni veni in prisotnost portocaval anastomozah ki omogoča diagnosticirati portalne hipertenzije, vključno pri bolnikih s cirozo EBV-etiologije.

Morfološke študije omogočajo objektivno oceno narave patološkega procesa v jetrih, njeno smer in tudi eno od obveznih meril za učinkovitost terapije. Rezultati biopsije punkcij imajo lahko odločilen diferencialno-diagnostični pomen. Z zadostno količino perkutnih jeter so pridobljeni morfološki podatki odločilnega pomena pri ocenjevanju aktivnosti, stopnje fibroze kroničnega hepatitisa in pri izbiri terapevtske taktike.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Epstein-Barr zdravljenje virusnega hepatitisa

Kot etiotropno zdravljenje za okužbo z Epstein-Barr virusom uporabljamo aciklovir in ganciklovir. Protivirusno zdravljenje je uspešno kombinirano z intravenskimi imunoglobulini za zdravljenje izoliranega hepatitisa virusa Epstein-Barr pri prejemnikih presadka jeter na ozadju citostatske terapije.

V zadnjem času je bila uspešna izkušnja z uporabo rituksimaba, anti-CD20 monoklonskega protitelesa, pri kroničnem hepatitisu virusa Epstein-Barr pri prejemnikih donorske ledvice. Hkrati se izločajo periferni B limfociti in celice, ki proizvajajo EBV-kodirane mRNA. V ozadju zdravljenja se nivo encimov jetrnih celic normalizira in izboljša morfološki vzorec v jetrih. Za isti namen se uporabljajo pripravki rekombinantnega interferona a.

Pod nadzorom ene od klinik, kjer je bil zdravljen virus hepatitisa Epstein-Barr, je bilo 21 otrok, ki so prejeli zdravilo Viferon za kronični hepatitis virusa Epstein-Barr. Med njimi je 12 otrok s pridobljenim in 9 - s prirojenim hepatitisom virusa Epstein-Barr. 17 otrok je bilo mlajših od 1 leta, 2 - od 1 do 3 let, 2 - nad 3 leti.

Za zdravljenje kroničnega viralnega hepatitisa virusa Epstein-Barr je 16 otrok prejemalo monoterapijo z viferonom v rektalnih supozitorijah, 5-viferon v kombinaciji z intravenskimi imunoglobulini. Odmerek interferona je 5 milijonov ie / m2, trikrat na teden.

Trajanje zdravljenja je trajalo 6 mesecev pri 11 bolnikih, 9 mesecev v 6 in 12 mesecih pri 4 otrocih. Merila učinkovitosti zdravljenja z interferonom so bila določena v skladu s soglasjem EUROHEP-a.

Nadzorno skupino je sestavljalo 23 otrok, od tega 16 bolnikov s pridobljenim akutnim in 7 pridobljenim kroničnim hepatitisom Epstein-Barr virusne etiologije. Ti otroci so prejeli osnovno terapijo, vključno s samo holeretičnimi, vitaminskimi pripravki in hepatoprotečnimi zdravili.

Glede na viferonoterapii v 2 otroka (9,5%) še eno primarno biokemičnih in v 2 (9,5%) - primarni virološkega, in 1 (4,8%) - stabilno virološkega, in 1 (4,8%), - dolgoročna virološki, v 7 (33,3%) - dolgotrajna popolna odpust. V 8 (38,1%) ni bilo remisije. V učinkovitosti zdravljenja otrok s prirojenim in pridobljenim hepatitisom virusa Epstein-Barr ni bilo bistvenih razlik.

Tako je bil delež otrok s kroničnim hepatitisom hepatitisa Epstein-Barr, ki je razvil popolno odpravo proti terapiji z viferonom, nizek - okoli 30%. Vendar je kombinirana skupina otrok, ki so razvili remisijo, predstavljala 61,9% skupnega števila bolnikov. Istočasno ni bilo nobenih remisij pri več kot 1/3 bolnikov. Istočasno ni nobenega otroka iz kontrolne skupine spontano remisija.

Za odgovor na vprašanje o odvisnosti pogostosti doseganja remisije s hepatitisom virusa Epstein-Barr v ozadju terapije iz režima zdravljenja so bile identificirane dve skupini. Prvi so vključevali bolnike, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Viferon, drugi pa so prejemali viferon v kombinaciji z intravenskimi imunoglobulini.

Pri resnosti citolize pri bolnikih iz različnih skupin ni bilo bistvenih razlik. V ozadju kombiniranega zdravljenja z viferonom in intravenskimi imunoglobulini smo opazili samo težnjo k nižji citolizi. Vrednosti p variirajo od p> 0,05 do p> 0,1.

Ta vzorec je bil opazen tudi pri ocenjevanju replikativne aktivnosti virusa pri kroničnem hepatitisu virusa Epstein-Barr pri otrocih, zdravljenih z različnimi režimi. Pogostost odkrivanja EBV DNK pri vstopu dinamičnega opazovanja je bila praktično nespremenjena pri otrocih iz obeh skupin. V ozadju zdravljenja z viferonom v kombinaciji z intravenskimi imunoglobulini so opazili le malo manj reproduktivno aktivnost virusa. Vrednosti p variirajo od p> 0,05 do p> 0,2.

[32], [33], [34], [35]